Welke behandelstrategie bij een pneumonie direct bij opname in een ziekenhuis?

Achtergrond. Voor de empirische behandeling van een thuis opgelopen matig-ernstige pneumonie (community-acquired pneumonia (CAP)), direct bij een opname in een ziekenhuis en een niet-intensive-careafdeling, wordt in de Nederlandse richtlijn geadviseerd om te kiezen tussen β-lactamantibiotica (en wel amoxicilline (merkloos) of een cefalosporine), een β-lactamantibioticum met een macrolide, zoals azitromycine (merkloos, Zithromax®), of een fluorchinolon (bv. levofloxacine (merkloos, Tavanic®)).1 Van geen van deze middelen is het voordeel overtuigend aangetoond (Gebu 2006; 40: 73-79), noch in observationeel onderzoek dat wordt gehinderd door indicatiebias, noch in gerandomiseerd onderzoek, waarin tijdens de tijdrovende randomisatiefase al antibiotica worden gegeven. Ook zijn de ziektekenmerken meestal onvoldoende specifiek en richtinggevend voor de keuze. Klinische parameters van de ernst van de pneumonie zijn subjectief en de kans op een infectie met legionellae of andere atypische pneumonie is moeilijk in te schatten.

Welke andere argumenten kunnen de keuze beïnvloeden? β-lactamantibiotica hebben minder bijwerkingen dan macroliden en zijn goedkoper dan chinolonen. Hoewel dat in Nederland nog nauwelijks een probleem vormt, is er wereldwijd sprake van een toenemende resistentie van Streptococcus pneumoniae tegen macroliden en chinolonen. Tegen deze achtergrond heeft een Nederlandse onderzoeksgroep een gekruist niet-geblindeerd non-inferioriteitsonderzoek verricht ter vergelijking van de empirische aanvangsbehandelingen van pneumonie met randomisatie van patiëntenclusters: de ’Community-Acquired Pneumonia-Study on the initial Treatment with Antibiotics of lower Respiratory Tract infections’ (CAP-START).2 3

Methode. In zeven ziekenhuizen werd twee jaar lang afwisselend gedurende vier maanden één van de hierboven genoemde strategieën van antibioticagebruik toegepast. De volgorde ervan werd per ziekenhuis op aselecte wijze bepaald. Alle patiënten met een klinische werkdiagnose pneumonie werden ingesloten, tenzij opname op een intensive-careafdeling nodig was. De onderzoekshypothese was dat een behandeling gebaseerd op alleen β-lactamantibiotica (amoxicilline of een cefalosporine van de derde generatie, meestal cefuroxim (merkloos, Aprokam®, Zinnat®)) niet minder werkzaam zou zijn dan de beide andere, gemeten op basis van de sterfte binnen 90 dagen, de primaire uitkomstmaat. De onderzoekers kozen voor een ’intention-to-treat’-analyse, waarbij ook alle gevallen werden meegerekend waar om een medische reden van deze strategie was afgeweken, zoals door recent gebruik van een antibioticum of bij een contra-indicatie, maar tevens evidente protocolschendingen. Alle analysen werden gecorrigeerd voor eventuele verschillen tussen de groepen in bekende prognostische factoren, zoals comorbiditeit, de leeftijd, de ernst van de pneumonie en rookgewoonte. Vooraf was een non-inferioriteitsmarge van 3% gekozen met een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 90% (Gebu 2015; 49: 27-34).

Resultaat. In totaal werden 2.283 patiënten ingesloten (gem. 70 jaar, 58% man, 3 dg. ziek thuis en voor een derde al behandeld met antibiotica). Bij driekwart van de patiënten werden bloedkweken en een urinetest op legionella-antigeen ingezet en bij de helft sputumkweken. De microbiële verwekkers waren vergelijkbaar in de drie groepen: S. pneumoniae 16%, Haemophilus influenzae 7%, atypische pathogenen 2%, legionellae minder dan 1%. Echte protocolschendingen varieerden van 7,0 tot 12,0%.

De ongecorrigeerde 90-dagensterfte was 59 (9,0%), 82 (11,1%) en 78 (8,8%) bij respectievelijk een behandeling met een β-lactamantibioticum, een β-lactamantibioticum/macrolide-combinatie en een chinolon. In de intention-to-treatanalyse was het sterfterisico met de β-lactamantibioticum/macrolide-combinatie 1,9% (90%BI=-0,6-4,4) hoger dan bij een behandeling met een β-lactamantibioticum en met een chinolon 0,6% (-2,8-1,9) lager dan met een β-lactamantibioticum. Deze uitkomst (<3%) bevestigt de hypothese dat een behandeling met een β-lactamantibioticum niet slechter ofwel non-inferieur is dan een behandeling met de andere antibiotica. Het gemiddelde ziekenhuisverblijf was gelijk (6 dg.) en er waren geen significante verschillen in ernstige of minder ernstige complicaties tussen de drie groepen.

Conclusie onderzoekers. Bij patiënten die wegens een pneumonie op een gewone ziekenhuisafdeling werden opgenomen, was de proefondervindelijke aanvangsbehandeling met een β-lactamantibioticum met eventueel later aanpassing om medische reden, niet slechter dan behandeling met een β-lactamantibioticum/macrolide-combinatie of alleen een fluorchinolon wat betreft 90-dagensterfte en complicaties.


Het hier beschreven onderzoek met grote patiëntenaantallen en niet gesponsord door de farmaceutische industrie waarbij een voor de praktijk relevante vraag wordt beantwoord, is ook gezien de uitkomsten opmerkelijk in het scala aan industriegesponsorde onderzoeken waar belangrijke internationale medische tijdschriften thans mee worden gevuld.

Mogelijk zal dit niet-geblindeerde onderzoek naar de empirische aanvangsbehandeling van pneumonie leiden tot verminderd gebruik van fluorchinolonen en macroliden bij luchtweginfecties in het algemeen. Dat is wenselijk, want dat gebruik hangt samen met toenemende antibioticaresistentie. De hier gekozen onderzoeksvorm met randomisatie per cluster patiënten, met voorbereiding en instructie van de medewerkers zonder procedurele vertraging, kan soms de voorkeur hebben boven de normaal te verkiezen randomisatie per patiënt, zeker bij onderzoek van behandelingen in de acute geneeskunde. De lage incidentie van atypische pneumonie, Q-koorts en infecties met legionellae tijdens dit onderzoek tussen februari 2011 en augustus 2013 kunnen in het voordeel zijn geweest van de β-lactamstrategie aangezien de verwekkers van atypische pneumonie daarvoor niet gevoelig zijn. Ten slotte geldt dat dit regime als voorwaarde heeft dat onder alle omstandigheden onmiddellijk een urinetest op legionella-antigeen kan worden gedaan.

De gekozen onderzoeksvorm kent echter ook beperkingen. De onderzoekers hebben gekozen voor een ’pragmatische’ opzet van het onderzoek, zonder blindering van artsen en patiënten, dat gemakkelijk inpasbaar was in de dagelijkse praktijk. Een dubbelblind onderzoek zou de geloofwaardigheid van de resultaten hebben versterkt. Of de in dit onderzoek gekozen non-inferioriteitsmarge voor mortaliteit van 3% acceptabel is, is onderwerp van discussie (Gebu 2015; 49: 27-34). In elk geval hebben de onderzoekers geen poging gedaan de keuze voor deze marge inzichtelijk te maken. De onderzoekers bespreken de resultaten van de intention-to-treatanalyse die minder conservatieve resultaten oplevert dan een per-protocolanalyse. De onderzoekers noemen in de discussieparagraaf terecht het mogelijk mortaliteitsverhogende effect van macroliden, zoals azitromycine en claritromycine (Gebu 2013; 47: 21-22).

In ingezonden brieven worden nog enkele methodologische tekortkomingen besproken.4 Eén daarvan is het gegeven dat in het oorspronkelijke onderzoeksprotocol een non-inferioriteitsmarge van 2% werd genoemd, terwijl in het artikel een grens van 3% wordt aangehouden. De reden van deze wijziging wordt niet toegelicht in het artikel. De marge werd gewijzigd toen het onderzoek al was begonnen.4


  1. Wiersinga WJ, et al. SWAB/NVALT (Dutch working party on antibiotic policy and Dutch association of Chest physicians) guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Neth J Med 2012; 70: 90-101.
  2. Werkhoven CH van, et al. Antibiotic treatment of moderate-severe community-acquired pneumonia: design and rationale of a multicentre cluster-randomised cross-over trial. Neth J Med 2014; 72: 170-178.
  3. Postma DF, et al. Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults. N Engl J Med 2015; 372: 1312-1323.
  4. Antibiotics for community-acquired pneumonia in adults [correspondence]. N Engl J Med 2015; 373: 683-686.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst