Achtergrond. Empagliflozine (Jardiance®, in combinatie met metformine (merkloos) als Synjardy®), is geregistreerd voor de regulering van de bloedglucoseconcentratie bij volwassenen met diabetes mellitus type 2. Als monotherapie is het geregistreerd voor patiënten bij wie dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate verbetering geven en voor wie metformine ongeschikt is, en in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline wanneer dieet en lichaamsbeweging plus deze medicatie alleen geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft.1 2
Empagliflozine behoort tot de ’sodium glucose co-transporter’ 2- ofwel natriumglucose-cotransporter (SGLT)-2-remmers een nieuwe groep orale bloedglucoseverlagende middelen die, evenals dapagliflozine (Forxiga®) en canagliflozine (Invokana®), reversibel en selectief de natriumglucose-cotransporter 2 in de nier remt.2 Dit eiwit reabsorbeert glucose uit de urine naar het bloed. Door de activiteit van dit eiwit te blokkeren, wordt meer glucose via de urine uitgescheiden met als gevolg lagere serumglucoseconcentraties.
Na de perikelen rondom de thiazolidinedionderivaten pioglitazon (merkloos, Actos®) en vooral rosiglitazon die een toename van cardiovasculaire incidenten veroorzaakten, wordt van nieuwe orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen geëist dat zij geen toename van cardiovasculaire incidenten veroorzaken. Meestal wordt dit onderzocht met een non-inferioriteitsonderzoek.
Methode. Recent is een gerandomiseerd dubbelblind en door de fabrikant gesponsord non-inferioriteitsonderzoek naar het effect van empagliflozine op cardiovasculaire aandoeningen en sterfte gepubliceerd.3 In het onderzoek werden 7.020 patiënten met diabetes mellitus type 2 en een hoog risico op een cardiovasculaire aandoening ingesloten. Onder hoog risico werd verstaan: een recent doorgemaakt myocardinfarct of beroerte, een angiografisch bewezen stenose, geplaatste stents, een recente instabiele angina pectoris, of een bewezen perifere arteriële stenose.
De werkzaamheid van empagliflozine 10 respectievelijk 25 mg werd vergeleken met placebo, tegen de achtergrond van een standaardbehandeling volgens de geldende richtlijnen ten aanzien van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Empagliflozine of placebo werd gegeven als er nog geen behandeling was geweest van de diabetes mellitus in de voorgaande drie maanden of als er in deze periode geen verschuivingen waren geweest in de medicamenteuze behandeling. De mediane vervolgduur bedroeg 3,1 jaar. De primaire uitkomstmaat was een samengestelde en bestond uit overlijden door cardiovasculaire aandoeningen, en niet-fataal myocardinfarct of beroerte. De non-inferioriteitsmarge (delta, de marge waarbinnen nog kan worden gesproken van niet slechter ofwel non-inferieur) werd gesteld op 1,3 voor het benaderde relatieve risico (RR). Deze marge is gebaseerd op de aanbevelingen van de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) voor dergelijke onderzoeken.4 Bij de analyse werden de resultaten van beide groepen die met empagliflozine waren behandeld, samengevoegd. De auteurs vermelden niet waarom dat is gedaan.
Resultaat. Bij patiënten die met empagliflozine waren behandeld, kwam het samengestelde primaire eindpunt voor bij 490 van de 4.687 (10,5%) patiënten tegenover 282 van de 2.333 (12,1%) patiënten in de placebogroep, een statistisch significant verschil (benaderd RR 0,86 [95%BI=0,74-0,99]). Het ’number needed to treat’ (NNT) bedraagt 62,5. De toets op superioriteit bleek significant. Vergeleken met placebo verminderde empagliflozine de sterfte door cardiovasculaire aandoeningen (172 (3,7%) pat. in de empagliflozinegroep vs. 137 (5,9%) in de placebogroep), maar er was geen verschil met placebo in het ontstaan van een niet-dodelijk myocardinfarct of beroerte. Tussen de groepen die met 10 respectievelijk 25 mg empagliflozine werden behandeld, is geen verschil in uitkomsten op de primaire uitkomstmaat gevonden. De vergelijkingen met placebo waren niet-significant. De belangrijkste bijwerkingen betroffen urineweginfecties en genitale infecties. Keto-acidose kwam voor vijf patiënten, waarvan vier bij empagliflozine.
Conclusie onderzoekers. Behandeling met empagliflozine van patiënten met diabetes mellitus type 2 en een hoog cardiovasculair risico geeft in vergelijking met placebo minder cardiovasculaire incidenten.
Plaatsbepaling
Empagliflozine behoort tot een nieuwe klasse orale bloedglucoseverlagende middelen, de SGLT2-remmers en is als derde in deze klasse op de markt gekomen. Er is geen duidelijk onderscheid te maken wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen met de eerder verschenen middelen dapagliflozine en canagliflozine,2 5 en het middel kan worden beschouwd als een me too.
In het besproken onderzoek is voor het eerst gekeken naar de uitkomsten op cardiovasculaire aandoeningen bij het gebruik van empagliflozine. In dit non-inferioriteitsonderzoek leek sprake van enige superioriteit. Op één van de samengestelde primaire uitkomstmaten was het verschil met placebo statistisch significant: overlijden aan cardiovasculaire aandoeningen. Op de andere onderdelen van de primaire uitkomstmaat, niet-dodelijk myocardinfarct en beroerte, is er geen verschil tussen empagliflozine en placebo.
Het NNT is voor de primaire uitkomstmaat 62,5 gedurende een behandelduur van circa drie jaar. De klinische relevantie is daarom zeer beperkt. Er is bovendien gekeken binnen een geselecteerde groep, namelijk patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.
Er is hier sprake van een non-inferioriteitsonderzoek waarbij de delta is gesteld op 1.3. Dit wil zeggen dat de onderzoekers, en ook de registratieautoriteiten, accepteren dat empagliflozine zelfs bij een 30% slechtere uitkomst als non-inferieur wordt beschouwd. Het is discutabel of een dergelijke grens acceptabel is en wat patiënten hiervan vinden. Aan een non-inferioriteitsonderzoek kleven bovendien bezwaren, zoals eerder in Gebu 2015; 49: 27-34 is beschreven.
Naast de relatief lichte bijwerkingen, zoals een urineweg- of genitale infectie is er kans op een ernstige keto-acidose, die moeilijk als zodanig wordt herkend door de relatief lage serumglucoseconcentraties als gevolg van het gebruik van empagliflozine. Er is op de genoemde uitkomstmaten geen vergelijkend onderzoek bekend met het gebruik van andere bekende orale bloedglucoseverlagende middelen of verandering van leefstijl in een dergelijke groep patiënten. Ook is empagliflozine in dit onderzoek niet gebruikt op de wijze die is voorgeschreven volgens de geregistreerde indicatie in de productinformatie, namelijk als leefstijl, metformine en/of insuline onvoldoende werkzaam zijn.
De conclusie is dat in dit onderzoek een statistisch significant effect op de primaire uitkomstmaat is vastgesteld, maar dat bij de betrouwbaarheid van zowel de gebruikte onderzoeksmethode als ook van de gekozen uitkomstmaten vraagtekens kunnen worden gezet. Het geringe effect op het voorkomen van een aantal cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten die hier al aan lijden, moet bovendien worden afgewogen tegen het mogelijk ontstaan van een ernstige, verborgen, keto-acidose. Voorts is met dit onderzoek de langetermijnveiligheid van het middel niet vastgesteld. Het middel heeft dan ook geen toegevoegde waarde en het gebruik wordt ontraden.
In ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (AT) wordt ernstige twijfel geuit over de validiteit van dit onderzoek.6 Mogelijk was er sprake van een wijziging van de primaire uitkomstmaat nadat de gegevens bekend waren geworden: stille myocardinfarcten werden in een protocolaanpassing in december 2014 niet meer tot de primaire uitkomstmaat gerekend en dit eindpunt kwam vaker voor bij empagliflozine. De fabrikant heeft geweigerd het onderliggende document aan AT te overleggen.6
Literatuurreferenties
- Productinformatie empagliflozine (Jardiance®), via www.ema-europa.eu, EPAR’s.
- CG-rapport empagliflozine (Jardiance®), via www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, geneesmiddelbeoordelingen.
- Zinman B. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/ NEJMoal504720.
- Guidance for industry diabetes mellitus — Evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Via: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
- DHPC SGLT2-remmers. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, brief 2015 juli 09. Via: http://www.cbg-meb.nl/voor-mensen/voor-patienten-en-consumenten/documenten/brieven/2015/07/09/dhpc-sglt2-remmers.
- Arznei-Telegramm 2015; 46: 95-97.
Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@Ge-Bu.nl.
