Zijn ftalaten bij medische toepassingen schadelijk?

Achtergrond. Ftalaten behoren evenals bisphenol A (Gebu 2015; 49: 82-84) tot de groep ’endocrine disrupting chemicals’ (EDC’s). Ftalaten zijn esters van ftaalzuur en diverse alcoholen. De meest gebruikte is bis(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP). Ftalaten worden onder meer gebruikt bij de vervaardiging van drukinkten, lijmen, parfums en geparfumeerde producten, en als weekmakers voor kunststoffen en synthetische polymeren, zoals polyvinylchloride (PVC). Deze kunststoffen kunnen in aanraking komen met het lichaam. Sinds de marktintroductie blijken er onverwachte risico’s verbonden te zijn aan het gebruik, zoals hieronder wordt beschreven.

Ftalaten. Het bekendste ftalaat is DEHP dat sinds 1950 standaard wordt toegevoegd aan PVC om deze kunststof zacht en buigzaam te maken, een zogenoemde weekmaker.1-3 DEHP bindt zich niet chemisch aan PVC en kan daarom uit het oppervlak van een product lekken en in contact met en in het lichaam komen. DEHP wordt op ruime schaal toegepast in zacht plastic in buizen en slangen, in bouwmaterialen, speelgoed (in de Europese Unie is het sinds 2007 verboden DEHP te gebruiken in speelgoed en verzorgingsproducten voor kinderen beneden drie jaar), huishoudelijke producten, voedselcontainers en voedselverpakkingen. Het wordt ook toegepast in medische hulpmiddelen, zoals apparatuur voor dialyse en extracorporele membraanoxygenatie (ECMO), en in infuuszakken die onder de geneesmiddelenwet vallen.

DEHP wordt na orale toediening voor meer dan 50% geabsorbeerd en uitgescheiden als oxidatieve metabolieten via de urine. Via serum- en urinebepalingen kan inzicht worden verkregen in de blootstelling aan ftalaten. Ftalaten kunnen ook via de longen worden opgenomen, terwijl absorptie via de huid beperkt is. Parenterale blootstelling resulteert in 100% biologische beschikbaarheid. Ftalaten worden gemetaboliseerd door lipasen en cytochroom P450, die aanwezig zijn in verschillende weefsels en in de lever.

Door langdurig contact met infuusvloeistoffen, met name met vetten (dus ook bij bloedcontact) en bij hogere temperaturen, komen ftalaten sneller vrij.4 De toepassing bij neonaten en hun moeders is problematisch omdat detoxificatie via de lever via glucuronidering bij neonaten nog niet volledig is ontwikkeld, waardoor een groter risico op hogere concentraties ontstaat. Blootstelling van een zwangere vrouw of een vrouw die borstvoeding geeft aan DEHP kan opname van DEHP bij de foetus of neonaat veroorzaken omdat DEHP gemakkelijk de placenta passeert en in de moedermelk terechtkomt.

Toxiciteit van DEHP. DEHP blokkeert de werking van testosteron en is op basis van dit effect een EDC. Dit effect is bij proefdieren aangetoond, waarbij met name lagere doses meer effect hebben dan hogere doses, het zogenoemde ’lage dosis effect’ (Gebu 2015; 49: 83). Blootstelling van rattenfoetussen aan DEHP en tijdens de lactatie deed de spermaproductie afnemen en induceerde afwijkingen van de voortplantingsorganen bij het mannelijk nageslacht.5 Ook resulteerde blootstelling aan DEHP in premature puberteit bij mannelijke ratten en vertraagde het de puberteit bij vrouwelijke ratten. Bij ratten werd de activiteit van het enzym aromatase dat noodzakelijk is voor de masculinisatie van de mannelijke rattenhersenen, bij lage doses onderdrukt en bij hoge doses verhoogd, de zogenoemde niet-monotone dosisresponsrelatie (Gebu 2015; 49: 83).

Er zijn ook observationele onderzoeken bij mensen verricht. Een hogere concentratie ftalaten in de urine tijdens de zwangerschap bij de moeders was gerelateerd aan een kortere anogenitale afstand, meer kans op cryptorchisme (niet-ingedaalde zaadbal) en kleinere testes bij het mannelijk nageslacht.1 5 Een laag aantal spermatozoën en lagere spermakwaliteit bij mannen gingen samen met hogere ftalaatconcentraties in de urine. Meisjes met een premature seksuele ontwikkeling bleken hogere ftalaatconcentraties in het bloed te hebben. Overigens zijn de resultaten van observationele onderzoeken niet altijd eensluidend.

De belangrijkste iatrogene bronnen voor mogelijke DEHP-toxiciteit zijn langdurige hemodialyse, gebruik van ECMO, frequente bloedtransfusies en wisseltransfusies bij neonaten.6 De Europese Unie (EU) dringt aan op risicobeperking met betrekking tot deze categorieën. De mogelijkheden om DEHP in deze producten te vervangen, dienen te worden onderzocht en bij voorkeur dient materiaal te worden gebruikt waaruit zo weinig mogelijk DHEP vrijkomt. Ofschoon toedieningssystemen al voor een zeer groot deel geen DEHP meer bevatten, wordt er nog een beperkte hoeveelheid afgeleverd met DEHP.7

Sinds maart 2010 moeten medische producten in de EU die ftalaten, zoals DEHP, bevatten, van een etiket zijn voorzien met de opmerking ’DEHP-bevattend’.3 In Denemarken en mogelijk binnenkort in Frankrijk, mag geen DEHP meer worden gebruikt en dienen alternatieve weekmakers die wel aan de gestelde normen voldoen, te worden toegepast (zie REACH hieronder). De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) adviseerde reeds in 2001 geen DEHP meer te gebruiken in medische hulpmiddelen.8 Indien er (nog) geen alternatief is voor een DEHP-bevattend hulpmiddel, is het gebruik hiervan wel toegestaan, maar dient erop te worden toegezien, dat de blootstelling zo klein mogelijk is. Zo dienen bloedproducten zo vers mogelijk te zijn en bij de laagst mogelijke temperatuur te worden bewaard. In Nederland zijn er fabrikanten die alleen DEHP-vrije producten afleveren, waarin DEHP is vervangen door een andere weekmaker, zoals trioctyltrimellitaat. Andere ftalaten zijn dibutylftalaat, diethylftalaat en polyvinylacetaatftalaat en deze worden ook als coatingmateriaal voor capsules en tabletten gebruikt. Deze ftalaten zijn onoplosbaar bij lage pH en oplosbaar bij neutrale of hoge pH, waardoor de capsules en tabletten pas in de darmen uiteen zullen vallen.9

 

Er wordt sterk geadviseerd de ftalaten, in het bijzonder DEHP, niet te gebruiken in medische hulpmiddelen vanwege het risico op het vrijkomen van de stof in het lichaam. Met onmiddellijke ingang is dit aangewezen bij zwangere vrouwen en kinderen jonger dan één jaar en geleidelijk ook bij andere patiënten. Overigens is de omvang van de medische toepassingen met PVC en DEHP beperkt tot minder dan 5% van het totale aantal toepassingen.

Sinds juni 2007 is wetgeving (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals (REACH) Legislation) van kracht binnen de EU.10 Hierin wordt van producenten van chemicaliën veiligheidsgegevens geëist van alle chemicaliën die ze op de markt hebben. Ook dienen zij alle risico’s gepaard gaande met het gebruik van deze chemicaliën in kaart te brengen, alsmede een analyse van alternatieven en een substitutieplan te maken als er een goed alternatief bestaat en dit alles te communiceren naar de consument. Bij toepassing in medische hulpmiddelen is een ’Conformité Européenne’ (CE)-certificatie vereist die wordt afgegeven door een aangemelde instantie ofwel ’Notified Body’(Gebu 2013; 47: 63-69). Als DEHP in een medisch hulpmiddel wordt gebruikt, is het vereist om dit op het product aan te geven. Wat betreft de toepassing in transfusiematerialen, zoals bloedzakken, is er tot nu toe geen beter middel dan DEHP dat bovendien de gasuitwisseling bevordert van erytrocyten, waardoor de bewaartijd van een erytrocytensuspensie significant langer is. Bij een afweging van de voor- en nadelen lijkt het nu nog verantwoord om in bloedzakken en ook bij wisseltransfusies DEHP te gebruiken, aangezien er geen beter alternatief beschikbaar is.

Momenteel bereidt een werkgroep binnen de EU een nieuw standpunt voor over de plaats van DEHP bij medische hulpmiddelen gebaseerd op de recente literatuur.11 Eind oktober 2013 hebben de leden van het Europese parlement besloten EDC’s in medische hulpmiddelen zo mogelijk te vervangen door alternatieven. Verdere regelgeving is nu nog noodzakelijk.12

In Gebu 2013; 47: 63-69 is aandacht besteed aan medische hulpmiddelen. Vastgesteld werd dat er minder strikte toelatingseisen en controleprocedures zijn voor medische hulpmiddelen dan voor geneesmiddelen en dat het huidige systeem belangrijke tekortkomingen kent. Het Geneesmiddelenbulletin zal deze hulpmiddelen blijven volgen en er regelmatig over publiceren.


  1. Wargo J.a.o. Plastics that may be harmful to children and reproductive health [document op het internet]. Environment & Human Health, Inc., 2008. Via: http://www.ehhi.org/reports/plastics/ehhi_plastics_report_2008.pdf.
  2. Diamanti-Kandarakis E, et al. Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews 2009; 30: 293-342 [document op het internet]. Via: https://www.endocrine.org/~/media/endosociety/Files/Publications/Scientific%20Statements/EDC_Scientific_Statement.pdf.
  3. MDD amendment Directive 2007/47EC [document op het internet]. Europese Unie. Via: eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2007:247:0021:0055:en:PDF.
  4. Sampson J, et al. DEHP-plasticized PVC: relevance to blood services. Transfus Med 2011; 21: 73–83.
  5. Vandenberg L, et al. Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses Endocrine Reviews 2012; 33: 378–455.
  6. EUR 23384 EN/2 European Risk Assessment report bis (2-ethyl) phtalate (DEHP), volume 80: Summary Risk Assessment report EU 2008 [document op het internet]. European Chemicals Association. Via: http://echa.europa.eu/documents/10162/060d4981-4dfb-4e40-8c69-6320c9debb01.
  7. Korte D de. Weekmakers in bloedproducten: relevantie voor de praktijk van de bloedtransfusie. Tijdschr Bloedtransfusie 2013; 6: 58-61.
  8. Feigal DW Jr. FDA Public Health Notification: PVC Devices Containing the Plasticizer DEHP[document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/PublicHealthNotifications/ucm062182.htm.
  9. Guideline on the use of phthalates as excipients in human medicinal products 2013 [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/05/WC500143140.pdf.
  10. REACH - Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals [internet]. Europese Commissie. Via: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/chemicals/reach/index_en.htm
  11. Endocrine Disruptors: Commission publishes summary report on the public consultation, 24-07-2015 [document op het internet]. Europese Commissie. Via: http://ec.europa.eu/health/endocrine_disruptors/docs/ip_20150724_en.pdf.
  12. SCENIHR Opinion on The safety of medical devices containing DEHP-plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (2015 update) [document op het internet]. Europese Commissie. Via: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_047.pdf.

Auteurs

  • dr P.H.Th.J. Slee