Achtergrond en vraagstelling. Sinds de introductie van orale anticonceptiva in 1959 hebben verschillende ontwikkelingen plaatsgevonden met als doel de kans op bijwerkingen (waarvan een ernstige, maar weinig voorkomende het optreden van veneuze trombo-embolieën is) te verminderen met behoud van de voordelen, dat wil zeggen naast het voorkomen van zwangerschappen, ook onder meer het reguleren van de menstruele cyclus, het verminderen van dysmenorroe en het verminderen van acne en hirsutisme. Met dit doel hebben veranderingen plaatsgevonden in de doses steroïden, de ontwikkeling van nieuwe steroïden en van andere toedieningswijzen.
Nieuwe orale anticonceptiva hebben echter niet altijd aan hun beoogde doelstelling van vermindering van bijwerkingen voldaan. Onafhankelijk uitgevoerde epidemiologische onderzoeken in de jaren negentig toonden dat gecombineerde orale anticonceptiva met de progestagenen desogestrel of gestodeen, een verdubbeling van het risico op trombose gaven in vergelijking met levonorgestrelbevattende combinatiepillen.1-3 Laboratoriumonderzoeken toonden later dat dit verschil in tromboserisico (deels) kan worden verklaard door verschillende effecten van orale anticonceptiva op de resistentie voor geactiveerd proteïne C (APC) gemeten met de 'thrombin generation-based APC-resistance'-test. Van deze test werd aangetoond dat hij het risico op trombose voorspelt.4 APC-resistentie is een verminderde gevoeligheid voor de antistollende werking van geactiveerd proteïne C. Van APC-resistentie worden twee vormen onderscheiden: een erfelijke vorm, waarvan de bekendste vorm de factor V Leiden-mutatie is, en een verworven vorm, zoals bij zwangerschap en pilgebruik en hormonale suppletietherapie (HST). De thrombin generation-based APC-resistancetest is een globale hemostasetest die het effect van pilgebruik of HST op verschillende stollingsfactoren, zoals 'tissue factor pathway initiator' (TFPI) of proteïne S, meerekent. Een hoge APC-resistentie, ofwel een verminderde gevoeligheid voor de antistollende werking van geactiveerd proteïne C, is geassocieerd met een verhoogd risico op trombose.
De arts en gynaecoloog in opleiding Huib van Vliet deed onderzoek naar de werkzaamheid maar vooral de bijwerkingen van verschillende hormonale anticonceptiva om meer inzicht te krijgen in de mechanismen waardoor hormonale anticonceptiva leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose.5
Methoden en resultaten. In de onderzoeken werd gebruik gemaakt van zogenoemde intermediaire eindpunten, dat wil zeggen 'markers' voor veneuze trombose. Bij gebruik van verschillende typen hormonale anticonceptie werd gekeken naar het effect op resistentie voor geactiveerd proteïne C en concentraties van vrij proteïne S, vrij TFPI en sexhormoonbindend globuline (SHBG).
Bij het vergelijken van verschillende typen orale anticonceptiva werd bevestigd dat combinatie orale anticonceptiva met het progestageen desogestrel (Marvelon®, Mercilon®), en gestodeen (merkloos, Femodeen® en Minulet®) waren geassocieerd met een sterker protrombotisch effect dan gecombineerde orale anticonceptiva met het progestageen levonorgestrel (bv. merkloos, Microgynon®, Stediril®, Trigynon®). Nieuw was dat combinatiepillen met het progestageen drospirenon (Yaz®, Yasmin®) en combinatiepillen met het progestageen cyproteronacetaat (merkloos, Diane-35®, Minerva®) ook waren geassocieerd met een verhoogde APC-resistentie en verlaagde concentraties van vrij proteïne S en TFPI ofwel een toegenomen protrombotisch effect hadden in vergelijking met anticonceptiepillen met levonorgestrel. Deze effecten zijn in overeenstemming met bevindingen in recente klinische onderzoeken waarin een verschil in het risico op veneuze trombose is gevonden voor combinatiepillen met verschillende typen progestagenen en verschillende doses oestrogenen.
Dat ook de SHBG-concentratie een marker is voor het tromboserisico van hormonale anticonceptiva, werd duidelijk door de associatie met APC-resistentie. SHBG-concentraties bleken positief te zijn geassocieerd met resistentie voor APC. Tevens toonden de concentraties van SHBG een duidelijk verschil tussen de typen orale anticonceptiva met een verhoogd risico op trombose en een lager risico, met de hoogste SHBG-concentraties voor orale anticonceptiva met het progestageen cyproteronacetaat.
Naast het effect van orale anticonceptiva op verschillende intermediaire eindpunten voor veneuze trombose, is ook gekeken naar de effecten op deze eindpunten van hormonale anticonceptiva met andere toedieningswijzen namelijk de anticonceptiepleister met ethinylestradiol/norelgestromine (Evra®), de anticonceptiering met ethinylestradiol/etonogestrel (Nuvaring®) en het levonorgestrelafgevende spiraal (Mirena®). Zowel de anticonceptiepleister als de anticonceptiering zijn ontworpen om een lage dosis hormoon af te geven. Wanneer echter beide hormonale anticonceptiva worden vergeleken met het gebruik van een combinatiepil met het progestageen levonorgestrel, bleken deze geassocieerd met meer resistentie tegen APC en hogere SHBG-concentraties.
Het gebruik van een levonorgestrelafgevend spiraal bleek niet geassocieerd met een trombotisch effect. Wanneer resistentie tegen APC werd gemeten voor insertie van het spiraal en drie maanden daarna, bleek er zelfs sprake te zijn van een lagere resistentie tegen APC. In vergelijking: bij gebruik van een koperspiraal werd geen verschil in resistentie voor APC gevonden na drie maanden gebruik.
Conclusie onderzoeker. Gezien het feit dat de thrombin generation-based APC-resistentietest onderscheid kan maken tussen orale anticonceptiva met een verschillend risico op veneuze trombose, kan deze test worden gebruikt om de veiligheid ervan te evalueren. De auteur geeft aan om gebruik van orale anticonceptiva met drospirenon dan ook af te raden als eerste keuze bij vrouwen die beginnen met de pil. Hetzelfde geldt voor het gebruik van de anticonceptiepleister en de anticonceptiering. In tegenstelling tot de anticonceptiepleister en de anticonceptiering, is het gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal niet geassocieerd met een protrombotisch effect op de stolling en dit suggereert dat de spiraal niet is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose. De auteur geeft aan dat dit laatste nog moet worden bevestigd in klinische onderzoeken.
Plaatsbepaling
De thrombin generation-based APC-resistentietest weerspiegelt het risico op veneuze trombose geassocieerd met het gebruik van orale anticonceptiva met verschillende typen progestagenen. Volgens de auteur van dit proefschrift kan deze test dan ook worden gebruikt om de veiligheid van verschillende orale en niet-orale hormonale anticonceptiva te evalueren, zeker in de periode tussen introductie van een nieuw middel en de publicatie van gegevens gebaseerd op harde eindpunten.
De conclusies in dit proefschrift komen wat betreft de ontwikkelingen in anticonceptie overeen met de conclusies die zijn getrokken in Gebu 2008; 42: 99-105: de gepropageerde voordelen van nieuwe anticonceptiva blijken teleurstellend te zijn.
Literatuurreferenties
1. Bloemenkamp KW, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346: 1593-1596. 2. Jick H, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995; 346: 1589-1593. 3. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World health organization collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Lancet 1995; 346: 1582-1588. 4. Tans G, et al. Avtivated protein C resistance determined with a thrombin generation-based test predicts for venous thrombosis in men and women. Br J Haematol 2003; 122: 465-470. 5. Vliet, HAAM van. Hormonal contraceptives. Effectiveness and adverse effects [proefschrift]. Leiden: Universiteit Leiden, 2010.
