Wie het geld heeft, bepaalt de evidence. Hoe de farmaceutische industrie de uitkomsten van klinisch onderzoek met geneesmiddelen beïnvloedt


* Dit artikel is met toestemming van de auteur en uitgever Springer vertaald uit: Lexchin J. Those who have the gold make the evidence: how the pharmaceutical industry biases the outcomes of clinical trials. Sci Eng Ethics 2012; 18: 247-261.

Door de farmaceutische industrie gefinancierd onderzoek levert veel vaker positieve uitkomsten dan onderzoek dat op andere wijze is gefinancierd. De hieraan ten grondslag liggende bias wordt waarschijnlijk niet veroorzaakt door methodologische tekortkomingen. Om dergelijke bias in te perken en er definitief een einde aan te maken, is een paradigmaverandering nodig in de benadering van de relatie tussen de farmaceutische bedrijven en de uitvoering en de rapportage van gerandomiseerde onderzoeken (Gebu 2012; 46: 138-145).


De afgelopen decennia heeft de farmaceutische industrie gewerkt op basis van een ’blockbuster’-model, dat wil zeggen dat ze het vooral moet hebben van geneesmiddelen waarvan de verkoop wereldwijd minstens één miljard dollar opbrengt, zodat de aandeelhouders het rendement ontvangen dat ze tegenwoordig eisen. Gerandomiseerde onderzoeken, waarbij geneesmiddelen worden onderzocht bij mensen, vormen de basis voor de bewijsvoering in de farmacotherapie.1 Als de uitkomst van dergelijk onderzoek toont dat het middel onvoldoende werkzaam is of dat er significante veiligheidsproblemen mee zijn, dan kan dit de verkoop van het middel sterk negatief beïnvloeden. Dat bleek bijvoorbeeld toen in juli 2002 de resultaten werden gepubliceerd van het ’Women’s Health Initiative’ (WHI)-onderzoek, waaruit bleek dat het gebruik van de combinatie van oestrogeen en progestageen bij postmenopauzale vrouwen leidde tot een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en borstkanker.2 Een jaar na deze publicatie bleek dat het aantal recepten voor het geconjugeerde oestrogeen/medroxyprogesteronpreparaat Prempro® (niet in Nederland in de handel), het meest verkochte geneesmiddel met deze combinatie, in de Verenigde Staten (VS) met 66% was gedaald,3 terwijl de verkoop van oestrogeensubstitutietherapie in Ontario (Canada) met een derde was teruggelopen4. [Opmerking redactiecommissie: in 2001 werd in Nederland aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormonale suppletietherapie voorgeschreven, in 2004 was dit gedaald naar 1,7%]
In de VS hebben farmaceutische en biotechnologiebedrijven in 2004 bijna de helft bijgedragen aan de in totaal 94 miljard dollar die werd geïnvesteerd in biomedisch onderzoek, waarbij het grootste deel van de bijdragen van de industrie was bestemd voor geneesmiddelenonderzoek bij mensen.5 Terwijl de farmaceutische industrie het grootste deel van de gerandomiseerde geneesmiddelenonderzoeken financiert, komt 84% van het geld voor fundamenteel onderzoek (dat leidt tot de ontwikkeling van deze middelen) van de publieke sector, en slechts 12% van bedrijven.6 In Noorwegen werden de meeste gerandomiseerde onderzoeken die waren goedgekeurd door de vijf regionale medisch-ethische toetsingscommissies, uitgevoerd door de industrie.7 In de periode van 1994 tot en met 2003 werd het grootste deel van de meest geciteerde gerandomiseerde onderzoeken gefinancierd met behulp van de industrie en dit aandeel steeg in de loop van de tijd aanzienlijk. 18 van de 32 meest geciteerde onderzoeken uit de medische literatuur sinds 1999 waren geheel gefinancierd door de industrie.8
Gezien het feit dat farmaceutische bedrijven financieel bijdragen aan de meeste gerandomiseerde onderzoeken en gezien het essentiële belang van de resultaten ervan voor de industrie, is er sprake van een sterke financiële druk om ervoor te zorgen dat de onderzoeksresultaten gunstig zijn voor het onderzochte product. In 2003 werd gemeld dat de kans op positieve resultaten bij door de industrie gefinancierd onderzoek viermaal zo hoog was als bij onderzoek dat uit andere bronnen werd betaald.9 Deze bevindingen hadden betrekking op een breed scala aan ziekten, geneesmiddelen en geneesmiddelengroepen, en bleken over een periode van minstens twee decennia constant. Sinds deze publicatie hebben verschillende andere auteurs deze kwestie onderzocht met uiteenlopende methoden en gericht op diverse geneesmiddelengroepen. In een onlangs gepubliceerd systematisch literatuuroverzicht is gekeken naar het sindsdien gepubliceerde bewijs. Daaruit bleek dat er 17 nieuwe artikelen waren verschenen die deze conclusie ondersteunden en slechts twee die dit niet ondersteunden.10
Zowel bij de medische professie als bij het grote publiek dringt steeds meer het besef door dat farmaceutische bedrijven trachten te bewerkstelligen dat hun geneesmiddelenonderzoek commercieel gunstige resultaten oplevert. Het is belangrijk om niet alleen te weten dat dit verschijnsel bestaat, maar ook specifiek inzicht te hebben in de verschillende manieren waarop bias (vertekening van onderzoeksresultaten) kan worden gecreëerd. Dit inzicht kan ertoe bijdragen dat de medische literatuur correct wordt geïnterpreteerd, doordat lezers en beoordelaars worden geattendeerd op verschillende vormen van bias in de informatie, en doordat dit kan bijdragen aan de hervorming van het systeem dat medische kennis produceert. De literatuur over dit onderwerp is al door andere auteurs samengevat, maar hun artikelen zijn of gedateerd11 of ze ontlenen hun voorbeelden aan slechts één specifieke geneesmiddelengroep12. Een recenter artikel richt zich in het bijzonder op de gebruikte algemene mechanismen.13 De toegevoegde waarde van het huidige artikel berust op het feit dat gebruik wordt gemaakt van concrete, gepubliceerde voorbeelden van veel door de industrie gebruikte methoden. Door deze voorbeelden stijgt de discussie uit boven het puur theoretische niveau en wordt ze verankerd in de werkelijkheid. Dit leidt hopelijk tot het inzicht dat de handelwijze van de farmaceutische industrie wel degelijk reële consequenties heeft. Voorts kunnen de vele voorbeelden dienen als tegenwicht tegen de bewering dat kwalijke praktijken van de industrie betrekkelijk onschuldig zijn en niet vaak voorkomen.14
In dit artikel wordt eerst een vaak genoemde verklaring besproken voor de positieve resultaten van door de industrie gefinancierde onderzoeken, waarna specifieke aspecten onder de loep zullen worden genomen die betrekking hebben op de onderzoeksopzet van gerandomiseerde onderzoeken, de manier waarop deze met positieve en negatieve uitkomsten worden gepubliceerd, hoe gegevens worden geherinterpreteerd tussen het moment dat ze worden aangeboden aan registratieautoriteiten en het moment dat ze worden gepubliceerd, de discrepanties tussen resultaten en conclusies, hoe belangenverstrengeling bij de onderzoekers de conclusies kan beïnvloeden, het effect van ’ghost-writing’ op de wijze waarop onderzoeken worden gepresenteerd en het gebruik van ’seeding trials’. De tweede bijdrage in dit artikel heeft betrekking op mogelijkheden om bias te bestrijden. Daartoe worden de frequentst voorgestelde maatregelen en ook radicalere voorstellen besproken.


Een veelgehoord argument ter verklaring van het feit dat door de industrie gefinancierd onderzoek vaker positieve resultaten oplevert, is dat farmaceutische bedrijven over de middelen beschikken om grootschalige onderzoeken met grote aantallen patiënten te organiseren, met voldoende onderscheidend vermogen (power) om statistisch significante verschillen te tonen (statistische zeggingskracht). Een ander argument is dat het gebruik van voorlopige gegevens de industrie in staat stelt onderzoeken zodanig op te zetten dat de kans op een positief resultaat wordt vergroot.15 Natuurlijk is het waar dat andere verklaringen voor statistisch significante resultaten, zoals grote patiëntaantallen en het gebruik van voorlopige gegevens, de (hieronder besproken) andere vormen van bias kunnen maskeren die de werkelijke voorspellende factoren vormen voor positieve resultaten. Voorts doet het eerste argument de vraag rijzen of een statistisch significant verschil zich ook vertaalt in een klinisch relevant verschil, terwijl het tweede argument voorbijgaat aan de vraag of gegevens uit laboratorium- en proefdieronderzoek voldoende zijn om het effect van een nieuw geneesmiddel bij mensen te voorspellen. Uit een onderzoek van 1993 tot 2004 bij de 50 grootste farmaceutische bedrijven bleek dat de kans dat geneesmiddelen die in de pijplijn van deze bedrijven zaten, uiteindelijk in gerandomiseerd onderzoek worden onderzocht slechts één op de vijf is.16

Resultaten van door industrie gefinancierde onderzoeken lijken te worden gemanipuleerd om conclusies gunstiger te maken.

Afgezien van deze vragen kan worden gesteld dat deze twee factoren de veronderstelde superioriteit van door de industrie gefinancierd onderzoek onvoldoende verklaren in situaties waarbij verschillende onderzoeken, waarin twee geneesmiddelen direct worden vergeleken (zgn. head-to-head-onderzoeken), verschillende resultaten opleveren, afhankelijk van de financierende instantie. In een analyse die betrekking had op atypische antipsychotica werd gekeken naar verschillende onderzoeken ter vergelijking van de werkzaamheid van twee dezelfde middelen.17 Het bleek dat uit die verschillende onderzoeken tegenstrijdige algemene conclusies werden getrokken, afhankelijk van degene die het onderzoek had gefinancierd. Zo waren er negen onderzoeken waarbij een vergelijking werd gemaakt tussen olanzapine en risperidon. Vijf hiervan waren gefinancierd door Eli Lilly, de producent van olanzapine, en bij alle vijf kwam dit middel als beste uit de bus, terwijl bij drie van de vier onderzoeken die waren gefinancierd door Janssen-Cilag, de fabrikant van risperidon, juist dat middel het beste resultaat opleverde. Zo bleken ook bij gerandomiseerde onderzoeken waarin verschillende statinen werden vergeleken, de resultaten en conclusies vaker gunstig uit te vallen voor het product van het financierende bedrijf dan voor het product waarmee werd vergeleken.18 Hoewel de financiering en de uitkomsten van meta-analysen en farmaco-economische onderzoeken buiten het kader van dit artikel vallen, is ook voor deze twee soorten onderzoeken eenzelfde verband gevonden tussen de resultaten en de financierende instantie als bij gerandomiseerde onderzoeken,19-22 terwijl het argument van aantallen deelnemers en statistische zeggingskracht hierbij niet van toepassing is.


Methodologische kwaliteit. Voor de positievere uitkomsten van door de industrie gefinancierd onderzoek zijn waarschijnlijk meerdere verklaringen te geven, maar een geringere methodologische kwaliteit (dus een minder juiste onderzoeksopzet) is tot nu toe met de gebruikelijke methoden van kwaliteitsmeting niet als belangrijkste oorzaak geïdentificeerd. Hoewel bij sommige onderzoeken een verband is gevonden tussen financiering door de industrie en een lagere score bij methodologische beoordeling,23 24 kwamen anderen tot de conclusie dat er geen verschil in methodologische kwaliteit was tussen door de industrie gefinancierd en op andere wijze gefinancierd onderzoek, of zelfs dat financiering door de industrie gepaard ging met hogere kwaliteit.9 25
Eén van de redenen waarom door de industrie gefinancierd onderzoek van hogere methodologische kwaliteit lijkt te zijn, is gelegen in de manier waarop die kwaliteit gewoonlijk wordt gedefinieerd, namelijk door het berekenen van de Jadad-score, waarin aspecten, zoals de randomisatiemethode, de blindering en de wijze van omgaan met uitvallers zijn verwerkt. Ook al scoort een onderzoek goed op de Jadad-schaal (of een andere kwaliteitsschaal), dan kan het toch zijn dat bij gebruik van uitsluitend de in deze schaal opgenomen aspecten de beoordeling niet gevoelig genoeg is om bepaalde subtiele vormen van bias op te sporen. Deze vormen worden hieronder besproken.
Onjuiste doses, doseringsintervallen en vergelijkingsmiddelen. Bij direct vergelijkende onderzoeken tussen twee middelen kan het gebeuren dat het bedrijf een (te) lage dosering kiest van het middel waarmee wordt vergeleken, om ervoor te zorgen dat hun eigen middel werkzamer lijkt, of juist een (te) hoge dosering van het vergelijkingsmiddel om de indruk te wekken dat hun eigen middel minder bijwerkingen heeft. Het gebruik van verschillende doseringen bij de vergelijking betekent een schending van het ’equipoise-principe’ (onzekerheidsbeginsel), dat zegt dat het ethisch alleen verantwoord is om patiënten te laten deelnemen aan een gerandomiseerd onderzoek als er een aanzienlijke mate van onzekerheid bestaat welke van de twee vergeleken behandelingen voor hen de beste kans biedt op een gunstig resultaat.26
Bedrijven die onderzoek deden met hun nieuwe atypische antipsychotica in vergelijking met het oudere haloperidol, gebruikten daarbij vaak een vaste hoge dosis haloperidol waardoor het zo goed als zeker was dat hun eigen middel minder extrapiramidale bijwerkingen (gekenmerkt door onwillekeurige bewegingen) zou hebben.12 Bij direct vergelijkend onderzoek worden de doseringslimieten voor clozapine en olanzapine, twee atypische antipsychotica, vaak te beperkt gekozen, met als gevolg te lage gemiddelde dagelijkse doses, leidend tot de conclusie dat ze minder werkzaam zijn dan de producten van het financierende bedrijf.17 Bij commercieel gefinancierde onderzoeken ter vergelijking van twee antidepressiva wordt vaak de dosis van het niet door het financierende bedrijf geproduceerde middel ongewoon snel en sterk verhoogd,12 waardoor de resultaten de indruk geven dat dit middel meer bijwerkingen heeft.
Bij 13 onderzoeken ter vergelijking van het antimycoticum fluconazol met amfotericine B bij patiënten met kanker die als gevolg van een te laag aantal witte bloedcellen gevoelig waren voor schimmelinfecties, kreeg bijna 80% van de deelnemers amfotericine B toegediend in de slecht absorbeerbare orale vorm en niet intraveneus. Bij drie onderzoeken van antimycotica werd amfotericine B samengenomen met nystatine, waardoor er een bias ontstond ten gunste van fluconazol, aangezien nystatine bij deze patiënten niet werkt.27 Deze onderzoeken leiden niet alleen tot misleidende informatie, maar ze zijn waarschijnlijk ook onethisch, aangezien de deelnemers hierbij mogelijk worden blootgesteld aan schadelijke invloeden of hun lijden wordt verlengd door een onjuiste dosering.
Selectief publiceren. Er zijn vele voorbeelden van significante bias in de gepubliceerde literatuur. Steeds meer wordt duidelijk dat farmaceutische bedrijven de publicatie van ongunstige resultaten tegenhouden en de gunstige resultaten prominenter publiceren en vaak in meerdere artikelen. Dit resulteert in een bias bij de beoordeling van de werkzaamheid van een geneesmiddel.
Onderzoekers hebben de gepubliceerde versies van onderzoeken van vijf selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) vergeleken met de versies van deze onderzoeken die waren voorgelegd aan het Zweedse college ter beoordeling van geneesmiddelen om een handelsvergunning te krijgen.28 Het resultaat toonde dat onderzoeken waarbij positieve effecten van deze middelen werden gevonden, vaker in een artikel werden gepubliceerd dan onderzoeken met een niet-significant resultaat. Verder werd in veel publicaties een statistische analysemethode gebruikt die de kans op een gunstig resultaat vergrootte (per-protocolanalyse in plaats van intention-to-treat, zie pag. 145*). En van 42 onderzochte onderzoeken bleken er 21 te hebben geleid tot twee publicaties elk, en drie onderzoeken hadden zelfs geleid tot vijf publicaties elk. Dit laatste komt overeen met hetgeen anderen vonden bij publicaties over respectievelijk NSAID’s en risperidon, namelijk dat onderzoeken met een gunstig resultaat vaak meer dan één keer worden gepubliceerd.29 30 Het gebruik van twee maal gepubliceerde gegevens in een meta-analyse van ondansetron leidde tot een overschatting van de anti-emetische werkzaamheid van dit middel met 23%.31 Ook was gevonden dat de gegevens van zes gerandomiseerde onderzoeken met duloxetine waren gebruikt voor 20 of meer afzonderlijk gepubliceerde gepoolde (statistisch samengevatte) analysen.32 Bij veruit het grootste deel van die analysen was minstens één auteur betrokken die in dienst was van de fabrikant.32
SSRI’s worden vaak off label voorgeschreven voor de behandeling van depressies bij kinderen en adolescenten. Uit een meta-analyse van de gepubliceerde literatuur bleek dat sommige SSRI’s een gunstig profiel hadden wat betreft de verhouding tussen werkzaamheid en bijwerkingen. Het beeld veranderde echter drastisch toen de niet-gepubliceerde onderzoeken aan de meta-analyse werden toegevoegd. Toen alle onderzoeken, gepubliceerd of niet-gepubliceerd, waren meegenomen, was de conclusie dat voor alle middelen behalve fluoxetine het risico wellicht groter was dan de voordelen.33

Auteurs met belangenverstrengeling doen vaker gunstige aanbevelingen ten aanzien van geneesmiddelen van fabrikanten waarvan zij financiële vergoedingen ontvangen dan onafhankelijke auteurs.

Herinterpretatie van gegevens die aan registratieautoriteiten zijn verstrekt. Van de 74 onderzoeken over 12 antidepressiva die waren aangemeld bij de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) werden 37 onderzoeken gepubliceerd die volgens de FDA een positief resultaat hadden opgeleverd. Slechts één onderzoek met een positief beoordeeld resultaat werd niet gepubliceerd. 11 andere onderzoeken die een negatief of twijfelachtig resultaat opleverden, werden op een zodanige manier gepubliceerd dat de indruk werd gewekt van een positief resultaat. Afgaande op de gepubliceerde literatuur leek het alsof 94% van de uitgevoerde onderzoeken een positief resultaat had opgeleverd. Daarentegen wees de analyse van de onderzoeken door de FDA uit dat slechts 51% positief was.34 Even verontrustend als dit selectieve publicatiepatroon was het feit dat voor alle 12 antidepressiva de in de gepubliceerde artikelen gemelde effectgrootte gemiddeld 32% hoger was dan de aan de FDA gemelde waarden. Dit betekent dat een clinicus die de medische literatuur las de indruk kreeg dat de middelen veel werkzamer waren dan ze waarschijnlijk waren. De firma Wyeth verdedigde zich tegen de kritiek dat ze twee negatieve onderzoeken over venlafaxine niet had gepubliceerd door te stellen dat dit ’mislukte onderzoeken’ waren, en geen onderzoeken waarin werd aangetoond dat het middel geen werkzaamheid had.35
In het eerder genoemde onderzoek naar onderzoeken over antidepressiva34 komt een element naar voren dat ook meer algemeen voorkomt. In een ander onderzoek werd gekeken naar 164 onderzoeken naar werkzaamheid die in de periode 2001-2002 bij de FDA waren aangemeld ter ondersteuning van 33 nieuwe aanvragen voor goedkeuring van geneesmiddelen (new drug applications (NDA’s)). Veel van de aangemelde onderzoeken waren vijf jaar na de goedkeuring door de FDA nog niet gepubliceerd en de onderzoeken die wel waren gepubliceerd, hadden veel vaker een positief resultaat. Bij de 164 onderzoeken was er sprake van 43 primaire uitkomsten die ongunstig waren voor het te onderzoeken middel en 20 van deze 43 werden niet gemeld in de publicaties. Bij vijf van de overblijvende 23 uitkomsten was de statistische significantie in de publicaties gewijzigd en in vier van deze vijf gevallen betrof het een wijziging waardoor het desbetreffende middel er gunstiger uit kwam. In totaal waren er 99 conclusies die in zowel de NDA als de publicatie werden vermeld. Bij negen daarvan was de conclusie in de latere publicatie veranderd ten opzichte van de NDA, in alle gevallen ten gunste van de producten van de aanvragers.36
Discrepanties tussen resultaten en conclusies. Ook als de resultaten in gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken correct zijn, kan het voorkomen dat auteurs de betekenis van deze resultaten verkeerd voorstellen en conclusies presenteren die gunstiger zijn dan de gegevens toelaten. In een aantal direct vergelijkende onderzoeken over NSAID’s die allemaal waren gefinancierd door farmaceutische bedrijven, werd in 86% van de gevallen (19/22) geconcludeerd dat het door het financierende bedrijf geproduceerde middel minder toxisch was dan het middel waarmee werd vergeleken. Maar slechts in 12 (55%) van de onderzoeken werd die conclusie gerechtvaardigd door de gepresenteerde gegevens.37
Ook de resultaten van door de industrie gefinancierde meta-analysen lijken te worden gemanipuleerd om de conclusies gunstiger te maken. Onderzoekers analyseerden meta-analysen over antihypertensiva, waarbij werd gekeken naar de klinische uitkomsten bij volwassenen.38 Hoewel er geen verband werd gevonden tussen financiële banden met de industrie en gunstige resultaten, was er wel een verband met de conclusies die uit de meta-analysen werden getrokken. Ook na correctie voor andere kenmerken van de meta-analysen bleek ’een band met de industrie’ de enige factor die was geassocieerd met positieve conclusies.38 Ook resultaten ten aanzien van de veiligheidsinformatie kunnen verkeerd worden geïnterpreteerd. Als in onderzoeken met inhalatiecorticosteroïden een statistisch significante stijging van het aantal bijwerkingen was geconstateerd bij gebruik van het onderzochte middel, trokken de auteurs van door de industrie gefinancierde onderzoeken toch vaker de conclusie dat het middel ’veilig’ was dan bij onderzoeken die niet door de industrie waren gefinancierd.39
Belangenverstrengeling en conclusies. In de hierboven geciteerde artikelen is niet expliciet gekeken naar belangenverstrengeling als factor bij de vertekende weergave van resultaten, maar er is de nodige literatuur waaruit blijkt dat auteurs bij wie sprake is van belangenverstrengeling vaker gunstige aanbevelingen doen ten aanzien van een middel. Belangenverstrengeling werkt waarschijnlijk niet op een bewust niveau.10 Het accepteren van geld van een farmaceutisch bedrijf creëert een band van geven en ontvangen tussen onderzoeker en sponsor, waarbij de ontvanger van het ’geschenk’ zich verplicht voelt op één of andere manier iets terug te doen. ’Wanneer een schenking of gebaar, groot of klein, plaatsvindt, wekt dit bij de ontvanger het gevoel op dat hij of zij iets is verschuldigd. De bewuste of onbewuste verplichting rechtstreeks iets terug te doen, zal het gedrag van de ontvanger vaak beïnvloeden’.40 Zo bezien is het niet nodig dat de onderzoekers materieel belang hebben bij de uitkomsten van hun onderzoek om toch onbewust een situatie te scheppen die leidt tot de voor het financierende bedrijf gunstigste resultaten.
Onderzoekers analyseerden alle oorspronkelijke gerandomiseerde onderzoeken die tussen 1997 en half juni 2001 in het ’British Medical Journal’ (BMJ) waren gepubliceerd.41 Bij de publicaties waarvan de auteurs een belangenverstrengeling meldden, bleek er een significant grotere kans te zijn dat de conclusies die ze trokken gunstig waren voor de onderzochte interventie dan wanneer er geen belangenverstrengeling was. Het verband tussen de financiële belangenverstrengeling en de conclusies van de auteurs bleek niet te worden verklaard door de methodologische kwaliteit, de statistische zeggingskracht, de aard van de experimentele interventie, de aard van de controle-interventie of het medisch specialisme. De resultaten van dit onderzoek naar artikelen uit het BMJ zijn vervolgens bevestigd op basis van materiaal uit het ’New England Journal of Medicine’ (NEJM) en uit het ’Journal of the American Medical Association’ (JAMA). Ook hier werd een sterk verband gevonden tussen belangenverstrengeling en positieve resultaten, een verband dat bleef bestaan na correctie voor de steekproefgrootte, de onderzoeksopzet en het land van herkomst van de belangrijkste auteurs.42
Wat in het algemeen geldt voor gerandomiseerde onderzoeken, geldt ook voor afzonderlijke medische specialismen. Vergeleken met gerandomiseerde onderzoeken in de dermatologie waarvan de auteurs geen belangenverstrengeling meldden, was er bij onderzoeken waar wel sprake was van een belangenverstrengeling een significant grotere kans dat positieve uitkomsten werden gemeld.25 Na statistische correctie voor drie factoren (financiering door de industrie, de Jadad-score en het aantal deelnemers aan het onderzoek), bleek het verband tussen de belangenverstrengeling en positieve uitkomsten niet langer significant. Alleen de aan- of afwezigheid van financiering door de industrie was significant geassocieerd met de waarschijnlijkheid een positieve uitkomst te rapporteren.25 Bij door farmaceutische bedrijven gefinancierde gerandomiseerde onderzoeken waarbij psychofarmaca werden vergeleken met placebo, bleek de kans dat er een positief resultaat werd gemeld 8,4 maal zo groot te zijn als één van de auteurs een belangenverstrengeling had. Bij niet door de industrie gefinancierde onderzoeken werd geen verband gevonden tussen belangenverstrengeling en een positieve uitkomst.43 Een onderzoek naar gerandomiseerde onderzoeken in de oncologie waarbij werd gekeken naar de algehele overleving, wees uit dat bij onderzoeken waarbij een belangenverstrengeling werd gemeld de kans op positieve uitkomsten groter was.44
Ghostwriting. Ghostwriters zijn personen die worden ingehuurd om op basis van de gegevens uit een gerandomiseerd onderzoek een artikel te schrijven dat het onderzochte middel in een positief daglicht stelt. De producent van het middel of iemand die namens hen optreedt, zoekt dan een bekende academische onderzoeker of arts om zijn of haar naam als ’auteur’ boven het artikel te zetten. Wanneer het artikel uiteindelijk in druk verschijnt, blijft de rol van de ghostwriter bij de totstandkoming ervan onvermeld.
Er zijn vele anekdotische gevallen van ghostwriting gemeld,45 46 en het lijkt erop dat deze praktijk wijdverbreid is en systematisch wordt toegepast.47 In het kader van een rechtszaak kregen onderzoekers inzage in een document waarin de betrokkenheid van het medische communicatiebureau ’Current Medical Directions’ (CMD) bij de voorbereidingen voor 85 onderzoeken over sertraline, een door Pfizer geproduceerde SSRI, werd uiteengezet.48 In het document werd melding gemaakt van een aantal manuscripten die kennelijk afkomstig waren van een communicatiebureau, waarbij het eerste concept al was geschreven, terwijl er op de plaats van de auteursnamen stond ’nog te bepalen’. De onderzoekers doorzochten de literatuur om te achterhalen of deze manuscripten uiteindelijk waren gepubliceerd. Van de 55 artikelen die zij vonden, waren er slechts 13 waar CMD kennelijk niet bij betrokken was geweest. Uit een vergelijking tussen de artikelen over sertraline waarbij CMD betrokken was geweest en de onafhankelijk geproduceerde artikelen, bleek dat de CMD-artikelen vaker waren geciteerd en in prestigieuzere medische tijdschriften waren gepubliceerd. Aangezien deze artikelen vrijwel allemaal gunstige resultaten toonden van sertraline, lijkt het zeer waarschijnlijk dat het geheel aan literatuur over dit middel een bias vertoonde ten gunste van een positievere beoordeling dan was gerechtvaardigd.

Het doel van seeding trials is om het gedrag van artsen en patiënten te beïnvloeden.

Uit openbaar gemaakte juridische documenten blijkt hoe Merck ghostwriters inzette om ervan verzekerd te zijn dat uit artikelen over rofecoxib een positief beeld naar voren kwam over de werkzaamheid en veiligheid van het middel. ’Medewerkers van Merck werk[t]en hetzij onafhankelijk hetzij tezamen met medische uitgeverijen aan het schrijven van manuscripten en het vervolgens [werven] van externe, aan universiteiten verbonden onderzoekers die als auteur wilden optreden. De zo geworven auteurs stonden vaak als eerste of tweede auteur vermeld. Voor wat betreft het publiceren van wetenschappelijke overzichten werden documenten gevonden waarin werd beschreven hoe marketingmedewerkers van Merck plannen ontwikkelden voor manuscripten, contracten aangingen met medische uitgeverijen voor het door een ghostwriter laten schrijven van manuscripten, en externe, aan universiteiten verbonden onderzoekers wierven om als auteur te dienen. De zo geworven auteurs stonden vaak als enige auteur vermeld, en kregen een honorarium voor hun medewerking. Van de 96 relevante gepubliceerde artikelen werd in 92% (22/24) van de artikelen over gerandomiseerde onderzoeken de financiële ondersteuning door Merck vermeld, maar slechts 50% (36/72) van de overzichtsartikelen vermeldde dat het onderzoek financieel was ondersteund door Merck of dat de auteur een financiële tegemoetkoming had ontvangen van het bedrijf’.47
Ghostwriting wordt niet alleen toegepast om te zorgen dat in artikelen over gerandomiseerde onderzoeken uitkomsten worden gemeld die gunstig zijn voor het financierende bedrijf, maar ook om twijfel te zaaien over onderzoeken met ongunstige uitkomsten. Bij het ’Heart and Estrogen/progestin Replacement Study’ (HERS)-onderzoek werd gevonden dat hormonale suppletietherapie geen voordelen bood voor wat betreft het voorkomen van cardiovasculaire incidenten.49 Na de publicatie van dit onderzoek gaf Wyeth ghostwriters opdracht tot het schrijven van artikelen waarin de resultaten in twijfel werden getrokken en waarin werd beweerd dat de hormonale suppletietherapie wel degelijk een beschermend effect had.50
Seeding trials. Als laatste is er het toenemende gebruik van postmarketingonderzoeken, onderzoek dat wordt gedaan nadat een geneesmiddel al op de markt is gebracht.51 Dit levert weer andere mogelijkheden voor het creëren van bias in het onderzoeksproces. Van artsen die deelnemen aan gerandomiseerde onderzoeken is bekend dat zij de onderzochte middelen vaker gaan voorschrijven.52 De industrie maakt van dit gegeven gebruik door financiële ondersteuning te verlenen aan dergelijke postmarketingonderzoeken die bekend staan als seeding trials, en die uitsluitend ten doel hebben artsen zover te krijgen dat het middel een vast onderdeel gaat uitmaken van hun voorschrijfpatroon. Een directeur van een organisatie voor contractonderzoek, een bedrijf dat door farmaceutische bedrijven wordt ingehuurd om gerandomiseerde onderzoeken uit te voeren, zou hebben gezegd: ’We zijn door diverse farmaceutische firma’s benaderd om seeding trials te organiseren. Doel van dergelijke onderzoeken is gewoonlijk om het gebruik van het product van dat bedrijf te stimuleren, en daarbij is er soms sprake van onvoldoende wetenschappelijke integriteit… Het doel is om het gedrag van artsen en patiënten te beïnvloeden’.53
De seeding trial die de meeste publiciteit heeft gekregen, was het ’Assessment of Differences between Vioxx and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness’ (ADVANTAGE) -onderzoek dat door Merck werd opgezet om het gebruik van rofecoxib te promoten. Met behulp van een analyse van interne en externe correspondentie, rapporten en presentaties van Merck, werd getoond dat ’…het onderzoek door de afdeling marketing van Merck was opgezet voor marketingdoeleinden. De afdeling marketing van Merck behandelde zowel de wetenschappelijke als de marketinggegevens, met inbegrip van het verzamelen, analyseren en verspreiden ervan. En Merck verhulde de marketingdoeleinden van het onderzoek tegenover de deelnemers, arts-onderzoekers en leden van de medisch-ethische toetsingscommissies’.54


Het ’Reformist Package’. Tot nu toe lag bij het streven om de farmaceutische industrie los te koppelen van het beheer van de uit gerandomiseerde onderzoeken voortvloeiende gegevens, de nadruk vooral op het invoeren van strengere regels ten aanzien van belangenverstrengeling, het gebruik van klinische registers en het geven van meer verantwoordelijkheid aan de onderzoekers die het onderzoek feitelijk uitvoeren. Zo is de verplichting tot het vermelden van belangenverstrengeling in medische tijdschriften steeds verder aangescherpt.55 Maar nog in 2004 bleek dat zelfs in tijdschriften met een gedetailleerd uitgewerkt beleid op dit gebied er bij 8% van de artikelen sprake was van een relevante belangenverstrengeling van een auteur die niet aan de lezers werd gemeld.56 Bovendien varieert het beleid ten aanzien van auteurs, afhankelijk van het type manuscript dat wordt aangeboden, en wordt de verzamelde informatie vaak niet gepubliceerd.57 Uit onderzoek bij universitaire instituten op het gebied van gezondheidszorg in Canada en de VS is duidelijk geworden dat er sprake is van grote verschillen en een aanzienlijke mate van achteloosheid als het gaat om regels ten aanzien van belangenverstrengeling bij zowel individuele onderzoekers58 59 als op instituutsniveau60 61. Hoewel de situatie sinds deze onderzoeken misschien is verbeterd, werd in de recentste versie van de jaarlijkse inventarisatie van belangenverstrengeling bij medische faculteiten in de VS, uitgevoerd door de ’American Medical Student Association’, slechts aan negen van de 149 instellingen de A-status toegekend, terwijl 35 de laagste kwalificatie F kregen.62 Tekenend voor het algehele zwakke beleid op het gebied van belangenverstrengeling is het gegeven dat slechts 13 van de 50 hoogst gekwalificeerde universitaire instellingen in de VS expliciet het gebruik van ghostwriting verbieden, terwijl er bij 26 van deze instellingen geen officieel gepubliceerd beleid is op dit gebied.63
Het oorspronkelijke idee achter de registratiesystemen voor gerandomiseerd onderzoek was om een openbaar gegevensbestand te creëren met basisinformatie over protocollen voor deze onderzoeken, zodat ook onderzoeken die door farmaceutische bedrijven (of anderen) niet worden gepubliceerd (of waarvan de publicatie wordt geweigerd) toch kunnen worden geïdentificeerd. Het eerste grootschalige register kwam voort uit de invoering van de Amerikaanse FDA ’Modernization Act’, paragraaf 113, die in het jaar 2000 leidde tot de instelling van www.clinicaltrials.gov door de ’National Library of Medicine’ namens de ’National Institutes of Health’ (NIH).64 In september 2005 kondigde het ’International Committee of Medical Journal Editors’, waarvan de hoofdredacteuren van veel toonaangevende medische tijdschriften lid zijn, aan dat registratie van een onderzoek voortaan een voorwaarde was voor publicatie. Deze aankondiging leidde tot een significante stijging van het aantal registraties, hoewel er bij mede door de industrie gefinancierde onderzoeken een aanzienlijke variatie bestond in de specificiteit van de aangeleverde gegevens, en bepaalde invulvelden, zoals dat voor de primaire uitkomst, vaak open werden gelaten.64 Bij uitsluitend door de industrie gefinancierde onderzoeken werden ook significant minder vaak de naam van degene die de wetenschappelijke leiding had en een e-mailadres vermeld dan bij de onderzoeken die niet of slechts gedeeltelijk door de industrie waren gefinancierd.65 Nog belangrijker was dat uit een onderzoek over oncolytica bleek dat registratie voorafgaand aan publicatie niet leek te leiden tot vermindering van bias in de resultaten en conclusies ten gunste van het nieuwe middel in de literatuur over gerandomiseerde onderzoeken.66
In aanvullende wetgeving over de FDA is inmiddels vastgelegd dat, vanaf september 2008, alle onderzoeken van geneesmiddelen, behalve fase I-onderzoeken (voorbereidende veiligheidsonderzoeken voor nieuwe producten) op www.clinicaltrial.gov moeten worden aangemeld binnen een jaar na voltooiing van het onderzoek. Met ingang van september 2009 is het tevens vereist om tijdens een onderzoek ontdekte ongewenste bijwerkingen hier te rapporteren. Deze eisen zijn van toepassing op al het geneesmiddelenonderzoek dat plaatsvond op of na 27 september 2007, indien de onderzochte middelen al waren goedgekeurd door de FDA. De resultaten voor middelen die nog niet zijn goedgekeurd door de FDA hoeven pas op deze website te worden geplaatst als het middel wordt goedgekeurd. Er zijn flinke boetes ingesteld voor degenen die zich niet aan deze eisen houden. Maar de resultaten van onderzoeken over middelen die vóór september 2007 zijn goedgekeurd, hoeven niet op deze website te worden aangemeld en hieronder valt nu juist de overgrote meerderheid van de nu in gebruik zijnde geneesmiddelen. Voorts is er geen verplichting tot aanmelding van resultaten voor middelen die nooit zijn goedgekeurd.67
Al in 1996 is voor het eerst gepleit voor een register voor gerandomiseerde onderzoeken om daarmee de bias in publicaties te verminderen.11 Toen werden tevens maatregelen voorgesteld om de bias in de opzet en uitvoering van geneesmiddelenonderzoeken terug te dringen.11 Om het eerste doel te bereiken werd gesteld dat farmaceutische bedrijven ’onderzoek zouden moeten ondersteunen dat is geïnitieerd door onderzoekers en dat zich richt op vragen die berusten op brede wetenschappelijke belangen, en niet op specifiek commerciële’. De auteurs hiervan pleitten ook voor hervorming van het proces van goedkeuring van geneesmiddelen, waarbij gegevens over vergelijkingen tussen nieuwe middelen en bestaande alternatieven verplicht zouden moeten worden. Ter vermindering van de bias in de onderzoeksopzet stelden zij voor dat onderzoekers eerst zorgvuldig moeten nadenken over elke mogelijke bias in de opzet ten gunste van het product van het financierende bedrijf. Zij waren van mening dat bias in de wijze waarop onderzoeken worden uitgevoerd, kon worden verminderd als de industrie de planning en bewaking van de onderzoeksopzet geheel overliet aan de onderzoekers.
In een artikel over het onderwerp belangenverstrengeling in de biomedische wetenschappen werd commentaar geleverd op deze voorstellen, die werden aangeduid als het hervormingspakket (Reformist Package).68 De auteur was het ermee eens dat strikte naleving van de in dit pakket voorgestelde maatregelen ’vrijwel zeker zou leiden tot een verbetering van de kwaliteit en de wetenschappelijke integriteit van de gepubliceerde biomedische onderzoeken’, maar hij was bepaald niet optimistisch dat het pakket op effectieve wijze zou worden gerealiseerd. Met name stelde hij dat de eerdere aanbevelingen uit 1996 een grote mate van optimisme vereisten voor wat betreft de bereidheid van farmaceutische bedrijven om tegen de belangen van hun aandeelhouders in te gaan.
De ’Sequestration Thesis’. Als alternatief voor het hervormingspakket is de zogenoemde ’Sequestration Thesis’ (isolatiebeginsel) voorgesteld, dat inhield dat er een scheiding moest komen tussen de onderzoekers en het proces van het op de markt brengen van commerciële producten, waarbij de industrie volledig zou worden geïsoleerd van de gegevens van gerandomiseerde onderzoeken.68 Er bestaat wat men zou kunnen noemen een ’zwakke’ en een ’sterke’ variant van dit voorstel. In het zwakke model wordt voorgesteld dat er een onafhankelijke publieke ’Drug Development Corporation’ (DDC) zonder winstoogmerk wordt gevormd die als intermediair zou fungeren en nieuwe middelen die door onderzoek in de particuliere sector zijn ontwikkeld, zou opkopen en vervolgens het recht om deze te verkopen zou overdragen aan andere bedrijven.69 Naast het doel om de prijzen van geneesmiddelen te verlagen, zou deze organisatie ook het mandaat krijgen om ’de resultaten van alle fundamentele wetenschappelijke onderzoeken en gerandomiseerde onderzoeken … ter publicatie [aan te bieden] aan peer-reviewedtijdschriften zodra overwegingen aangaande octrooi en andere kwesties van intellectueel eigendom dit toelaten’. Het DDC zou ook alle onderzoeken met een negatief resultaat openbaar maken. Hoewel deze taak van het DDC zeker nuttig zou zijn voor wat betreft het beschikbaar komen van meer informatie, zouden bij dit voorstel de opzet en uitvoering van gerandomiseerde onderzoeken nog steeds in handen van de farmaceutische industrie blijven.
In de sterkere variant van het model zou een instelling als het NIH de taak krijgen om gerandomiseerde onderzoeken te organiseren en te leiden en de eruit voortvloeiende gegevens te beheren met geld afkomstig van belastingen op de farmaceutische industrie of uit de algemene middelen.70 71 ’Geneesmiddelenproducenten zouden dan niet langer wetenschappelijke onderzoekers rechtstreeks betalen voor het beoordelen van hun producten, maar in plaats daarvan zouden de onderzoekers werken voor de instelling’.70 In beide gevallen wordt door de auteurs gesteld dat de bedrijven nog steeds een significant deel van de onderzoeksagenda zouden financieren ’met als doel te voorkomen dat op grote schaal marginale geneesmiddelen met geringe therapeutische waarde, of kandidaat-geneesmiddelen die weinig kans maken om in de praktijk te worden gebruikt, zouden worden onderzocht’.70 Waar dus de bedrijven door zouden gaan met het ontwikkelen en op de markt brengen van hun producten, zouden ze worden geïsoleerd van het proces waarmee klinische gegevens over die producten worden gegenereerd en geïnterpreteerd.
Een andere auteur gaat zelfs nog verder en pleit voor een systeem waarbij alle gerandomiseerde onderzoeken worden gefinancierd uit de openbare middelen.72 In de VS zou het geld daarvoor beschikbaar moeten komen via prijsverlagingen van de geneesmiddelen in het ’Medicare’-programma (ziektekostenverzekering voor ouderen) en andere volksgezondheidsprogramma’s.72


’Volgens de economische theorie zal een firma haar best doen de beschikbare evidence base in haar voordeel te manipuleren als de voordelen daarvan uitstijgen boven de kosten. Als het opsporen van dergelijke beïnvloeding voor de regulerende instanties kostbaar is, kan men ervan uitgaan dat deze beïnvloeding op uitgebreide schaal zal plaatsvinden. De inspanningen die de bedrijven doen om bias te creëren in de farmaceutische evidence base, zowel in klinisch als economisch opzicht, zullen vaak gedetailleerd en veelomvattend zijn en betrekking hebben op alle aspecten van het beoordelingsproces. De bedrijven zullen dergelijke inspanningen waarschijnlijk op uitgebreide schaal doen, aangezien het wetenschappelijke en politieke discours op dit gebied technisch en moeilijk te volgen is, waardoor de detectie van dit soort beïnvloeding lastig en duur is.’ Deze voorspelling van een Britse econoom is, zoals uit het voorgaande valt op te maken, op feiten gebaseerd en farmaceutische bedrijven hebben technieken toegepast die leiden tot inhoudelijke bias in elke fase van het gerandomiseerde onderzoek.
Degenen die de farmaceutische industrie verdedigen, hebben getracht de rol daarvan bij het ontstaan van bias in gerandomiseerd onderzoek te bagatelliseren door aan te voeren dat winstbejag niet de enige motivatie is om te trachten de uitkomst en toepassing van gerandomiseerd onderzoek te beïnvloeden, en dat individuele personen, de overheid en medische tijdschriften zich hier evenzeer schuldig aan maken.73 Bias kan inderdaad uit allerlei bronnen afkomstig zijn, maar geen van die individuele personen of organisaties heeft zoveel middelen en mogelijkheden om het hele proces te beïnvloeden als de farmaceutische industrie. Wat dit betreft vormt de industrie een klasse apart.
Van farmaceutische bedrijven mag redelijkerwijs worden verwacht dat ze in hun streven naar winst niet de wet overtreden, maar verdergaande verwachtingen zijn niet realistisch. Er zijn geen aanwijzingen dat de tot nu toe genomen maatregelen een einde hebben kunnen maken aan pogingen om bias te creëren in gerandomiseerd onderzoek of zelfs maar dit proces zouden hebben vertraagd. Om dergelijke bias in te perken en er uiteindelijk een definitief einde aan te maken, is een paradigmaverandering nodig in de relatie tussen de farmaceutische bedrijven en de uitvoering en rapportage van gerandomiseerde onderzoeken.

* Het onderscheid tussen een intention-to-treatanalyse en een per-protocolanalyse is van groot belang omdat er aanzienlijke verschillen in werkzaamheid kunnen zijn in de resultaten van deze beide analysemethoden. De intention-to-treatanalyse heeft daarbij de voorkeur omdat deze het meest overeenkomt met de praktijksituatie. Hierbij worden patiënten geanalyseerd volgens de groep waarnaar ze bij de aanvang van het onderzoek waren gerandomiseerd. Bij de per-protocolanalyse worden alleen die patiënten in de analyse betrokken die het onderzoek volledig volgens het onderzoeksprotocol hebben afgemaakt.

Trefwoorden: bias, gerandomiseerde onderzoeken, belangenverstrengeling, ghostwriting, farmaceutische industrie

Tabel 1. Stof- en merknamen.


1. Wyatt J. Use and sources of medical knowledge. Lancet 1991; 338: 1368-1373.
2. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
3. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: Annual trends and response to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47-53.
4. Austin PC, Mamdani MM, Tu K, Jaakkimainen L. Prescriptions for estrogen replacement therapy in Ontario before and after publication of the Women’s Health Initiative Study. JAMA 2003; 289: 3241-3242.
5. Moses HI, Dorsey ER, Matheson DHM, Thier SO. Financial anatomy of biomedical research. JAMA 2005; 294: 1333-1342.
6. Light DW. Basic research funds to discover important new drugs: who contributes how much? In: Burke MA, de Francisco A (eds.). Monitoring financial flows for health research 2005: Behind the global numbers. Geneva: Global Fund for Health Research, 2005: 29-43.
7. Hole OP, Winther FØ, Straume B. Clinical research: the influence of the pharmaceutical industry. Eur J Clin Pharmacol 2001; 56: 851-853.
8. Patsopoulos NA, Ioannidis JPA, Analatos AA. Origin and funding of the most frequently cited papers in medicine: database analysis. BMJ 2006; 332: 1061-1064.
9. Lexchin J, Bero L, Djubegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsored research: evidence for a systematic bias. BMJ 2003; 326: 1167-1170.
10. Sismondo S. Pharmaceutical company funding and its consequences: a qualitative systematic review. Contemp Clin Trials 2008; 29: 109-113.
11. Bero LA, Rennie D. Influences on the quality of published drug studies. Int J Technol Assess Health Care 1996; 12: 209-237.
12. Safer DJ. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis 2002; 190: 583-592.
13. Sismondo S. How pharmaceutical industry funding affects trial outcomes: causal structures and responses. Soc Sci Med 2008; 66: 1909-1914.
14. Stossel TP. Regulating academic-industrial research relationships—solving problems or stifling progress? N Engl J Med 2005; 353: 1060-1065.
15. Fries JF, Krishnan E. Equipoise, design bias, and randomized controlled trials: the elusive ethics of new drug development. Arthritis Res Ther 2004; 6: R250-R255.
16. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 272-277.
17. Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: An exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry 2006; 163: 185-194.
18. Bero L, Oostvogel F, Bacchett, P, Lee K. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PloS Med 2007; 4: e184.
19. Bell CM, Urbach DR, Ray JG, Bayoumi A, Rosen AB, Greenberg D, et al. Bias in published cost effectiveness studies: systematic review. BMJ 2006; 332: 699-703.
20. Franco OH, Peeters A, Looman CWN, Bonneux L. Cost effectiveness of statins in coronary heart disease. J Epidemiol Community Health 2005; 59: 927-933.
21. Hartmann M, Knoth H, Schulz D, Knoth S. Industry-sponsored economic studies in oncology vs. studies sponsored by nonprofit organisations. Br J Cancer 2003; 89: 1405-1408.
22. Miners AH, Garau M, Fidan D, Fischer AJ. Comparing estimates of cost effectiveness submitted to the National Institute for Clinical Excellence (NICE) by different organisations: retrospective study. BMJ 2005; 330: 65-69.
23. Jørgensen, AW, Maric KL, Tendal B, Faurschou A, Gøtzsche PC. Industry-supported meta-analyses compared with meta-analyses with non-profit or no support: differences in methodological quality and conclusions. BMC Med Res Methodol 2008; 8: 60.
24. Montgomery JH, Byerly M, Carmody T, Li B, Miller DR, Varghese F, et al. An analysis of the effect of funding source in randomized clinical trials of second generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Control Clin Trials 2004; 25: 598-612.
25. Perlis CS, Harwood M, Perlis RH. Extent and impact of industry sponsorship conflicts of interest in dermatology research. J Am Acad Dermatology 2005; 52: 967-971.
26. Djulbegovic B, Cantor A, Clarke M. The importance of preservation of the ethical principle of equipoise in the design of clinical trials: relative impact of the methodological quality domains on the treatment effect in randomized controlled trials. Account Res 2003; 10: 301-315.
27. Johansen HK, Gøtzsche PC. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analyses. JAMA 1999; 282: 1752-1759.
28. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine-selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003; 326: 1171-1173.
29. Gøtzsche PC. Multiple publication of reports of drug trials. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: 429-432.
30. Huston P, Moher D. Redundancy, disaggregation, and the integrity of medical research. Lancet 1996; 347: 1024-1026.
31. Tramèr MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study. BMJ 1997; 315: 635-640.
32. Spielmans GI, Biehn TL, Sawrey DL. A case study of salami slicing: pooled analyses of duloxetine for depression. Psychother Psychosom 2010; 79: 97-106.
33. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell, D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 1341-1345.
34. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358: 252-260.
35. Ninan PT, Poole RM, Stiles GL. Selective publication of antidepressant trials. N Engl J Med 2008; 358: 2181.
36. Rising K, Bacchetti P, Bero L. Reporting bias in drug trials submitted to the Food and Drug Administration: review of publication and presentation. PLoS Med 2008; 5: e217.
37. Rochon PA, Gurwitz JH, Simms RW, Fortin PR, Felson DT, Minaker KL, et al. A study of manufacturer-supported trials of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of arthritis. Arch Intern Med 1994; 154: 157-163.
38. Yank V, Rennie D, Bero LA. Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study. BMJ 2007; 335: 1202-1205.
39. Nieto A, Mazon A, Pamies R, Linana JJ, Lanuza A, Jiménez FO, et al. Adverse effects of inhaled corticosteroids in funded and nonfunded studies. Arch Intern Med 2007; 167: 2047-2053.
40. Katz D, Caplan AL, Merz JF. All gifts large and small: toward an understanding of the ethics of pharmaceutical industry gift-giving. Am J Bioeth 2003; 3: 39-46.
41. Kjaergard LL, Als-Nielsen B. Association between competing interests and authors’ conclusions: epidemiological study of randomised clinical trials published in the BMJ. BMJ 2002; 325: 249.
42. Friedman LS, Richter ED. Relationship between conflicts of interest and research results. J Gen Intern Med 2004; 19: 51-56.
43. Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, Hwang C, Joseph M, Nierenberg AA. Industry sponsorship and financial conflict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005; 162: 1957-1960.
44. Jagsi R, Sheets N, Jankovic A, Motomura AR, Amarnath S, Ubel PA. Frequency, nature, effects, and correlates of conflicts of interest in published clinical cancer research. Cancer 2009; 115: 2783-2791.
45. Dunbar CE, Tallman MS. ’Ghostbusting’ at blood. Blood 2009; 113: 502-503.
46. Fugh-Berman, A. The corporate coauthor. J Gen Intern Med 2005; 20: 546-548.
47. Ross JS, Hill KP, Egilman DS, Krumholz HM. Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib ligitation. JAMA 2008; 299: 1800-1812.
48. Healy D, Cattell D. Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry 2003; 183: 22-27.
49. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs, B, et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-613.
50. Fugh-Berman A. The haunting of medical journals: How ghostwriting sold ’HRT’. PloS Med 2010; 7: e1000335.
51. Dembner A. Report raps drug firms ’post-approval’ studies. Boston Globe, 25 juni 2002.
52. Andersen M, Kragstrup J, Søndergaard J. How conducting a clinical trial affects physicians’ guideline adherence and drug preferences. JAMA 2006; 295: 2759-2764.
53. Psaty BM, Rennie D. Clinical trial investigators and their prescribing patterns: another dimension to the relationship between physician investigators and the pharmaceutical industry. JAMA 2006; 295: 2787-2790.
54. Hill KP, Ross JS, Egilman DS, Krumholz HM. The ADVANTAGE seeding trial: a review of internal documents. Ann Intern Med 2008; 149: 251-258.
55. Drazen JM, Leeuw PW de, Laine C, Mulrow C, DeAngelis CD, Frizelle FA, et al. Toward more uniform conflict disclosures-the updated ICJME conflict of interest reporting forms. N Engl J Med 2010; 363: 188-189.
56. Goozner M. Unrevealed: Non-disclosure of conflicts of interest in four medical and scientific journals [document op het internet]. Washington, DC: Center for Science in the Public Interest, 2004. Via: http://cspinet.org/new/pdf/unrevealed_final.pdf.
57. Cooper RJ, Gupta M, Wilkes MS, Hoffman JR. Conflict of interest disclosure policies and practices in peer-reviewed biomedical journals. J Gen Intern Med 2006; 21: 1248-1252.
58. Lexchin J, Sekeres M, Gold J, Ferris LE, Kalkar SR, Wu W, et al. National evaluation of policies on individual financial conflicts of interest in Canadian academic health science centers. J Gen Intern Med 2008; 23: 1896-1903.
59. McCrary S, Anderson CB, Jakovljevic J, Khan T, McCullough LB, Wray NP, et al. A national survey of policies on disclosure of conflicts of interest in biomedical research. N Engl J Med 2000; 343: 1621-1626.
60. Rochon PA, Sekeres M, Lexchin J, Moher D, Wu W, Kalkar SR, et al. Institutional financial conflicts of interest policies at Canadian academic health science centres: a national survey. Open Med 2010; 4: e134-e138.
61. Campbell EG, Weissman JS, Ehringhaus S, Rao SR, Moy B, Feibelmann S, et al. Institutional academic-industry relationships. JAMA 2007; 298: 1779-1786.
62. AMSA PharmFree Scorecard 2009-Executive summary. [document op het internet]. American Medical Student Association [geraadpleegd 26 Sept 2010]. Via: http://amsascorecard.org/executive-summary.
63. Lacasse JR, Leo J. Ghostwriting at elite academic medical centers in the United States. PLoS Med 2010; 7: e1000230.
64. Zarin DA, Tse T, Ide NC. Trial registration at ClinicalTrials.gov between May and October 2005. N Engl J Med 2005; 353: 2779-2787.
65. Sekeres M, Gold JL, Chan AW, Lexchin J, Moher D, Van Laethem MLP, et al. Poor reporting of scientific leadership information in clinical trial registers. PLoS One 2008; 3: e1610.
66. Rasmussen M, Lee K, Bero L. Association of trial registration with the results and conclusions of published trials of new oncology drugs. Trials 2009; 10: 116.
67. Wood AJJ. Progress and deficiencies in the registration of clinical trials. N Engl J Med 2009; 360: 824-830.
68. Schafer A. Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis—learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics 2004; 30: 8-24.
69. Finkelstein SN, Temin P. Reasonable Rx: Solving the drug price crisis. Upper Saddle River NJ: FT Press, 2008.
70. Lewis TR, Reichman JH, So A. The case for public funding and public oversight of clinical trials. Economists’ Voice 2007; 4(1): 1-4.
71. Angell M. The truth about the drug companies: How they deceive us and what to do about it. New York: Random House, 2004.
72. Baker D. The benefits and savings from publicly funded clinical trials of prescription drugs. Int J Health Serv 2008; 38: 731-750.
73. Hirsch LJ. Conflicts of interest, authorship, and disclosures in industry-related scientific publications: the tort bar and editorial oversight of medical journals. Mayo Clin Proc 2009; 84: 811-821.