Welke prijs betalen we voor nieuwe geneesmiddelen?

Nr 12|2015 (49)|Pagina 135-142|Thema-artikel|07-01-2016

Tags

Tags

Toon meer tags

* Dit artikel is een vertaling en bewerking van Gagnon MA. ’Prix des nouveaux médicaments: quelle logique?’ dat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2015; 35: 457-461. 

Bij de afweging om een nieuw geneesmiddel te gaan vergoeden, speelt de kosteneffectiviteit van deze behandeling een steeds grotere rol. De uit de hand lopende kosten door hoge prijzen van nieuwe geneesmiddelen leiden inmiddels tot veel discussies. Dit artikel laat zien hoe de ontwikkelings- en productiekosten van een geneesmiddel de prijs beïnvloeden, en welke marktmodellen binnen de farmaceutische industrie hebben geleid tot de huidige situatie met hoge prijzen voor geneesmiddelen met een beperkte therapeutische waarde (Gebu 2015; 49: 135-142).

’Specialty drugs’ ofwel nichegeneesmiddelen zijn geneesmiddelen bedoeld voor een kleine markt. Ze krijgen over het algemeen een hoog prijskaartje mee. Nieuw is dat deze geneesmiddelen na jaren van dalende geneesmiddelenkosten, de trend omkeren en de kosten van de gezondheidszorg in sterke mate dreigen te verhogen. Een recent voorbeeld in de Verenigde Staten (VS) is sofosbuvir (monotherapie of in combinatie met ledipasvir), een geneesmiddel voor de behandeling van hepatitis C. Nadat het farmaceutische bedrijf Gilead in 2011 eigenaar was geworden van Pharmasset, het bedrijf dat dit geneesmiddel ontwikkelde, werd aangekondigd dat sofosbuvir op de markt zou worden geïntroduceerd voor de behandeling van hepatitis C met een prijs van $ 1.000 per tablet, waarmee de kosten van één behandeling $ 84.000 zouden bedragen. Als de 3,2 miljoen mensen in de VS die met hepatitis C zijn besmet met sofosbuvir of met sofosbuvir/ledispavir zouden worden behandeld, dan zou dit ongeveer $ 270 miljard gaan kosten, een verdubbeling van de totale kosten voor receptgeneesmiddelen.1 2

Sofosbuvir in Nederland.

Sofosbuvir en sofosbuvir/ledispavir, zijn ook in Nederland op recept verkrijgbaar. De Nederlandse prijslijst voor geneesmiddelen (de G-Standaard van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)) vermeldt voor deze geneesmiddelen een inkoop- en vergoedingsprijs van respectievelijk € 41.000 en € 46.000 voor een kuur van 12 weken (resp. € 82.000 en € 92.000 voor een verlengde kuur van in totaal 24 weken).3 Volgens een berekening van het Zorginstituut Nederland, waarbij op grond van een beperkte indicatie en een marktaandeel van 35% ervan wordt uitgegaan dat de combinatie sofosbuvir/ledispavir gebruikt gaat worden door ongeveer 300 tot 450 patiënten met chronische hepatitis C, zijn de totale kosten voor de behandeling (gebaseerd op de inkoopprijs uit de G-Standaard) tussen de € 13,8 en 41,4 miljoen.3 4 Inmiddels is echter besloten dat sofosbuvir en sofosbuvir/ledispavir per 1 november 2015 worden vergoed voor patiënten met hepatitis C (genotype 1, 3 en 4) in alle ziektestadia. Deze beslissing kon worden genomen omdat voor deze geneesmiddelen prijsafspraken zijn gemaakt door onderhandeling van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) met fabrikant Gilead, en vastgelegd in een zogenoemd financieel arrangement.5 De inhoud van deze afspraken is niet bekend gemaakt, het is dan ook niet duidelijk welke prijs er daadwerkelijk wordt betaald.6

Met de huidige vergoedingsstatus zouden ongeveer 25.000 patiënten met hepatitis C in aanmerking komen voor een behandeling met sofosbuvir/ledispavir. Bij een door de fabrikant verwacht marktaandeel van 35% zouden daarvan potentieel 9.750 patiënten daadwerkelijk kunnen worden behandeld. Uitgaande van een korte kuurduur (dit is een conservatieve schatting, want een deel van de patiënten zal de langere kuur van 24 weken moeten krijgen) komt dit neer op een totaal van ongeveer € 400 miljoen. Zelfs als door het ministerie van VWS een korting van 50% zou zijn bedongen, komt dit nog steeds neer op een totaal van € 200 miljoen (dit is ongeveer 4% van de totale omzet voor receptgeneesmiddelen).4 7

Hoewel nichegeneesmiddelen in 2012 slechts 1% van het totaal aantal voorschriften uitmaakten, was hun aandeel in de geneesmiddelenkosten ongeveer 25%.1 8 De verwachting is dat de uitgaven aan deze nieuwe geneesmiddelen in de VS in 2020 vier keer zo hoog zullen zijn.8 In tegenstelling tot sofosbuvir, waar bij behandeling naar wordt aangenomen een groot deel van de patiënten zullen genezen, zullen niet alle nieuwe nichegeneesmiddelen duidelijke therapeutische voordelen bieden. In de oncologie wordt de levensduur van de patiënt bijvoorbeeld gemiddeld soms maar met enkele weken tot maanden verlengd, terwijl tijdens de behandeling ernstige bijwerkingen kunnen ontstaan (Gebu 2012; 46: 13-19). De kosten voor een behandeling kunnen daarbij meer dan $ 100.000 per jaar bedragen.9 Dit is het geval voor 11 van de 12 kankergeneesmiddelen die door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) in 2012 zijn goedgekeurd.10 Een Nederlands voorbeeld is pertuzumab, een geneesmiddel voor de behandeling van mammacarcinoom dat de overleving van patiënten met gemiddeld 16 maanden verlengt (ten opzichte van een behandeling met trastuzumab en docetaxel), maar de samenleving € 150.000 per gewonnen levensjaar kost. Volgens het Zorginstituut Nederland is de kans op kosteneffectiviteit voor dit geneesmiddel 2% (waarbij ook de baten, zoals langere arbeidsparticipatie werden meegenomen), te laag om vergoeding te rechtvaardigen. De inschatting is dat de kosten voor dit geneesmiddel nog verder zullen oplopen omdat het nu alleen wordt ingezet bij patiënten met een gemetastaseerd carcinoom, maar binnenkort waarschijnlijk ook bij patiënten zonder metastasen.11 12

De extreem hoge prijs tezamen met het toenemende gebruik van nichegeneesmiddelen vormen de kern van het nieuwe bedrijfsmodel van de farmaceutische industrie.

 

De in dit artikel gebruikte termen voor de groep geneesmiddelen die zijn bedoeld voor een specialistische markt verdienen enige uitleg. Met de term nichegeneesmiddel wordt een geneesmiddel bedoeld dat is gericht op een specifieke (niche)markt. Als fabrikanten bij de registratie van deze nichegeneesmiddelen een speciale status aanvragen, is de term weesgeneesmiddel van toepassing. Een weesgeneesmiddel is een geneesmiddel bedoeld voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronische invaliderende aandoening waaraan maximaal vijf per 10.000 personen in de Europese Unie (EU) lijden op het tijdstip van aanvraag bij de European Medicines Agency (EMA). Voor deze aandoening is bovendien op dat moment nog geen goede diagnostiek, behandeling of preventie beschikbaar.13

De EU wil de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen bevorderen en heeft daarom bepaald dat fabrikanten bij de registratie bepaalde voordelen krijgen. Deze voordelen worden toegekend bij de centrale registratieprocedure en betreffen onder meer wetenschappelijk advies bij het ontwikkelen van protocollen voor het vereiste onderzoek tegen een gereduceerd tarief, tien jaar marktexclusiviteit na marktautorisatie, twee jaar extra marktexclusiviteit als ook een pediatrisch onderzoeksplan wordt ingediend, en een gereduceerd tarief voor registratieactiviteiten.6 13

De EMA heeft verder speciale regels ontwikkeld om nieuwe geneesmiddelen voor potentieel ernstige aandoeningen snel op de markt te brengen (de zogenoemde ’priority medicines’). Dit wordt ook wel de ’adaptive pathways approach’ ofwel ’adaptive licensing’ genoemd en gaat uit van een versnelde registratieprocedure met minder strenge eisen aan onderzoek waarbij deze geneesmiddelen eerder beschikbaar komen voor een (beperkte) groep patiënten. Ook geldt een vrijwaring voor het inleveren van een farmaco-economisch dossier. Meestal wordt geëist dat ontbrekende onderzoeksgegevens later nader worden ingevuld. Het nadeel van deze regels is dat geneesmiddelen op de markt komen die onvoldoende zijn onderzocht met de bijbehorende risico’s op het ontstaan van nog onbekende bijwerkingen.6

In Nederland wordt ook de term medisch-specialistische zorg (MSZ-)geneesmiddel gehanteerd. Dit zijn geneesmiddelen die niet in de eerste lijn mogen worden voorgeschreven en afgeleverd, maar zijn voorbehouden aan instellingen voor medisch-specialistische zorg. Dit zijn meestal de duurdere geneesmiddelen. Om kosten te besparen (onder meer door een doelmatigere inkoop) zijn vanaf 2011 een aantal geneesmiddelen uit de eerste lijn weggehaald en overgeheveld naar deze medisch-specialistische zorg. Voorbeelden daarvan zijn groeihormonen, tumornecrosefactor (TNF)-α-antagonisten, nagenoeg alle oncolytica en de geneesmiddelen die worden toegepast bij in-vitrofertilisatie.14 15

De farmaceutische industrie probeert vaak de hoge prijs van een nieuw geneesmiddel te rechtvaardigen met de claim dat deze nodig is om onderzoek en ontwikkeling van nieuwe producten te financieren.16 Dit zou betekenen dat de industrie de prijzen vaststelt op een dusdanig niveau dat de kosten van de investeringen kunnen worden terugverdiend. Maar in de praktijk is er weinig tot geen verband tussen de prijs van een geneesmiddel en het door het bedrijf geïnvesteerde bedrag aan onderzoek en ontwikkeling. Ook productiekosten zijn geen belangrijke factor in de uiteindelijke prijs van een geneesmiddel. Onderzoekers hebben uitgerekend dat de productiekosten van bijvoorbeeld sofosbuvir ongeveer $ 100 (tussen $ 68 en 136) per patiënt bedragen, een marginaal bedrag ten opzichte van de verkoopprijs in de VS ($ 84.000 per pat.).17

Kosten van onderzoek en ontwikkeling: de schattingen van de farmaceutische industrie in perspectief geplaatst. Volgens schattingen van het grotendeels door de industrie gefinancierde ’Tufts Center for the Study of Drug Development’ zijn de gemiddelde kosten voor het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel tot aan de registratie $ 2,56 miljard.18 Deze schatting staat sterk ter discussie. De schatting is gebaseerd op vertrouwelijke informatie aangeleverd door de farmaceutische industrie. Het is bovendien een steekproef uit de groep duurste geneesmiddelen en de gepresenteerde cijfers worden gekenmerkt door een gebrek aan transparantie. In het Amerikaanse financiële tijdschrift ’Fortune’ wordt in een artikel over de ontwikkelings- en onderzoeksafdeling van Pfizer de inefficiëntie van de farmaceutische industrie nader toegelicht. Pfizer bracht tussen 2000 en 2008 slechts negen nieuwe geneesmiddelen op de markt, maar spendeerde $ 60 miljard aan onderzoek en ontwikkeling, een gemiddelde van $ 6,7 miljard per geneesmiddel.19

De helft van de door het Tufts Center genoemde bedrag van $ 2,56 miljard wordt toegeschreven aan winstverlies omdat het bedrag dat in onderzoek en ontwikkeling wordt geïnvesteerd minder oplevert dan wanneer het voor andere doeleinden zou zijn gebruikt (zogenoemde alternatieve of opportuniteitskosten van de investering). Bovendien zijn de genereuze belastingvoordelen die in het algemeen aan de farmaceutische industrie worden gegeven niet meegenomen, hoewel deze kunnen oplopen tot ongeveer de helft van de onderzoeks- en ontwikkelingskosten.20 Daarmee zouden de uitgaven, ook als de berekening van het Tufts Center als basis wordt genomen, op slechts een kwart van de geclaimde $ 2,56 miljard per geregistreerd geneesmiddel uitkomen.

De kosten van onderzoek en ontwikkeling liggen dichter bij de $ 100 miljoen. Onafhankelijke schattingen komen uit op heel andere bedragen dan het Tufts Center. Een Noord-Amerikaanse groep onderzoekers berekende de cijfers van het Tufts Center opnieuw door een meer begrijpelijke methodologie te hanteren. Zij sloten bovendien ook goedkopere geneesmiddelen in en geneesmiddelen die gedeeltelijk door publieke fondsen of uit belastingopbrengsten werden gefinancierd. Volgens deze onderzoekers zouden de gemiddelde kosten dichter bij de $ 90 miljoen per nieuw geneesmiddel liggen en de mediane kosten dichter bij de $ 60 miljoen.21 Artsen zonder Grenzen gaat er vanuit, gebaseerd op tien jaar ervaring met de non-profitonderzoeksorganisatie ’Drugs for Neglected Diseases Initiative’, dat de gemiddelde kosten per nieuw geneesmiddel in werkelijkheid circa $ 50 miljoen bedragen, of als ook geneesmiddelen die de markt niet hebben gehaald worden meegenomen, circa $ 186 miljoen.22 Een systematisch literatuuronderzoek naar publicaties over onderzoeks- en ontwikkelingskosten laat zien dat het niet mogelijk is om een exacte indruk te krijgen over de werkelijke kosten voor de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel.23

De exacte kosten voor onderzoek en ontwikkeling bepalen niet de prijs van een geneesmiddel, het doel is winstmaximalisatie. Volgens de directeur van Pfizer Henry McKinnell is het ’een denkfout om te beweren dat onze industrie, of welke industrie dan ook, een product zo prijst dat het budget voor onderzoek en ontwikkeling er door kan worden bekostigd’.24 De exacte kosten voor onderzoek en ontwikkeling maken ook niet echt uit, de prijzen worden vastgesteld om de winst te maximaliseren en dit is vaak de maximumprijs die de samenleving ervoor wil betalen (willingness to pay). Sommige mensen blijven echter geloven dat de winstmarges van de farmaceutische industrie zo hoog mogelijk zouden moeten blijven, zodat meer kan worden geïnvesteerd in onderzoek en ontwikkeling. Artsen en apothekers geven er soms zelfs de voorkeur aan merkgeneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren in plaats van generieke geneesmiddelen, vanuit de foutieve aanname dat dit helpt om te investeren in onderzoek.20 Dit zal in Nederland minder voorkomen omdat het algemene beleid er op is gericht om generieke geneesmiddelen voor te schrijven en af te leveren.

Mythe: De prijzen van geneesmiddelen zijn gerelateerd aan de kosten voor onderzoek en ontwikkeling.

Deze mythe werd al eerder ontkracht in het boek ’Deadly medicines and organised crime’ van de Deense internist en hoogleraar Peter Gøtzsche (Gebu 2015; 49: 23-25). In de praktijk blijkt er weinig correlatie tussen de prijs van een geneesmiddel en het geïnvesteerde bedrag aan onderzoek en ontwikkeling. Deze mythe is herschreven als ’Geneesmiddelen zijn duur omdat de prijs wordt berekend op grond van de prevalentie van een aandoening ongeacht de ontwikkelkosten.’

Het is een illusie om te geloven dat een toename in de winst zal leiden tot meer investeringen in onderzoek. In de huidige kenniseconomie wordt winst meestal besteed aan de aandeelhouders (door uitkering van dividend) en het terugkopen van aandelen. Ook kan winst worden gebruikt om concurrenten op te kopen of om fusies te bewerkstelligen, waarbij er door het samenvoegen en inkrimpen van de bestaande afdelingen meestal juist onderzoekslaboratoria verdwijnen. Een boekhoudkundig onderzoek gebaseerd op de jaarverslagen van tien van de grootste internationale farmaceutische bedrijven over een periode van tien jaar (1996-2005) liet na aftrek van de belasting een nettowinst zien van $ 413 miljard en een netto-opbrengst van 28,7% op het door aandeelhouders geïnvesteerde kapitaal.25 Deze firma’s besteedden 77% van de netto-opbrengsten ($ 317 miljard) aan uitkering van dividend aan hun aandeelhouders of aan het terugkopen van aandelen.26 De farmaceutische industrie genereerde in 2013 nog steeds hogere winstmarges dan elke andere industriële sector en het is aannemelijk dat dit ook in 2014 zo is.23 2014 was een recordjaar in de farmaceutische sector op het gebied van fusies, overnames en het terugkopen van aandelen.27 28

In een beschrijving van de Nederlandse markt voor innovatieve geneesmiddelen werden van verschillende farmaceutische bedrijven de cijfers uit de jaarverslagen van 2012 naast elkaar gelegd. Daaruit bleek een gemiddelde nettowinst van 18% van de omzet, variërend van 14% tot 25%.29 Britse cijfers lieten voor de farmaceutische industrie over 2013 eenzelfde nettowinst zien, even hoog als de financiële sector, maar bijvoorbeeld veel hoger dan de auto- (7%) en de gas- en olie-industrie (8%).26

Om te kunnen begrijpen waarom geneesmiddelenprijzen zo sterk zijn gestegen in de afgelopen jaren, is het nodig om te kijken naar de bedrijfsmodellen die de afgelopen decennia de markt hebben bepaald.

Het blockbuster-bedrijfsmodel. Een blockbuster is een geneesmiddel dat een bedrijf jaarlijks meer dan $ 1 miljard oplevert. Dit model domineerde vanaf de jaren negentig tot aan het midden van het eerste decennium van de 21e eeuw. Het ging uit van het ontwikkelen van geneesmiddelen voor een zo groot mogelijke populatie.30 Therapeutische categorieën die de voorkeur verdienden, waren bijvoorbeeld de cholesterolverlagers (statinen), antidepressiva, antipsychotica, antihypertensiva en protonpompremmers.

In het blockbustermodel waren de nieuwe geneesmiddelen wat betreft structuur vaak nauw verwant aan de al bestaande geneesmiddelen. Deze zogenoemde me too’s hadden vrijwel geen toegevoegde therapeutische waarde, maar waren vaak 20 tot 40% hoger geprijsd dan de oorspronkelijke geneesmiddelen.30 Het succes van een nieuw geneesmiddel berustte minder op de therapeutische waarde dan wel op het vermogen van het bedrijf om massale promotionele campagnes op te zetten, gericht op het overtuigen van artsen om een geneesmiddel aan een zo groot mogelijke groep patiënten voor te schrijven. Het succes van deze campagnes bepaalde of een geneesmiddel de nieuwe blockbuster in zijn categorie werd. Ondanks het gebrek aan overtuigend bewijs van een grotere werkzaamheid stemden de financiers (voornamelijk ziektekostenverzekeraars en overheden) er zonder al te veel moeite mee in om voor deze geneesmiddelen te betalen.30

Prijzen worden vastgesteld om winst te maximaliseren en dit is vaak de maximumprijs die de samenleving er voor wil betalen. 

Het einde van het blockbustermodel. In het midden van de jaren 2000 raakte de me-toomarkt langzamerhand verzadigd en werd het blockbustermodel slachtoffer van zijn eigen succes.31 De stijging van de omzet van geneesmiddelen was groter dan de stijging van het bruto nationaal product waardoor de geneesmiddelenkosten een groter deel gingen uitmaken van het gezondheidszorgbudget. Omdat nieuwe geneesmiddelen daarbij vaak weinig toevoegden aan het bestaande therapeutische arsenaal, bleek het model onhoudbaar. In een periode waarin overheden de kosten van de gezondheidszorg binnen de perken probeerden te houden, werden verzekeraars selectiever in het uitkiezen van nieuwe geneesmiddelen die voor vergoeding in aanmerking kwamen, en werd meer toegevoegde waarde geëist. Klinische meerwaarde ten opzichte van placebo was niet langer voldoende en farmaceutische bedrijven moesten ook de farmaco-economische waarde van hun product aantonen om het voor vergoeding in aanmerking te laten komen.32 Een hogere prijs kon alleen worden gerechtvaardigd door een gunstigere kosteneffectiviteitsratio. Het toenemende gebruik van ’health technology assessments’ (HTA), de economische evaluatie van nieuwe ontwikkelingen in de gezondheidszorg, speelde een fundamentele rol bij het ontstaan van de crisis rondom het blockbustermodel. De belangrijkste farmaceutische bedrijven reageerden op verschillende manieren op de crisis, onder meer door bezuinigingen (het inkrimpen van de staf of het sluiten van onderzoeks- en ontwikkelingsafdelingen) en een golf van fusies en overnamen.32 Andere bedrijven investeerden in diversificatie van het assortiment door zich te gaan richten op de productie van generieke geneesmiddelen of vaccins. En na een overgangsperiode van ongeveer tien jaar leek een nieuw bedrijfsmodel te ontstaan, gericht op de nichegeneesmiddelen.

Het nichebuster-bedrijfsmodel. Nieuwe geneesmiddelen voor de specialistische zorg, zijn voornamelijk bedoeld voor het behandelen van zeldzame ziekten en verschillende vormen van kanker. Cruciaal in deze markt is dat door het ontbreken van alternatieven, het voor de farmaceutische industrie mogelijk is om hogere prijzen te vragen dan in markten die al zijn verzadigd met geneesmiddelen.

Sommige ogenschijnlijke nichegeneesmiddelen, zoals imatinib en trastuzumab, zijn geleidelijk voor meer indicaties geregistreerd, terwijl de prijs van deze geneesmiddelen niet is verlaagd.33 Met verkopen van respectievelijk $ 5 en 6 miljard in 2012 hebben deze middelen inmiddels de blockbusterstatus bereikt. Vandaar dat de term ’nichebusters’ is bedacht voor nichegeneesmiddelen die jaarlijkse inkomsten genereren van meer dan $ 1 miljard.30-32

Het nichebustermodel heeft kunnen ontstaan door het recente beleid in de gezondheidszorg dat is gericht op het bevorderen van de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen.34

Belangrijke voordelen op het gebied van registratie. In de EU en in Noord-Amerika gelden belangrijke voordelen voor geneesmiddelen die als weesgeneesmiddel worden erkend, bijvoorbeeld versnelde goedkeuring, extra belastingvoordelen, financiële steun voor onderzoek, en langere marktexclusiviteit.34 35 Ook zijn er andere voordelen bij het op de markt brengen van weesgeneesmiddelen. In de klinische onderzoeken hoeven vanwege het beperkte indicatiegebied minder patiënten te worden ingesloten, waardoor ze met minder kosten kunnen worden uitgevoerd ondanks het feit dat het langer kan duren voordat er genoeg patiënten voor deelname kunnen worden gevonden. Bovendien zijn weesgeneesmiddelen vooral gericht op aandoeningen waar nog geen therapeutische alternatieven voor beschikbaar zijn. Daardoor is de onderhandelingsruimte van zorgverzekeraars en overheden beperkt. Ook is de samenleving vaak bereid om hogere prijzen te betalen bij zeldzame aandoeningen of kanker. In een aantal landen, waaronder Groot-Brittannië, zijn fondsen opgericht om de kosten te kunnen dekken van geneesmiddelen bij kanker ook al wegen de therapeutische voordelen vaak niet op tegen de hogere prijs.36 Ten slotte worden nichegeneesmiddelen door een beperkte groep specialisten voorgeschreven omdat ze zijn gericht op zeer zeldzame aandoeningen. Dit vermindert de marketingkosten voor het bedrijf, omdat kleinere promotionele campagnes minder kosten met zich meebrengen dan massacampagnes.35

In Nederland was de vergoeding van onder meer agalsidase α en agalsidase β bij de ziekte van Fabry, aanleiding voor een discussie over kosteneffectiviteit. Op grond van het geringe therapeutische effect en de hoge kosten (ca. € 200.000 per pat./jr.) was het advies in 2012 om deze geneesmiddelen uit het basispakket te halen. Dit stuitte op weerstand van zowel patiënten, zorgverleners als Nefarma. Omdat de geneesmiddelen eerder wel voor vergoeding in aanmerking kwamen, was het onmogelijk deze in te trekken zonder de patiënt te duperen. Op grond hiervan gaf de beoordelaar van de pakketvergoedingen (Zorginstituut Nederland) een advies aan de minister van VWS om voor de groep dure weesgeneesmiddelen naar een alternatieve vorm van financiering te gaan zoeken en bijvoorbeeld prijsafspraken te gaan maken met de fabrikant.37

Door dure MSZ-geneesmiddelen vindt er mogelijk verdringing van zorg plaats of zullen patiënten om financiële redenen hun geneesmiddel niet krijgen.

Een groeimarkt. Het beleid gericht op het vergroten van de hoeveelheid weesgeneesmiddelen werkt goed. In de EU bijvoorbeeld zijn tussen januari 2006 en oktober 2014 66 producten als weesgeneesmiddel aangewezen.35 36 38 Dit beleid zorgt soms voor innovaties waarvan patiënten met zeldzame aandoeningen mogelijk kunnen profiteren. De vooruitgang in de biotechnologie en de ontwikkeling van genetische testen, betekent echter ook dat door een meer op de patiënten toegesneden behandeling een aantal veelvoorkomende ziekten worden opgedeeld in meer zeldzame aandoeningen met bijkomende marktvoordelen voor de fabrikant.39 40

De stapelmethode. Om een status als weesgeneesmiddel te krijgen, is het in het belang van farmaceutische bedrijven om in eerste instantie een registratie aan te vragen voor een beperkte therapeutische indicatie. Hierna kan een verzoek voor een nieuwe registratie worden ingediend voor nog een nieuwe beperkte therapeutische indicatie. Uiteindelijk heeft het geneesmiddel meerdere registraties met als resultaat een grotere markt. Bij een gelijkblijvende prijs zal de omzet van het bedrijf stijgen. Deze stapelmethode is de norm geworden, bijdragend aan de toenemende verkoop van weesgeneesmiddelen.35 Imatinib is in de VS bijvoorbeeld inmiddels voor zeven verschillende indicaties als weesgeneesmiddel geregistreerd. Interferonen, op de markt met negen verschillende merknamen, hebben inmiddels 33 keer de status van weesgeneesmiddel gekregen.30 De stapelmethode is ook een effectieve manier om gedurende een langere periode marktexclusiviteit te verkrijgen, door steeds hernieuwde bescherming van de registratiegegevens. Het geneesmiddel brengt daardoor relatief meer op ondanks dat een eerste patent al kan zijn afgelopen.34 35 38

Overmatig off-labelvoorschrijven. Omdat de status van weesgeneesmiddel meestal voor een zeer specifieke indicatie wordt verkregen, wordt off-labelvoorschrijven waarschijnlijker. Dit wordt vaak nog bevorderd door dubieuze promotionele activiteiten.35

Raakt de nichebustermarkt ook verzadigd? De voordelen van de zeer hoge prijzen voor weesgeneesmiddelen geven een totale verandering van de dynamiek van onderzoek. Eind 2014 werden in de VS bijvoorbeeld voor dezelfde indicatie (longkanker veroorzaakt door veranderingen in het ’anaplastic lymphoma kinase’ (ALK)-gen, een zeldzaam genetisch defect dat maar bij enkele duizenden patiënten voorkomt) onderzoeken uitgevoerd voor zeven verschillende geneesmiddelen, een onnodig groot arsenaal.36 Deze inefficiënte situatie is zorgwekkend en vergelijkbaar met de inefficiënte besteding van onderzoeks- en ontwikkelingsgelden in het blockbustermodel.

Het nichebustermodel is gebaseerd op twee elkaar aanvullende trends: een gepersonaliseerde behandeling in lucratieve niches. Dit maakt het voor bedrijven mogelijk om een registratie te verkrijgen op basis van kleine kortdurende klinische onderzoeken en een geneesmiddelenprijs die tien jaar geleden onmogelijk zou zijn geweest. De opwaartse prijstrend lijkt niet af te nemen. In 2015 is in Nederland inmiddels een aantal nieuwe gentherapieën bij kanker op de markt verschenen voor aanzienlijke prijzen (officiële prijzen: nivolumab, ong. € 3.000/pat. per toediening en panitumumab ong. € 2.000/pat. per toediening, iedere twee weken zolang de werkzaamheid is aangetoond en zolang de patiënt het kan verdragen).3

Door astronomische prijzen te accepteren voor onvoldoende geëvalueerde geneesmiddelen met de ruim te interpreteren status van weesgeneesmiddel worden de verkeerde economische prikkels gegeven om efficiënt klinisch onderzoek te stimuleren. En omdat het onderzoek is verschoven naar de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen is er ook meer druk ontstaan om registratie-eisen te verminderen. Dit heeft geleid tot ’adaptive licensing’ (zie kader ’Niche- of weesgeneesmiddel?’) en aangepaste registratieprocedures.31 41 42

De excessen van het nichebustermodel laten de grenzen zien van industriegesponsord onderzoek gebaseerd op winstmaximalisering. De belangrijkste vraag is wat men bereid is te betalen voor nieuwe geneesmiddelen en welk soort klinisch onderzoek men wil bevorderen om aan de echte medische behoeften van de bevolking te voldoen. In vele opzichten betekenen de financiële prikkels in het nichebustermodel en de disproportionele prijzen van nieuwe geneesmiddelen dat er een serieus risico bestaat dat patiënten niet meer automatisch de behandeling krijgen die zij nodig hebben.

Geneesmiddelenprijzen in Nederland. Geneesmiddelenfabrikanten stellen voor Nederland zelf de adviesprijs voor hun geneesmiddelen vast. Deze prijs is voor een deel gebaseerd op de ontwikkelings- en productiekosten van het geneesmiddel, maar nog meer op wat de consument ervoor wil betalen, mede bepaald door de regels die in het zorgstelsel zijn vastgelegd, en het maatschappelijk belang (zowel medisch als economisch) van het geneesmiddel.6 De overheid stelt voor deze geneesmiddelen echter wel een maximumprijs vast, zoals bepaald in de wet geneesmiddelenprijzen. Deze prijs wordt berekend door het gemiddelde vast te stellen van de prijzen van vergelijkbare geneesmiddelen die in vier omliggende, in de wet aangewezen landen, op de markt zijn.43

Voor de extramurale markt wordt door het ministerie van VWS op advies van Zorginstituut Nederland bepaald of een geneesmiddel voor vergoeding door de zorgverzekeraar in aanmerking komt en wordt een vergoedingslimiet vastgesteld voor het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Een verzekerde heeft recht op vergoeding van een geneesmiddel als deze op bijlage 1 van de Regeling zorgverzekering is geplaatst. Op bijlage 1A van de regeling worden onderling vervangbare geneesmiddelen geplaatst. Voor deze middelen wordt vervolgens een vergoedingslimiet vastgesteld, meestal gerelateerd aan de prijs van het goedkoopste middel binnen dezelfde groep. Geneesmiddelen die niet onderling vervangbaar zijn, worden geplaatst op bijlage 1B en voor deze middelen geldt geen vergoedingslimiet. Dit betekent meestal dat voor deze geneesmiddelen de maximumprijs wordt betaald. Voor sommige geneesmiddelen geldt daarnaast dat voor aflevering moet worden voldaan aan specifieke criteria (bijlage 2 van de regeling).43-46

De overheid onderhandelt met de fabrikant over korting op de prijs van dure geneesmiddelen. De uitkomsten van deze onderhandelingen zijn geheim.

Voor de medisch-specialistische zorg gelden andere regels. MSZ-geneesmiddelen vallen binnen de Diagnose Behandel Combinatie (DBC), het totaal aan activiteiten dat door een instelling bij een specifieke behandeling wordt verricht. Voor deze DBC wordt met de zorgverzekeraar één vergoedingsbedrag afgesproken. Voor geneesmiddelen die meer kosten dan € 10.000 per patiënt per jaar, kan het ziekenhuis bij de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) aparte bekostiging aanvragen. Deze geneesmiddelen worden dan apart gedeclareerd van de bijbehorende DBC. Dit betekent echter niet dat er extra geld beschikbaar wordt gesteld. Zorgverzekeraars en ziekenhuizen hebben in het zogenoemde ’Hoofdlijnenakkoord MSZ’ afgesproken de kosten, inclusief die van dure MSZ-geneesmiddelen, te beperken. De totale kosten mogen jaarlijks met maximaal 1% stijgen, en aangezien de kosten van dure geneesmiddelen met meer dan 1% per jaar stijgen, waarschuwen partijen dat er mogelijk verdringing van andere zorg kan plaatsvinden of dat patiënten om financiële redenen hun geneesmiddelen niet zullen krijgen.6

Sinds eind 2012 onderhandelt Buro Financiële Arrangementen Geneesmiddelen van het ministerie van VWS met de fabrikant over korting op de prijs van dure geneesmiddelen. De uitkomsten van deze onderhandelingen, vastgelegd in een zogenoemd financieel arrangement, zijn geheim. De fabrikant brengt de officiële, in de G-Standaard opgenomen prijs voor het geneesmiddel in rekening bij de zorgaanbieder, maar betaalt de afgesproken korting uit aan een ’Trusted Third Party’ (een derde partij die dient als intermediair tussen fabrikant en zorgverzekeraar). Deze intermediair verdeelt de teruggestorte bedragen over de individuele zorgverzekeraars naar rato van hun aandeel in de totale uitgaven aan het geneesmiddel. De zorgaanbieder die het geneesmiddel toepast bij de patiënt, ziet dus niet direct iets van de korting terug in de officiële prijs.6 Naast sofosbuvir (zie kader ’Sofosbuvir in Nederland’) is nivolumab een ander recent Nederlands voorbeeld van een duur geneesmiddel waarbij het ministerie van VWS eerst onderhandelt over de prijs. Dit geneesmiddel is ’in de sluis gezet’, wat betekent dat alvorens er prijsafspraken zijn gemaakt, het middel al wel voor vergoeding in aanmerking komt bij de behandeling van melanomen maar niet bij de behandeling van longkanker. Deze beslissing is genomen omdat het aantal patiënten met longkanker dusdanig groot is dat met de huidige prijs een te grote invloed op het gezondheidszorgbudget werd verwacht indien deze groep ook met nivolumab zou worden behandeld.47 Op dit moment verstrekt de fabrikant het middel nog gratis aan patiënten met longkanker.48 Dit stopt echter in mei 2016, waarbij de kans bestaat dat er opnieuw publieke verontwaardiging ontstaat, zoals bij de eerder genoemde geneesmiddelen bij de ziekte van Fabry (zie pag. 139), en met mogelijk de bijbehorende druk op de overheid om het geneesmiddel voor de indicatie longkanker te gaan vergoeden. Ook in Groot-Brittannië gaf nivolumab aanleiding tot discussie, omdat patiënten vanwege de beperkte vergoeding een substantieel bedrag zelf moesten betalen.49

Het probleem rondom hoge prijzen. De hierboven door ons zusterblad La Revue Prescrire geschetste situatie geldt grotendeels ook voor Nederland. De daling van de geneesmiddelenkosten die de afgelopen jaren is ingezet door maatregelen, zoals het preferentiebeleid (Gebu 2013; 47: 75-81), lijkt negatief te gaan worden beïnvloed door de huidige hoge prijzen van veel weesgeneesmiddelen.7

Dat de problemen urgent zijn, blijkt uit het signaleringsrapport waarin door het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF) aandacht wordt gevraagd voor de problemen rond dure oncolytica. In dit op 20 juni 2014 verschenen rapport ’Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen - nu en in de toekomst’, opgesteld door de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding wordt de zorg uitgesproken over de toename van de kosten van oncolytica door de toename van het aantal kankerpatiënten in Nederland en de stijgende prijzen van nieuwe middelen. In deze commissie zitten vertegenwoordigers vanuit de specialistische kankerzorg, universiteiten, patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars, en het Zorginstituut Nederland.50 In een recent vervolgrapport staat dat er in 2016 door nieuwe dure oncolytica waarschijnlijk € 300 miljoen aan extra kosten zullen worden gemaakt. De SCK vraagt onder meer aan de samenleving en de politiek om de farmaceutische industrie aan te spreken op haar maatschappelijke verantwoordelijkheid, en aan de overheid, de ziekenhuisapotheken en de zorgverzekeraars om met de industrie te onderhandelen over een zo laag mogelijke inkoopprijs. Ook vragen zij om te kijken naar de kosteneffectiviteit van nieuwe geneesmiddelen en roepen zij specialisten op zo doelmatig mogelijk voor te schrijven.51

Ook de NZa stelde, in opdracht van het ministerie van VWS, een rapport op met een overzicht van de huidige stand van zaken rondom de prijzen van MSZ-geneesmiddelen.6 Na een uitgebreide schets van de huidige Nederlandse situatie worden aanbevelingen gedaan voor maatregelen om de kosten voor de MSZ-geneesmiddelen te laten dalen. Naast maatregelen voor de zorgaanbieder die scherper zou kunnen onderhandelen over de inkoopprijs van geneesmiddelen, wordt bijvoorbeeld gesteld dat de overheid strengere criteria voor vergoeding zou kunnen opstellen, zoals bij het vaststellen van een algemene maximumvergoeding voor geneesmiddelen. Ook zou zij de fabrikant moeten verplichten de prijs te verlagen bij uitbreiding van het aantal indicaties van een geneesmiddel. Meer transparantie in de prijsopbouw en het evalueren van de kosteneffectiviteit na toelating op de markt zouden meer inzicht kunnen geven in de noodzaak om hoge prijzen te blijven vergoeden.6 Het instellen van een algemene maximale vergoeding voor een behandeling, zoals in Groot-Brittannië is gebeurd, wordt door hen niet aangeraden. Daar wordt de kosteneffectiviteit van een behandeling beoordeeld door het ’National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE). Zij stelden de maximale kosten voor gezondheidswinst (berekend in ‘quality adjusted life years’ (QALY), het aantal volledig gezonde jaren dat door de behandeling wordt gewonnen) op £ 30.000 per QALY. Omdat dit systeem onder meer op ethische bezwaren stuit, de kostenberekening niet altijd transparant is en er wordt gediscrimineerd op basis van leeftijd (voor jongeren is in het algemeen meer gezondheidswinst te behalen dan voor ouderen), is het in Groot-Brittannië aan kritiek onderhevig en wordt op dit moment gezocht naar een meer uitgebreid systeem dat ook andere factoren meeweegt, zoals ziektelast en maatschappelijke verantwoordelijkheid.52 Ook het ministerie van VWS heeft inmiddels laten weten dat kosteneffectiviteit niet het enige criterium zou moeten zijn bij het bepalen van de vergoeding voor een duur geneesmiddel.53

In een recent Nederlands artikel wordt gesteld dat de huidige registratie, patenten en gegevensexclusiviteit de prijzen van geneesmiddelen opdrijven en de innovatie tegenhouden.54 De auteurs pleiten ervoor om meer samenwerking aan te gaan tussen de publieke sector en de farmaceutische industrie. De innovaties zouden bij de publieke sector vandaan moeten komen waarbij wetenschappelijke informatie vrijelijk zou kunnen worden uitgewisseld zonder de restricties die patenten opleveren en zonder commerciële motieven. In het artikel worden meerdere maatregelen genoemd, maar niet al deze maatregelen zullen per definitie tot een prijsdaling leiden. Uit een literatuuroverzicht in het artikel blijkt dat het verbieden van betalingen van fabrikanten van het merkproduct aan fabrikanten van generieke geneesmiddelen om de introductie van een generiek geneesmiddel uit te stellen, de prijzen zal verlagen. Ook het afschaffen van de bescherming van intellectueel eigendom en het instellen van prijscontrolerende maatregelen laat de prijs van geneesmiddelen dalen. Daarnaast zijn de kosten van geneesmiddelen te beperken door optimaal en efficiënt gebruik te bevorderen door onder meer doelmatig voorschrijven.54

Het hier bewerkte artikel van ons Franse zusterblad La Revue Prescrire geeft een uitvoerig overzicht en onderbouwing van de al dan niet vooropgezette marktstrategieën van de farmaceutische industrie. Het beschrijft het blockbustermodel met de door het hoge volume aan verkochte geneesmiddelen veroorzaakte hoge omzet en winst en het daarop volgende nichebustermodel met een lager volume maar hogere prijzen en daardoor eveneens een hoge omzet en winst. Vervolgens volgt een voorzichtige blik naar de toekomst waarbij door genetische testen en gepersonaliseerde geneesmiddelen veel voorkomende aandoeningen worden opgedeeld in zeldzamere aandoeningen, en de behoefte aan behandeling van individuen opnieuw hoge prijzen bewerkstelligt. De hoge prijzen van nieuwe geneesmiddelen lijken na jaren van besparingen inmiddels dan ook weer een opwaartse trend te veroorzaken in de geneesmiddelenkosten. Daarbij is voor de individuele patiënt de vergoeding van een duur geneesmiddel ten koste van alles gerechtvaardigd, maar zal dit bij een gelijkblijvend of zelfs krimpend gezondheidszorgbudget uiteindelijk altijd ten koste gaan van andere vergoedingen en dus van andere patiënten.

 

Het accepteren van hoge prijzen voor geneesmiddelen door de maatschappij en de overheid geeft een verkeerd signaal richting de industrie en het onderhandelen over prijzen houdt deze situatie in stand. Doordat de officiële prijs immers niet of nauwelijks daalt, zullen de referentieprijzen niet dalen en zal de officiële volgens de wet vastgestelde maximumprijs ook niet naar beneden kunnen worden bijgesteld. En zelfs met de bedongen kortingen zou de prijs van een nieuw geneesmiddel nog steeds te hoog kunnen zijn, echter door het ontbreken van transparantie over de prijsarrangementen valt dit niet objectief vast te stellen.

Het vaststellen van een officieel gestandaardiseerd maximum aan de prijs die per QALY wordt betaald, zoals in Groot-Brittannië gebeurt, zal niet per definitie een daling van de prijzen geven. Naast dat het publieke verontwaardiging kan veroorzaken omdat het in de perceptie van de burger iets zegt over de waarde van een mensenleven, is er een mogelijkheid dat fabrikanten hun nieuwe geneesmiddelen tegen dit maximum aan zullen prijzen om vergoeding te garanderen zonder discussie of noodzaak tot onderhandeling.

Een belangrijk nadeel van het huidige gezondheidszorgsysteem is dat de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt gedreven door economische motieven. Voor de farmaceutische industrie is de continuïteit van het bedrijf door winstmaximalisatie de prioriteit. Met dit uitgangspunt zullen zij handig blijven inspringen op door de overheid vastgestelde maatregelen, zoals het beleid rondom weesgeneesmiddelen en prijsonderhandelingen. Maatschappelijke verantwoordelijkheid lijkt voor hen in deze discussie geen rol te spelen of geen valide argument te zijn.

Het is goed dat er zoals in Groot-Britannië is gebeurd een maatschappelijke discussie op gang komt over de betaalbaarheid van de zorg en de vergoeding van hoge geneesmiddelenprijzen in het bijzonder. Hierbij gaat het niet alleen over de rechten van de individuele patiënt, maar over wat er in gezamenlijkheid kan worden betaald aan vergoedingen van geneesmiddelen voor iedereen. Kosteneffectiviteit is daarbij een belangrijke (maar niet de enige) factor.

In het artikel staan een aantal aanbevelingen en oplossingen genoemd, aangedragen door diverse auteurs en organisaties. Om de kosten voor geneesmiddelen in de hand te houden is echter een fundamentelere aanpak noodzakelijk. De afgelopen jaren zijn verschillende initiatieven genomen om geneesmiddelenonderzoek uitgevoerd door universiteiten en onderzoekscentra te bevorderen. Door het ontbreken van concurrentie en het delen van kennis zou het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen door deze instituten mogelijk veel efficiënter en goedkoper kunnen worden uitgevoerd. Bovendien kan zo de focus worden verlegd van de aandoeningen waarbij de meeste financiële winst valt te verwachten, naar de aandoeningen waar een goede behandeling ontbreekt en veel gezondheidswinst mogelijk is. Ook gaan prijzen over het algemeen omlaag op markten met meer concurrentie. Dit zou betekenen dat de periode van marktexclusiviteit juist zou moeten worden ingekort. Meer (overheids)maatregelen, zoals kortere patentperioden bij het in productie nemen van een geneesmiddel door de industrie, meer transparantie over de totstandkoming van de prijs en een beperking van de verwachte winstmarge dragen er verder aan bij dat niet een te hoge prijs wordt betaald voor nieuwe geneesmiddelen.

Trefwoorden: geneesmiddelenprijs, MSZ-geneesmiddelen, nichegeneesmiddelen, weesgeneesmiddelen, dure geneesmiddelen, oncolytica, hepatitis C, ontwikkelingskosten, financiering, farmaceutische industrie, nichebuster, blockbuster, geneesmiddelenvergoedingen, geneesmiddelenonderzoek, patenten

Tabel 1. Stof- en merknamen.

Stofnaam merknaam®
agalsidase β Fabrazyme
docetaxel merkloos
imatinib Glivec
nivolumab Opdivo
panitumumab Vectibix
pertuzumab Perjeta
sofosbuvir Sovaldi
sofosbuvir/ledispavir Harvoni
trastuzumab Herceptin

Literatuurreferenties

  1. The growth of specialty pharmacy. United Health Center for Health Reform & Modernization, april 2014. Via: http://www.unitedhealthgroup.com/~/media/uhg/pdf/2014/unh-the-growth-of-specialty-pharmacy.ashx.
  2. Ollendorf DA, Tice JA, Pearson SD. The comparative clinical effectiveness and value of simeprevir and sofosbuvir for chronic hepatitis C virus infection. JAMA Internal Medicine 2014; 174:1170-1171.
  3. KNMP Kennisbank, via: KNMP Kennisbank online.
  4. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®), via: www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, geneesmiddelbeoordelingen.
  5. Kamerstuk: Kamerbrief voortgang financiële arrangementen voor geneesmiddelen, 22 juni 2015. Via: https://www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2015/06/22/kamerbrief-voortgang-financiele-arrangementen-geneesmiddelen.
  6. Bekostiging geneesmiddelen in de medisch specialistische zorg. Nederlandse Zorgautoriteit. Via: http://www.nza.nl/104107/139830/740611/Advies_bekostiging_geneesmiddelen_in_de_medisch_specialistische_zorg.pdf.
  7. Omzet geneesmiddelen in ziekenhuizen en daarbuiten. Farminform 2015. Via: http://farmahuis.nl/feitenzaal/kostenopbrengsten/omzet-geneesmiddelen-in-ziekenhuis-en-daarbuiten.
  8. Specialty trend management: where to go next. CVS Caremark Insights 2013. Via: http://viewer.zmags.com/publication/6283db2d#/6283db2d/1.
  9. Fojo T, Grady C. How much is life worth: cetuximab, non-small cell lung cancer, and the $440 billion question. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1044-1048.
  10. Experts in chronic myeloid leukemia. Price of Drugs for chronic myeloid leukemia (CML), reflection of the unsustainable cancer drug prices: Perspective of CML experts. Blood 2013; 121: 4439-4442.
  11. Berkhout K. Nieuw kankergeneesmiddel: winst in maanden, niet in euro’s. NRC Next 6 november 2015. Via: http://www.nrc.nl/next/2015/11/06/winst-in-maanden-niet-in-euros-1554110.
  12. Adviescommissie Pakket van Zorginstituut Nederland. Conceptverslag openbare vergadering ACP, 25 september 2015.
  13. Orphan incentives. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000393.jsp&mid=WC0b01ac058061f017.
  14. Eindrapportage overheveling 2013. Stichting Eerlijke Geneesmiddelenvoorziening. Via: www.stichtingegv.nl/download.asp?id=62.
  15. Kamerstuk: Kamerbrief overheveling specialistische geneesmiddelen 2015, 15 mei 2014. Via: https://www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2014/05/15/kamerbrief-over-overheveling-specialistische-geneesmiddelen-2015.
  16. Rosenblatt M. The Real Cost of ’High-Priced’ Drugs. Harvard Business Review, 17 november 2014. Via: https://hbr.org/2014/11/the-real-cost-of-high-priced-drugs#.
  17. Hill A, Khoo S, Fortunak J, Simmons B, Ford N. Minimum costs to produce hepatitis C direct acting antivirals for access programs in developing countries. Clin Infect Dis 2014; 58: 928-936.
  18. Cost to develop and win marketing approval for a new drug is $2.6 Billion [persbericht]. Tufts Center for the Study of Drug Development. Via: http://csdd.tufts.edu/news/complete_story/pr_tufts_csdd_2014_cost_study.
  19. Elkind P, Reingold J. Inside Pfizer’s palace coup. Fortune 28 juli 2011. Via: http://fortune.com/2011/07/28/inside-pfizers-palace-coup/.
  20. Gagnon MA. L’aide publique ? l’industrie pharmaceutique Québécoise: le jeu en vaut-il la Chandelle? Revue Interventions économiques 2012; 44: 1-17.
  21. Light D, Lexchin J. Pharmaceutical Research and Development: What Do We Get for All that Money? BMJ 2012; 344: e4348.
  22. Ten years of experience & lessons learned by DNDi. January 2014. Drugs for Neglected Diseases Initiative. Via: http://www.dndi.org/images/stories/pdf_aboutDNDi/DNDiModel/DNDi_Modelpaper_2013.pdf.
  23. Morgan S, Grootendorst P, Lexchin J, Cunningham C. The cost of drug development: a systematic review. Health Policy 2011; 100: 4-17.
  24. McKinnell H. A call to action: taking back healthcare for future generations. New York: McGraw Hill, 2005.
  25. Lauzon LP, Hasbani M. Analyse socioéconomique: industrie pharmaceutique mondiale pour la période de 10 ans 1996-2005. Montreal: Chaire d’études socio-économiques de l’UQAM, 2006.
  26. Anderson R. Pharmaceutical industry gets high on fat profits. BBC News 6 november 2014. Via: http://www.bbc.com/news/business-28212223.
  27. The Repurchase revolution. Economist 11 september 2014. Via: http://www.economist.com/news/business/21616968-companies-have-been-gobbling-up-their-own-shares-exceptional-rate-there-are-good-reasons.
  28. Ward A. Big Pharma cashes in as M&A fever sweeps sector. Financial Times 26 december 2014. Via: http://www.ft.com/cms/s/0/f742b876-8aa3-11e4-8e24-00144feabdc0.html#axzz3n21lYnYP.
  29. Kok L, Voort, J van der. De farmaceutische industrie in het maatschappelijk debat. Amsterdam: SEO Economisch Onderzoek, 2014. Via: http://www.nefarma.nl/cms/streambin.aspx?documentid=27698.
  30. Collier R. Bye, bye, blockbusters, hello niche busters. CMAJ 2011; 183: E697–E698.
  31. Gibson SG, Lemmens T. Niche markets and evidence assessment in transition: a critical review of proposed drug reforms. Med Law Rev 2014; 22: 200-220.
  32. Montalban M, Sakinç ME. Financialization and productive models in the pharmaceutical industry. Ind Corp Change 2013; 22: 981-1030.
  33. Anoniem. Imatinib: an example not to be repeated. Prescrire Int 2007; 16: 39.
  34. Simoens S. Pricing and reimbursement of orphan drugs: the need for more transparency. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 42.
  35. Côté A, Keating B. What is wrong with orphan drug policies? Value Health 2012; 15: 1185-1191.
  36. The Cancer Drugs Fund is a costly mistake. Financial Times 14 december 2014. Via: http://www.ft.com/intl/cms/s/0/616c851a-8211-11e4-b9d0-00144feabdc0.html#axzz3n21lYnYP.
  37. Advies agalsidase alfa (Replagal®) en agasidase bèta (Fabrazyme®) bij α-galactosidase deficiëntie (ziekte van Fabry). Zorginstituut Nederland, via: www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, rapporten en standpunten, Fabry.
  38. Lists of medicinal products for rare diseases in Europe. Orphanet Report Series, Orphan Drugs collection, October 2014. Via: www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf.
  39. Herder M. When everyone is an orphan: againstaAdopting a U.S.-styled orphan drug policy in Canada. Account Res 2013; 20: 227-269.
  40. Anoniem. Pharmacogenetics and personalised medicine: maintain a critical approach. Prescrire Int 2013; 22: 161-163.
  41. Adaptive pathways: a future approach to bring new medicines to patients? European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/12/news_detail_002234.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
  42. Eichler HG, Baird LG, Barker R, Bloechl-Daum B, Børlum-Kristensen F, Brown J, et al. From adaptive licensing to adaptive pathways: Delivering a flexible life-span approach to bring new drugs to patients. lin Pharmacol Ther 2015; 97: 234-246.
  43. Wet geneesmiddelenprijzen. Ministerie van Binnenlandse Zaken en Koninkrijksrelaties. Via: http://wetten.overheid.nl/BWBR0007867/geldigheidsdatum_05-10-2015#Artikel2.
  44. Achtergrondinformatie wet geneesmiddelenprijzen. CIBG, ministerie van VWS. Via: https://www.farmatec.nl/prijsvorming/wet-geneesmiddelenprijzen.
  45. Informatie over het betaalbaar houden van geneesmiddelen. Ministerie van VWS. Via: https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/geneesmiddelen/inhoud/betaalbaar-houden-van-geneesmiddelen.
  46. Farmatec. Informatie over het geneesmiddelenvergoedingssysteem. CIBG, ministerie van VWS. Via: https://www.farmatec.nl/prijsvorming/geneesmiddelvergoedingssysteem.
  47. Paauw S. Meer medicijnen hepatitis C in basispakket. Medisch Contact. Via: http://medischcontact.artsennet.nl/Actueel/Nieuws/Nieuwsbericht/151219/Meer-medicijnen-hepatitis-C-in-basispakket.htm.
  48. Croonen H. Longartsen maken zich hard voor nivolumab. Medisch Contact. Via: http://www.medischcontact.nl/Actueel/Nieuws/Nieuwsbericht/151980/Longartsen-maken-zich-hard-voor-nivolumab.htm.
  49. Bach PB. New math on drug cost-effectiveness. N Eng J Med 2105; 373: 1797-1798.
  50. Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen. Nu en in de toekomst. Amsterdam: Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding, 2014. Via: https://www.kwf.nl/sitecollectiondocuments/sck%20rapport%20toegankelijkheid%20van%20dure%20kankergeneesmiddelen.pdf.
  51. Effectieve nieuwe middelen tegen kanker, maar het financieringssysteem kraakt. Amsterdam: Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding, 2015.
  52. Hyry HI, Stern AD, Cox TM, Roos JCP. Limits on use of health economic assessments for rare diseases. QJM 2014; 107: 241-245.
  53. Kamerstuk: Kamerbrief rapport kosteneffectiviteit in de praktijk, 29 oktober 2015. Via: https://www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2015/10/29/kamerbrief-over-rapport-kosteneffectiviteit-in-de-praktijk.
  54. Moors E, Cohen A, Schellekens H. Towards a sustainable system of drug development. Drug Discov Today 2014; 19: 1711-1720.