Zopiclon en zolpidem: aanwinst of meer van hetzelfde?



Terug naar boven

 

Een normale slaapduur kan variëren van 5 tot 10 uur. Bij mensen die van nature kort slapen, duurt de diepe slaap even lang als bij mensen die gewoonlijk lang slapen. Twee ? drie slaaponderbrekingen per nacht zijn normaal. De slaap van ouderen wordt geleidelijk minder diep en minder stabiel, waardoor meer onderbrekingen optreden. De duur van de nachtelijke slaap wordt ook iets korter, vooral als overdag dutjes worden gedaan. Ouderen worden 's ochtends meestal vroeger wakker, vooral als zij 's avonds (te) vroeg naar bed gaan.

Hypnotica, waarvan de benzodiazepinen de belangrijkste vertegenwoordigers zijn, zijn stoffen die de slaap induceren en/of de slaap een aantal uren onderhouden. De belangrijkste effecten zijn: een verkorting van de inslaaptijd, een verlenging van de slaapduur, een verhoging van de wekdrempel, een vermindering van het aantal waakperioden en de duur van de REM-slaap en het behoud van de cycliciteit. Voorts geven zij gewenning en treedt 'rebound'-slapeloosheid op na het staken. Een probleem bij de interpretatie van onderzoeken bij patiënten met slaapstoornissen is dat er verschillen bestaan tussen de objectieve registratie van de slaapduur en de subjectieve schatting ervan door patiënten. Na gebruik van slaapmiddelen overschatten zij hun slaaptijd, terwijl zij na medicatieloze nachten hun slaaptijd onderschatten.

In de gebruikelijke doseringen is zolpidem (10 mg/dag) minder spierontspannend en anticonvulsief dan de benzodiazepinen, terwijl dit voor zopiclon (7,5 mg/dag) in geringere mate geldt. Met name zolpidem wordt, vanwege de ontbrekende anxiolytische werking, opgevat als een 'zuiver' slaapmiddel. Menig arts zal slapeloosheid echter niet als een diagnose beschouwen, maar als een symptoom van onderliggend lijden, zoals spanning, angst en depressie. Anxiolyse en spierontspanning kunnen daarom soms gewenste neveneffecten van slaapmiddelen zijn.

Benzodiazepinen en de nieuwere hypnotica oefenen hun werking uit door een interactie met de GABA-receptoren in de hersenen. Deze interactie resulteert in een inhibitie van de neurotransmissie. Dit uit zich in sedatie, anxiolyse, een anti-epileptische activiteit en spiertonusverlaging. w -Receptoren (vroeger benzodiazepinereceptoren genoemd) worden als een onderdeel van dit GABA-receptorcomplex gezien. Inmiddels zijn er binnen die w -receptoren 13 subtypen aangetoond, te weten 6 a -, 3 b -, 3 g - en 1 d -subtype(n).4 Wat hun binding aan deze afzonderlijke w -receptortypen betreft, verschillen de benzodiazepinen en zopiclon enigszins van elkaar, maar beide zijn daarin niet selectief. Zolpidem heeft daarentegen een selectieve werking door een hoge affiniteit voor de receptor van het w 1-subtype, die met name is te vinden in het cerebellum, de cortex en de subcortex, en minder in de hippocampus en het ruggenmerg.5 Zolpidem gaat zodoende een specifieke binding aan met een bepaald subtype van de GABA-receptor, dit in tegenstelling tot de benzodiazepinen en zopiclon. Dit verklaart mogelijk waarom zolpidem pas spierontspannend en anticonvulsief werkt in aanmerkelijk hogere doseringen dan die voor sedatie noodzakelijk zijn.

 

 


Terug naar boven

 

Farmacokinetiek
Zopiclon wordt snel en volledig geabsorbeerd, terwijl de maximale plasmaconcentraties na 1,5 tot 2 uur worden bereikt. De hypnotische werking treedt snel in (na 15-30 min.). Het middel heeft een uitscheidingshalveringstijd van 3,5 tot 7 uur, maar bij ouderen en bij gebruikers met levercirrose is deze langer. Zopiclon wordt door de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten die voor 75 tot 80% met de urine worden uitgescheiden.

Effecten
Zopiclon verkort de inslaaplatentietijd en verlengt de slaapduur. De totale duur van de REM-slaap wordt nauwelijks beïnvloed, maar er zijn aanwijzingen dat de tijd tot de eerste fase van de REM-slaap wordt verlengd. Wat de hypnotische, anxiolytische, anticonvulsieve en spierontspannende effecten betreft, lijkt zopiclon meer op de benzodiazepinen dan op zolpidem.

Vergelijkend onderzoek met placebo
Er zijn met zopiclon vele placebogecontroleerde onderzoeken verricht. Een aantal hiervan werd samengevat in een overzichtsartikel.6 De slaapkwaliteit bij zowel patiënten met slapeloosheid als bij personen werkzaam in ploegendiensten, was duidelijk beter met zopiclon dan met placebo, zowel subjectief als objectief gemeten.6

Vergelijkend onderzoek met benzodiazepinen
Er zijn veel vergelijkende onderzoeken verricht tussen zopiclon en benzodiazepinen. Het merendeel van deze onderzoeken is gepubliceerd in tijdschriften zonder 'peer review'. In het algemeen betrof het geselecteerde, kleine populaties. Onderzoek met deze middelen in de huisartsenpraktijk is vrijwel niet voorradig. Er is geen poging ondernomen om deze onderzoeken systematisch te analyseren, zoals in een meta-analyse. Wel is in een eerdergenoemd overzichtsartikel een groot aantal van de onderzoeken samengevat.6 Daarin was de slaapverbetering door zopiclon vergelijkbaar met die door temazepam, nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam en triazolam. De effecten op de slaapkwaliteit waren ook aantoonbaar bij patiënten met een psychiatrische aandoening, zoals schizofrenie, alcoholisme of een depressie.7 8 Van belang is dat vergelijkend onderzoek met andere kortwerkende benzodiazepinen ontbreekt. Vijf vergelijkende onderzoeken rapporteerden over de invloed op het functioneren de volgende dag of het optreden van 'rebound'-slapeloosheid. Deze bleven bij zopiclon achterwege, terwijl ze bij nitrazepam9 10 en bij flurazepam11 12 wel werden gevonden. Eenmaal werd overigens noch voor zopiclon noch voor nitrazepam een nawerking vastgesteld.13

Bijwerkingen
De voornaamste bijwerkingen van zopiclon zijn een bittere smaak en een droge mond. Ook spierzwakte, duizeligheid, verwarring, vermoeidheid, en dubbelzien komen voor, en met name aan het begin van de behandeling treedt er slaperigheid op.14 15 Voorts zijn er meerdere neuropsychiatrische bijwerkingen gerapporteerd, zoals anterograde amnesie, hallucinaties en gedragsstoornissen.15 16 Wat het bijwerkingenprofiel betreft, verschilt zopiclon dus niet wezenlijk van de benzodiazepinen. Symptomen van overdosering zijn ernstige bewustzijnsdaling en ademhalingsdepressie. Actieve kool in combinatie met een laxans zou een effectief antidotum zijn.17

Tolerantie
Bij zopiclon ontwikkelt zich, ten minste de eerste vier weken, geen tolerantie. Er zijn overigens wel aanwijzingen dat een langdurig gebruik in hogere doseringen afhankelijkheid induceert.18

Onttrekkingsverschijnselen en 'rebound'-slapeloosheid
In onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werden bij het staken van een behandeling met zopiclon na twee weken gebruik vrijwel geen,19 maar na drie weken gebruik wel onttrekkingsverschijnselen in de vorm van 'rebound'-slapeloosheid gevonden.20 In een drietal kortlopende onderzoeken (14-21 dagen) werd na het staken van de slaapmedicatie geen 'rebound'-slapeloosheid voor zopiclon gerapporteerd.13 21 22 Mogelijk was de observatieperiode na het staken daarvoor echter te kort (resp. 7,13 1021 en 1422 dagen). In een ander onderzoek werd het effect van het gefaseerd onttrekken van de medicatie onderzocht bij personen die gedurende ten minste drie maanden zopiclon hadden gebruikt. Hierbij werden vooral slaapstoornissen vermeld. Andere verschijnselen die mogelijk waren gerelateerd aan de onttrekking, waren gering.23 In twee onderzoeken bleek het abrupt staken van een benzodiazepine geen onttrekkingsverschijnselen te geven als op zopiclon werd overgegaan.24 25

Contra-indicaties
Deze komen overeen met die van de benzodiazepinen. Myasthenia gravis en het slaapapnoesyndroom vormen, evenals ernstige respiratoire insufficiëntie en ernstige leverinsufficiëntie, een contra-indicatie. Gezien de neuropsychiatrische bijwerkingen wordt geadviseerd het middel niet als monotherapie voor te schrijven aan psychiatrische patiënten. Bij ouderen en bij patiënten met chronische respiratoire insufficiëntie of nier- of leverfunctiestoornissen wordt geadviseerd te beginnen met 3,75 mg/dag. De maximale gebruiksduur is vier weken. Gezien de positieve associatie van het optreden van verkeersongelukken met het gebruik van zopiclon, dient te worden geadviseerd geen (motor)voertuig te besturen.2

Interacties
Deze zijn gelijk aan die bij de benzodiazepinen. Alcohol en andere centraaldempende stoffen versterken het centrale effect. De euforie en daardoor de psychische afhankelijkheid van opioïden kan worden versterkt.

 

 


Terug naar boven

 

Farmacokinetiek
Zolpidem wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Door een eerste leverklaring ('first pass'-effect) bedraagt de biologische beschikbaarheid 70%. Maximale plasmaconcentraties worden na 30 tot 60 minuten bereikt. Chronisch gebruik en gebruik door ouderen (65-95 jaar) laten geen ander farmacologisch profiel zien.26 Zolpidem passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en wordt eveneens snel geredistribueerd naar de circulatie. Vandaar dat de werking snel intreedt (na 12-25 min.) en van relatief korte duur is (ong. 6 uur). Zolpidem wordt voor 95% gebonden aan plasma-eiwitten en de uitscheidingshalveringstijd bedraagt 1 tot 4 uur. Geen van de metabolieten, die door de lever worden gevormd, vertoont hypnotische activiteit. Van de metabolieten wordt 48-67% renaal en 29-42% fecaal uitgescheiden. Herhaalde toediening verandert de halveringstijd van zolpidem niet.

Effecten
De verschillende onderzoeken duiden erop dat zolpidem de inslaaplatentietijd verkort, de totale slaaptijd verlengt en de perioden van wakker zijn tijdens de slaap bekort. Het hypnogram laat een toename van de diepe slaap zien.27 Het aantal slaapcycli neemt toe zonder verstoring van de verschillende slaapstadia. Bij doseringen boven de aanbevolen dosering van 10 mg/dag kan de hoeveelheid REM-slaap echter afnemen.

Vergelijkend onderzoek met placebo
Veel onderzoek heeft plaatsgevonden bij gezonde vrijwilligers. In onderzoeken bij patiënten met slapeloosheid was de slaapkwaliteit met zolpidem duidelijk beter dan met placebo, zowel subjectief gemeten met een vragenlijst,28-31 als objectief met polysomnografie.28 29 31 32 Dit effect van zolpidem werd ook bij ouderen met psychiatrische aandoeningen vastgesteld.33

Vergelijkend onderzoek met benzodiazepinen.27
Het klinisch vergelijkende onderzoek van zolpidem met benzodiazepinen is beperkt van omvang en van korte duur (3-4 weken). Deze onderzoeken zijn veelal gepubliceerd in tijdschriften zonder 'peer review'. In het algemeen betrof het geselecteerde kleine populaties. Onderzoek met deze middelen in de huisartsenpraktijk is vrijwel niet voorradig. In de gepubliceerde onderzoeken werd zolpidem vergeleken met middelen die in Nederland zeker geen eerste keuze zijn: het zeer kortwerkende triazolam35 en het zeer langwerkende flunitrazepam.32 Vergelijkend onderzoek met zopiclon ontbreekt volledig. Er is één onderzoek gepubliceerd waarin zolpidem werd vergeleken met temazepam.34 Daarin werd echter een niet-equivalente dosering van temazepam gebruikt zodat hieruit geen conclusies zijn te trekken.34

Wat de verbetering van de slaapkwaliteit betreft, werden bij 221 klinisch geriatrische patiënten geen significante verschillen gevonden tussen zolpidem en triazolam, gemeten met een vragenlijst en een visueel-analoge schaal.35 In een ander onderzoek bij 18 vrouwen verminderde zolpidem de tijd tot het inslapen even effectief als flunitrazepam.32 Wel werd door flunitrazepam, in tegenstelling tot zolpidem, de totale slaaptijd verlengd en het hypnogram veranderd.

Bijwerkingen
Slaperigheid overdag, duizeligheid, misselijkheid, een droge mond en vermoeidheid zijn gemeld. Een enkele maal zijn psychotische en/of amnestische reacties beschreven.36 37 Verder zijn gemeld: nachtmerries, depressies, verwarring, malaise en asthenie. Zeldzaam zijn: dubbelzien, ataxie en tremoren. Symptomen van overdosering zijn slaperigheid, braken en coma. Bij inname van meer dan 100 mg/keer adviseren sommigen een maagspoeling,38 anderen zijn van mening dat actieve kool in combinatie met een laxans even effectief is.17

Tolerantie
Hoewel slaapmiddelen niet zijn bedoeld voor chronische medicatie, blijft zolpidem ook na langdurig gebruik zijn effect (bekorting inslaaptijd en verlenging slaapduur) behouden. Het optreden van tolerantie is desondanks een enkele maal gerapporteerd.39

Onttrekkingsverschijnselen en 'rebound'-slapeloosheid
In placebogecontroleerde onderzoeken, die maximaal 35 dagen duurden, werden geen onttrekkingsverschijnselen vastgesteld.28-30  33 In een ander onderzoek werden bij 22 patiënten de effecten vergeleken van het staken van triazolam met dat van zolpidem.40 Alleen bij gebruikers van triazolam trad 'rebound'-slapeloosheid op. Twee vergelijkbare onderzoeken, die echter beide eveneens van relatief korte duur waren, bevestigden deze resultaten.28 35 Toch werden in één geval onttrekkingsverschijnselen beschreven na het staken van zolpidem.39

Contra-indicaties
Myasthenia gravis en het slaapapnoesyndroom zijn, evenals ernstige leverinsufficiëntie, contra-indicaties. Leverinsufficiëntie kan de maximale plasmaconcentratie drie tot vijf keer verhogen en de werkingsduur verlengen. Nierinsufficiëntie heeft minder invloed. In voorkomende gevallen en bij ouderen wordt geadviseerd met eenmaal daags 5 mg te beginnen. Omdat zolpidem psychotische reacties kan geven, wordt geadviseerd dit niet als monotherapie voor te schrijven aan patiënten met een psychose of met een psychose in de voorgeschiedenis.

Interacties
Alcohol en andere centraaldempende stoffen versterken het centrale effect. De euforie en daardoor de psychische afhankelijkheid van opioïden kunnen worden versterkt.

 

 


Terug naar boven

 

Zopiclon en zolpidem hebben een hypnotisch effect door een, overigens verschillende, interactie met de w -receptor in het centrale zenuwstelsel. In vergelijking tot de benzodiazepinen werken zolpidem, en in geringere mate zopiclon, in de gebruikelijke doseringen minder anxiolytisch, anticonvulsief en spierontspannend.

Voor zopiclon heeft het klinisch vergelijkende onderzoek met benzodiazepinen, zoals nitrazepam, flunitrazepam, temazepam, triazolam en flurazepam, geen significante voordelen aangetoond. De bijwerkingen van zopiclon zijn vergelijkbaar met die van de benzodiazepinen. Of er minder 'rebound'-slapeloosheid optreedt, valt op grond van het beschikbare onderzoek niet te zeggen. Indien het middel toch wordt voorgeschreven, dan dient dit gedurende twee en maximaal vier weken te gebeuren.

Van zolpidem wordt verondersteld dat het in het algemeen gelijkwaardig is aan de benzodiazepinen. Het middel is echter alleen vergeleken met het zeer kortwerkende triazolam en het zeer langwerkende flunitrazepam, maar niet met de in Nederland gangbare hypnotica. Zolpidem heeft weinig invloed op de verschillende slaapstadia. Op grond van de beperkte beschikbare literatuur lijkt het minder na-effecten te veroorzaken dan de benzodiazepinen. 'Rebound'-slapeloosheid lijkt weinig voor te komen, evenals tolerantie en onttrekkingsverschijnselen. Het risico van afhankelijkheid is nog niet volledig duidelijk. Indien het middel wordt voorgeschreven, dan dient dit te gebeuren gedurende een periode van twee weken. Vanwege de mogelijke risico's van afhankelijkheid en tolerantie dient een behandelingstermijn van vier weken (incl. uitsluipen) niet te worden overschreden.

Het advies om slaapmedicatie maar voor een zeer beperkte tijd voor te schrijven, is vooralsnog belangrijker dan de keuze van het (uiteraard) kortwerkende slaapmiddel. Overschakelen van een benzodiazepine op zolpidem met als doel de medicatie uiteindelijk te staken, lijkt niet zinvol, omdat zolpidem de onthoudingsverschijnselen van benzodiazepinen niet onderdrukt. Vergelijkend onderzoek van zolpidem of zopiclon bij therapieresistente benzodiazepinegebruikers is niet gepubliceerd. Evenmin zijn de twee nieuwe middelen onderling vergeleken.

De conclusie luidt dat zopiclon en zolpidem zich in effectiviteit niet van de benzodiazepinen onderscheiden. Het in enkele onderzoeken met zolpidem gevonden verminderde risico van 'rebound'-slapeloosheid, tolerantie en onttrekkingsverschijnselen, zou mogelijk de kans op chronisch gebruik verminderen. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen of dit effect ook klinisch relevant is.

 

Stofnaam Merknaam® gem.
dagdosis
prijs
30 dagen
flunitrazepam  merkloos, div. fabr.  1 mg  7,75 
  Rohypnol    8,35 
flurazepam  merkloos, div. fabr.  30 mg  8,35 
  Dalmadorm    11,90 
nitrazepam  merkloos, div. fabr.  5 mg  3,90 
  Mogadon    4,20 
temazepam  merkloos, div. fabr.  20 mg  9,55 
  Normison    11,20 
  Normitab    10,35 
triazolam  Halcion  0,3 mg  12,50 
zolpidem  Stilnoct  10 mg  11,50*-11,95 
zopiclon  merkloos, div. fabr.  7,5 mg  10,35*-12,10 
  Imovane    11,25*-11,90 
* parallel geïmporteerd 
bron: KNMP taxe januari 1999 (vergoedingsprijzen excl. BTW) 

 

 


 


  1. Kamphuisen HAC. Slecht slapen door slaapmiddelen ('rebound insomnia'), en de plaats van zopiclon. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136: 556-558. 
  2. Herings RMC. Geneesmiddelen als determinant van ongevallen. Utrecht: Universiteit Utrecht, Faculteit Farmacie, 1994. 
  3. Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998; 352: 1331-1336. 
  4. Luddens H, Wisden W. Function and pharmacology of multiple GABA receptor subunits. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 49-51. 
  5. Dana C, Peny B, Schoemaker H, Benavides J. Autoradiographic distribution of w (benzodiazepine) modulatory sites subunits in primate brain. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72 (suppl 1): 337. 
  6. Wadworth AN, McTavish D. Zopiclone. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs Aging 1993; 3: 441-459. 
  7. Pull CB, Dreyfuss JF, Brun JP. Comparison of nitrazepam and zopiclone in psychiatric patients. Pharmacology 1983; 27 (Suppl 2): 205-209. 
  8. Moffaert M van, Wilmotte J, Mesters P, Wettere JP van, Cabri C, Poels R. Comparison of zopiclone and flunitrazepam in the treatment of insomnia in depressed patients. Curr Ther Research 1990; 48: 140-153. 
  9. Klimm HD, Dreyfus JF, Delmotte M. Zopiclone versus nitrazepam: a double-blind comparative study of efficacy and tolerance in elderly patients with chronic insomnia. Sleep 1987; 10 (Suppl 1): 73-78. 
  10. Tamminen T, Hansen PP. Chronic administration of zopiclone and nitrazepam in the treatment of insomnia. Sleep 1987; 10 (Suppl 1): 63-72. 
  11. Ponciano E, Freitas F, Camara J, Faria M, Barreto M, Hindmarch I. A comparison of the efficacy, tolerance and residual effects of zopiclone, flurazepam and placebo in insomniac outpatients. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5 (Suppl 2): 69-77. 
  12. Mamelack M, Buck L, Csima A, Price V, Smiley A. Effects of flurazepam and zopiclone on the performance of chronic insomniac patients: a study of ethanol-drug interaction. Sleep 1987; 10 (Suppl 1): 79-87. 
  13. Anderson AA. Zopiclone and nitrazepam: a multicenter placebo controlled comparative study of efficacy and tolerance in insomniac patients in general practice. Sleep 1987; 10 (Suppl 1): 54-62. 
  14. Mahendran R, Chee KT, Peh LH, Wong KE, Lim L. A postmarketing surveillance study of zopiclone in insomnia. Singapore Med J 1994; 35: 390-393. 
  15. Allain H, Delahaye C, Le Coz F, Blin P, Decombe R, Martinet JP. Postmarketing surveillance of zopiclone in insomnia: analysis of 20,513 cases. Sleep 1991; 14: 408-413. 
  16. Committee on safety of medicines. Zoplicone (Zimovane) and neuro-psychiatric reactions. Current Problems 1990; 30. 
  17. Neuvonen PJ. Clinical pharmacokinetics of oral activated charcoal in acute intoxications. Clin Pharmacokinet 1982; 7: 465-489. 
  18. Jones IR, Sullivan G. Physical dependence on zopiclone: case reports. BMJ 1998; 316: 117. 
  19. Lader M, Denney SC. A double-blind study to establish the residual effects of zopiclone on performance in healthy volunteers. Pharmacology 1983; 27 (Suppl 2): 98-108. 
  20. Dorian P, Sellers EM, Kaplan H, Hamilton C. Evaluation of zopiclone physical dependence liability in normal volunteers. Pharmacology 1983; 27 (Suppl 2): 228-234. 
  21. Jovanovic UJ, Dreyfus JF. Polygraphical sleep recordings in insomniac patients under zopiclone or nitrazepam. Pharmacology 1983; 27 (Suppl 2): 136-145. 
  22. Hajak G. Clarenbach P, Fischer W, Haase W, Rüther E. Zopiclone improves sleep quality and daytime well-being in insomniac patients: comparison with triazolam, flunitrazepam and placebo. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 251-261. 
  23. Lemoine P, Allain H, Janus C, Sutet P. Gradual withdrawal of zopiclone (7,5 mg) and zolpidem (10 mg) in insomniacs treated for at least 3 months. Eur Psychiatry 1995; 10 (Suppl 3): 161-165. 
  24. Shapiro CM, Sherman D, Peck DF. Withdrawal from benzodiazepines by initially switching to zopiclon. Eur Psychiatry 1995; 10 (Suppl 3): 145-151. 
  25. Lemoine P, Delahaye C, Moreau P, Blin P, Micolle JP. Study of changeover methods from 0,25 mg triazolam to 7,5 mg zopiclone in general practice. Le Concours Medical 1991; 113: 1339-1344. 
  26. Depoortere H, Zivkovic B, Lloyd KG, Sanger DJ, Perrault G, Langer SZ et al. Zolpidem, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. I. Neuropharmacological and behavioral effects. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237: 649-658. 
  27. Walh J, Roehrs T, Declerck AC. Polysomnographic studies of the effects of zolpiden in patients with insomnia. In: Freeman H, Puech AJ, Roth T (eds.). Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia. Paris: Elsevier, 1996. 
  28. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, Giclais B de la, Morselli PL. Zolpidem and rebound insomnia - a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 166-175. 
  29. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994; 55: 192-199. 
  30. Dockhorn RJ, Dockhorn DW. Zolpidem in the treatment of short-term insomnia: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Clin Neuropharmacol 1996; 19: 333-340. 
  31. Herrmann WM, Kubicki ST, Boden S, Eich FX, Attali P, Coquelin JP. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effects of zolpidem in patients with chronic 'learned' insomnia: psychometric and polysomnographic evaluation. J Int Med Res 1993; 21: 306-322. 
  32. Declerck AC, Ruwe F, O'Hanlon JF, Vermeeren A, Wauquier A. Effects of zolpidem and flunitrazepam on noctural sleep of women subjectively complaining of insomnia. Psychopharmacology 1992; 106: 497-501. 
  33. Shaw SH, Curson H, Coquelin JP. A double-blind, comparative study of zolpidem and placebo in the treatment of insomnia in elderly psychiatric in-patients. J Int Med Res 1992; 20: 150-161. 
  34. Leppik IE, Roth-Schechter GB, Gray GW, Cohn MA, Owens D. Double-blind, placebo-controlled comparison of zolpidem, triazolam and temazepam in elderly patients with insomnia. Drug Dev Res 1997; 40: 230-238. 
  35. Roger M, Attali P, Coquelin JP. Multicenter, double-blind, controlled comparison of zolpidem and triazolam in elderly patients with insomnia. Clin Ther 1993; 15: 127-136. 
  36. Ansseau M, Pitchot W, Hansenne M, Gonzalez Moreno A. Psychotic reactions to zolpidem. Lancet 1992; 339: 809. 
  37. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem. JAMA 1994; 272: 1721-1722. 
  38. Garnier R, Guerault E, Muzard D, Azoyan P, Chaumet-Riffaud AE, Efthymiou ML. Acute zolpidem poisoning - analysis of 344 cases. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32: 391-404. 
  39. Cavallaro R, Regazzetti MG, Covelli G, Smeraldi E. Tolerance and withdrawal with zolpidem. Lancet 1993; 342: 374-375. 
  40. Silvestri R, Ferrilo F, Murrri L, Massetani R, Di Perri R, Rosadini G et al. Rebound insomnia after abrupt discontinuation of hypnotic treatment: double-blind randomized comparison of zolpidem versus triazolam. Human Psychopharmacology 1996; 11: 225-233.

Auteurs

  • dr A. Knuistingh Neven, drs C.P.J.M. Lemmens