Werkzaamheid saxagliptine op cardiovasculaire uitkomsten bij diabetes mellitus type 2

Achtergrond. Het orale bloedglucoseverlagende middel saxagliptine(Onglyza®) is in 2009 geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 (Gebu 2010; 44: 63-64). Saxagliptine behoort tot de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers. Het middel is geregistreerd in combinatie met een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, of als monotherapie indien metformine(merkloos) als monotherapie is gecontraïndiceerd, of in combinatie met insuline als deze laatste onvoldoende effect heeft. Bij de marktintroductie waren alleen gegevens over het bloedglucoseverlagende effect van saxagliptine bekend, gegevens over werkzaamheid op harde eindpunten ontbraken. Recent is het eerste, door de fabrikanten AstraZeneca en Bristol-Meyers Squibb gesponsorde onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van saxagliptine is onderzocht op cardiovasculaire uitkomstmaten bij patiënten met diabetes mellitus type 2.1 Sinds enkele jaren eist de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) dat fabrikanten van orale bloedglucoseverlagende middelen laten zien dat hun middel geen toename geeft van cardiovasculaire incidenten in vergelijking met placebo.2 De bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het primaire eindpunt van cardiovasculaire incidenten mag daarbij niet hoger zijn dan 1,3.2

Methode. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een voorgeschiedenis van of een risico (lft. ≥55 jr., hypertensie, dyslipidemie, roken) op cardiovasculaire incidenten de werkzaamheid van saxagliptine vergeleken met placebo.1 Het primaire samengestelde eindpunt was een combinatie van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct of ischemisch CVA. Het secundaire eindpunt was eveneens samengesteld en bestond uit het primaire eindpunt plus ziekenhuisopnamen vanwege hartfalen, coronaire revascularisatieprocedures of instabiele angina pectoris, alsmede alle eindpunten afzonderlijk. De behandelende artsen konden naar eigen inzicht de diabetes mellitus en de cardiovasculaire aandoeningen van hun patiënten behandelen.

Resultaat. Er werden 16.492 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met saxagliptine of placebo en zij werden gedurende een mediane periode van 2,1 jaar gevolgd. Het primaire eindpunt kwam voor bij 613 patiënten (7,3%) die saxagliptine gebruikten tegenover 609 (7,2%) bij patiënten die placebo gebruikten, een niet-significant verschil (benaderd relatief risico RR 1,00 [95%BI=0,89-1,12]). Het secundaire eindpunt kwam voor bij respectievelijk 1.059 (12,8%) en 1.034 (12,4%) patiënten, eveneens een niet-significant verschil. Er vonden significant meer ziekenhuisopnamen vanwege hartfalen plaats bij patiënten die saxagliptine gebruikten dan bij placebo (3,5 vs. 2,8%). Wat betreft de bijwerkingen waren er geen significante verschillen in acute en chronische pancreatitis tussen beide groepen (resp. 0,3 vs. 0,2% voor acute, en <0,1 vs. 0,1% voor chronische pancreatitis).

Conclusie onderzoekers. DPP-4-remming met saxagliptine gaf geen toe- of afname van ischemische incidenten bij patiënten met diabetes mellitus type 2, hoewel het percentage ziekenhuisopnamen voor hartfalen was toegenomen. Ofschoon saxagliptine de glykemische controle verbeterde, zijn andere behandelingen noodzakelijk om het cardiovasculaire risico bij patiënten met diabetes mellitus type 2 te verminderen.

Plaatsbepaling

De resultaten van het eerste gerandomiseerde onderzoek met de DPP-4-remmer saxagliptine op harde cardiovasculaire eindpunten tonen dat het middel niet beter werkt dan placebo in het verminderen van deze eindpunten. Integendeel, saxagliptine gaf aanleiding tot significant meer ziekenhuisopnamen vanwege hartfalen dan placebo. Saxagliptine werd in dit onderzoek overigens voor een deel off label voorgeschreven, omdat het slechts in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen mag worden voorgeschreven of als metformine is gecontraïndiceerd.
In de discussieparagraaf van het artikel geven de, door de fabrikant gesponsorde, auteurs mogelijke verklaringen voor hun bevindingen. Zo zou het verhoogde aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen moeten worden gezien in het kader van het veelvuldig toetsen waardoor er mogelijk een fout-positief resultaat is ontstaan. In de laatste alinea gaan zij nog een stap verder door te suggereren dat er onbewezen maar zeer waarschijnlijke effecten van behandeling met saxagliptine zijn ten aanzien van microvasculaire complicaties zonder schadelijke macrovasculaire uitkomsten.
In de recent gepubliceerde derde herziening van de standaard ’Diabetes mellitus type 2’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap wordt bij de medicamenteuze behandeling de voorkeur gegeven aan middelen met een gunstiger balans van werkzaamheid en bijwerkingen.3 Het stappenplan ziet er als volgt uit: begin met metformine, voeg een sulfonylureumderivaat toe bij onvoldoende resultaat, en voeg zo nodig als derde insuline toe.3
In Gebu 2013; 47: 83-84 is geadviseerd om de DPP-4-remmers niet voor te schrijven aan patiënten met diabetes mellitus type 2 vanwege het verhoogde risico op pancreatitis, de onduidelijkheid over het voorkomen van metaplasie van de ductus pancreaticus en pancreascarcinoom, de onduidelijkheid over de bijwerkingen op de lange termijn, alsmede het ontbreken van uitkomsten op harde klinische eindpunten. Wat betreft dit laatste punt kan daaraan worden toegevoegd dat saxagliptine slechter werkt dan placebo in het verminderen van cardiovasculaire incidenten (als ziekenhuisopnamen wegens hartfalen daarin worden meegenomen), hetgeen het advies om dit middel niet voor te schrijven verder onderbouwt.


1. Scirica BM, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.
2. Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative.? Standardized definitions for end point events in cardiovascular trials. 2010, via: http://www.cdisc.org/stuff/contentmgr/files/0/2356ae38ac190ab8ca 4ae0b222392b37/misc/cdisc_november_16__2010.pdf.
3. Rutten G, et al. NHG-Standaard ’Diabetes mellitus type 2’. Huisarts Wet 2013; 56: 512-525.

Auteurs

  • dr D. Bijl