In het kort Lees artikel

Weefselherstel door autoloog plaatjesrijk plasma?


Autoloog plaatjesrijk plasma (PRP) of autoloog geconditioneerd plasma (ACP) wordt met name toegepast als geneeskundige behandeling in de sport- en de cosmetische geneeskunde. De precieze omvang van het gebruik is niet bekend. De veronderstelde weefselregeneratieve effecten van plaatjesrijkplasma zijn in onderzoek niet aangetoond. Er is onvoldoende bewijs voor werkzaamheid van plaatjesrijkplasma om wekedelenletsels in het algemeen en achillespeesrupturen in het bijzonder te behandelen. Wettelijke regelgeving, toezicht en kwaliteitscontrole van plaatjesrijkplasma zijn niet geregeld.

  • Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van plaatjesrijkplasma
  • De niet bewezen werking, de ontbrekende wettelijke regelgeving, het ontbreken van toezicht op productkwaliteit en de veiligheidsrisico's zijn voldoende argumenten tegen toepassing van plaatjesrijkplasma in de geneeskunde.

De behandeling met autoloog plaatjesrijkplasma (PRP) of autoloog geconditioneerd plasma (ACP) wordt met name toegepast bij wekedelenletsels in de sport- en cosmetische geneeskunde. Het kent ook zijn toepassingen in de orthopedie en kaakchirurgie, in het bijzonder bij grote botdefecten. Hoe uitgebreid plaatjesrijkplasma wordt toegepast is onbekend. Plaatjesrijkplasma zou weefselherstel en/of aanmaak van nieuw weefsel bevorderen doordat het hoge doses groeifactoren en andere bioactieve proteïnen, zoals cytokinen zou afleveren in beschadigde weefsels. Zowel bij in-vitro-onderzoek als in dierstudies worden hierover echter tegenstrijdige bevindingen gemeld.1 De Gezondheidsraad en Zorginstituut Nederland twijfelen aan de werkzaamheid van plaatjesrijkplasma2,3,4 en het oordeel van de Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) over gebruik bij laterale epicondylaire tendinopathie (tenniselleboog) en bij artrose is negatief.5 
Dit artikel richt zich op autoloog plaatjesrijkplasma bij wekedelenletsels. De toepassing van heteroloog plaatjesrijkplasma en de toepassing bij de behandeling van patiënten met trombocytopenie of trombocytopathie met heteroloog bloedplaatjesconcentraat valt buiten de scope van dit artikel.

Autoloog plaatjesrijkplasma is plasma dat is bereid uit volbloed van de patiënt zelf. Het plasma bevat na centrifugeren van het volbloed en verwijdering van andere bloedbestanddelen een hogere concentratie bloedplaatjes dan het volbloed. Bloedafname, plasmabewerking en toediening van plaatjesrijkplasma worden meestal direct na elkaar uitgevoerd. Plaatjesrijkplasma wordt doorgaans per injectie toegediend. De injectie met 1 tot 5 ml plaatjesrijkplasma wordt eenmalig of vaker gegeven, met tussenpozen van enkele weken. 

Geen constante samenstelling

Door het gebruik van verschillende uitgangsvolumes, de vele manieren van bereiding van plaatjesrijkplasma en de individuele verschillen in samenstelling van het bloedplasma is het niet mogelijk een constante kwaliteit van plaatjesrijkplasma te verkrijgen. De concentratie bloedplaatjes in het plasma en de aan- of afwezigheid van een bepaalde concentratie witte bloedcellen, verschilt per methode van bereiding, maar ook per persoon. De concentratie bloedplaatjes in autoloog plaatjesrijkplasma ligt tussen 300 en 1900 x 10³/µl en de hoeveelheid plaatjesrijkplasma na bereiding varieert van 0,34 tot 7,5 ml.3,6,7

Geneesmiddel of niet?

Het toezicht op de toepassing van plaatjesrijkplasma is op dit moment nog niet goed geregeld. Volgens de definitie van een geneesmiddel uit de Geneesmiddelenwet is plaatjesrijkplasma een geneesmiddel, omdat het een substantie is met therapeutische eigenschappen, met het doel om fysiologische functies te herstellen of te verbeteren. De Geneesmiddelenwet is echter niet van toepassing op bloed, plasma of bloedcellen van menselijke oorsprong. Derhalve is plaatjesrijkplasma geen geneesmiddel. Toezicht op de toepassing van plaatjesrijkplasma valt nu onder de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz), maar daarvoor zijn nog geen adequate richtlijnen opgesteld. De leidraad Nieuwe Interventies in de Klinische Praktijk (NIKP) zou daarvoor kunnen worden aangewend.8


Onvoldoende bewijs bij wekedelenletsels

Een Cochrane meta-analyse uit 2014 laat zien dat er onvoldoende bewijs te vinden is voor werkzaamheid van de toepassing van plaatjesrijkplasma bij wekedelenletsels van pees- en kapselletsels van schouder, elleboog, hamstring, knie en voet.9 Ook in onderzoek dat verscheen nadat de meta-analyse was gepubliceerd, werd geen bewijs voor werkzaamheid gevonden en leverde geen aanvullende informatie.10,11,12,1

De meta-analyse vergeleek de behandeling met plaatjesrijkplasma met een conservatieve of chirurgische behandeling.9 Onder conservatieve behandeling werd verstaan afwachten, pijnstilling of fysiotherapie. Primaire uitkomstmaten van de onderzoeken waren: functie, pijn en bijwerkingen. Voor de primaire uitkomstmaten zijn de gegevens van 11 onderzoeken gebruikt.

De ingesloten onderzoeken vertoonden een hoge of onduidelijke vorm van bias en het bewijs in de onderzoeken was van erg lage kwaliteit. Bovendien was de methode van bereiding van het plaatjesrijkplasma niet gestandaardiseerd, waardoor de resultaten niet goed zijn te vergelijken.

Primaire uitkomsten

De auteurs concluderen dat er geen statistisch significant verschil is in verbetering van de functie op korte termijn (tot 3 maanden) tussen de plaatjesrijkplasma- en controlebehandeling. In het onderzoek werd een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD; zie http://www.minerva-ebm.be/Results/Glossary/1432) gevonden van 0,26 (95%BI -0,19 tot 0,71, gebaseerd op 162 patiënten en 4 onderzoeken). Hetzelfde gold voor de functie op middellange termijn (3-12 maanden) met een SMD van -0,09 (95%BI -0,56 tot 0,39, 151 patiënten, 5 onderzoeken), en voor de functie op langere termijn (> 1 jaar) met een SMD van 0,25 (95%BI -0,07 tot 0,57, 484 patiënten, 10 onderzoeken).

Voor de uitkomst pijn op korte termijn is een statistisch significant, maar niet klinisch relevant verschil gevonden in het voordeel van de plaatjesrijkplasmabehandeling. De onderzoekers vonden een gemiddeld verschil (MD; zie http://www.minerva-ebm.be/Results/Glossary/1424) van -0,95 op een 10-puntsschaal (95%BI -1,41 tot -0,48, 175 patiënten, 4 onderzoeken). De gegevens voor pijn op middellange termijn en lange termijn zijn niet samengevoegd vanwege de grote heterogeniteit. Er is geen statistisch significant verschil gevonden in bijwerkingen tussen beide groepen: RR 1,31 (95%BI 0,48 tot 3,59, 486 patiënten, 11 onderzoeken). (Relatief Risico zie http://www.minerva-ebm.be/Results/Glossary/1672).

Primaire uitkomsten in subgroepen

Er is een subgroepanalyse uitgevoerd, waarbij de behandeling van tendinopathie (peesblessure zonder scheur) met plaatjesrijkplasma als enkelvoudige en als toegevoegde behandeling aan een chirurgische ingreep is onderzocht. Uit deze analyse volgde dat de verschillen met de controlebehandeling voor de drie primaire uitkomstmaten, niet significant zijn. Tot slot is ook per aandoening aangetoond dat de behandeling met plaatjesrijkplasma geen significante voordelen heeft boven de conservatieve behandeling. Vanwege een grote heterogeniteit tussen de studies zijn de resultaten vaak niet samengevoegd. 

Secundaire uitkomsten

In de meta-analyse konden de resultaten voor terugkeer van een ruptuur van de rotatorcuff van 3 respectievelijk 2 studies worden samengevoegd. Na 1 jaar (3 studies) en 2 jaar (2 studies) werden geen statistisch significante verschillen gezien wat betreft ruptuurrecidieven: in de plaatjesrijkplasma-groep, na 1 jaar, 10/101 versus 19/98 in de controlegroep (RR 0,55, 95%BI 0,30 tot 1,01; 3 studies), respectievelijk na 2 jaar, 19/36 in de plaatjesrijkplasma-groep versus 22/37 in de controlegroep (RR 0,88, 95%BI 0,59 tot 1,32; 2 studies)). Voor de overige secundaire uitkomstmaten zijn geen data samengevoegd, omdat deze slechts in een enkele studie zijn onderzocht. 

Geen verbeterde functie bij achillespeesruptuur 

In een recent gerandomiseerd, placebogecontroleerd superioriteitsonderzoek werd plaatjesrijkplasma bij de meest voorkomende peesruptuur, namelijk de achillespeesruptuur, vergeleken met placebo. Het inspuiten van plaatjesrijkplasma leverde na 24 weken geen betere achillespeesfunctie op in vergelijking met placebo.13

Methode

Bij patiënten met een acute, niet langer dan 12 dagen bestaande achillespeesruptuur werd 50 ml veneus bloed afgenomen om daarmee leukocyten bevattend plaatjesrijkplasma te kunnen maken met een speciale centrifuge. Kort hierna (ongeveer 17 minuten) werd na lokale verdoving een injectienaald geplaatst in de loze peesruimte, terwijl patiënten op hun buik lagen. Vervolgens werd in het lokaal verdoofde gebied of 4 ml plaatjesrijkplasma ingespoten of gedurende dezelfde tijd de injectiespuit ter plaatse gehouden zonder iets te injecteren. De plaatjesconcentratie en de leukocytenconcentratie waren hoger dan het volbloed: respectievelijk 4,1 keer hoger (95%BI 3,6 tot 4,5) en 2,2 (95%BI 2,0 tot 2,5).

Geen verschil in functie na 24 weken

Berekend met een zogenoemde ‘limb symmetry index’ (zie kader) was er geen verschil in achillespeesfunctie volgens de zogenoemde ‘heel rise endurance test’ (zie kader). 24 weken na de behandeling werd voor plaatjesrijkplasma een functie van 34,7% en voor placebo van 38,5% gevonden, een gemiddeld verschil van -3,9% (95%BI -10,5% tot 2,7%).

Ook voor alle onderzochte secundaire uitkomstmaten werd geen verschil gevonden tussen plaatjesrijkplasma en placebo. Secundaire uitkomstmaten waren o.a. het aantal keer en hoe hoog de hak kon worden opgetild tijdens de ‘heel rise endurance test’, andere verder niet nader gespecificeerde functietesten, en pijnscores volgens een VAS-schaal. Ook was er geen verschil wat betreft bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen betroffen recidief-ruptuur (5%), diep veneuze trombose (4 tot 5%), lokale huidondermijning of ulceratie (11%) en aanhoudend discomfort gerelateerd aan de injectieplaats (5 tot 6%).

Testen van de achilleshielfunctie

‘Limb symmetry index’ is een maat waarbij een score voor de (functie)uitkomstmaat van de aangedane ledemaat gedeeld wordt door de score van de niet-aangedane ledemaat, vermenigvuldigd met 100%.

‘Heel rise endurance test’ is een gevalideerde uithoudingstest voor de achillespeesfunctie. Primair wordt gemeten hoe lang de patiënt het volhoudt om de hak repeterend tot een bepaalde hoogte op te tillen.

Hoe wordt plaatjesrijkplasma bereid? 

Voor de bereiding van plaatjesrijkplasma wordt meestal 6 tot 60 ml bloed in een buis afgenomen bij de patiënt. Deze afnamebuis bevat natriumcitraat, ACD (‘acid-citrate-dextrose’) of CPD (‘citrate-phosphate-dextrose’) als antistollingsmiddel. Na centrifugering gedurende 3 tot 17 minuten bij een snelheid van 180 tot 3200 g en een temperatuur van 12 tot 26 °C ontstaan 3 lagen. De middelste laag, de zogenaamde ‘buffy coat’, bevat de meeste bloedplaatjes, maar ook nog veel witte bloedcellen. Afhankelijk van de eisen aan het eindproduct worden de witte bloedcellen wel of niet verwijderd. Daarna kunnen de bloedplaatjes geactiveerd worden door toevoeging van calciumchloride, calciumgluconaat, humaan trombine, door UV-straling, of door auto-activatie op de plaats van toediening. Voor de bloedafname, de wijze van centrifugeren en het ‘oogsten’ van plaatjesrijkplasma zijn verscheidene medische hulpmiddelen met daarbij behorende protocollen in de handel.3,6,7

Hoe werkt plaatjesrijkplasma mogelijk? 

Als de bloedplaatjes in het plaatjesrijkplasma geactiveerd worden, stoten de alpha-granules binnen 10 minuten hun groeifactoren en cytokines uit. De groeifactoren platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-β (TGF-β), vascular endothelial growth factor (VEGF), insuline-like growth factor-1 (IGF-1) en epidermal growth factor (EGF) spelen een rol bij de wondheling en weefselregeneratie. Zij zouden de angiogenese, vasculogenese, chemotaxis, celgroei, proliferatie en differentiatie van de doelcellen bevorderen.

Meer toepassingen

Er is een lange lijst van andere medische aandoeningen, waarbij het effect van plaatjesrijkplasma is onderzocht. Op deze lijst komen onder andere voor: bottransplantatie in de kaak (eerste toepassing)14,15 botbreuk, acute en chronische wonden, diabetische voetulcera, epitheeldefecten in het oog, ernstig droge ogen, seksuele disfunctie, artrose, infectieuze borstbeendefecten na thoraxchirurgie, IVF-falen en carpaletunnelsyndroom. In de cosmetische geneeskunde wordt plaatjesrijkplasma toegepast bij huidveroudering en kaalheid, als ondersteuning bij vettransplantaties en gezichtschirurgie (‘Dracula facelift’).2

Details beschreven onderzoek

Moraes et al9
Soort onderzoek: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Financiering: Escola Paulista de Medicina, Federale universiteit van Sao Paulo, Brazilië 
Belangenverstrengeling: door geen van de 5 auteurs gemeld
Primaire uitkomstmaten: functie (herstel van het letsel, gemeten met een subjectieve beoordelingsvragenlijst), pijn en bijwerkingen
Secundaire uitkomstmaat: tijdsduur tot het wel of niet terugkeren naar sport of werk, kwaliteit van leven, terugkeer van de aandoening, noodzakelijkheid van een secundaire behandeling en patiënttevredenheid
Insluitingscriteria: (quasi) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van 2005-2013
Uitsluitingscriteria: onderzoeken met osteoartritis en onderzoeken met een geneesmiddel zoals een corticosteroïd als controle
Aantal geanalyseerde onderzoeken: 19, 17 gerandomiseerd en 2 quasi-gerandomiseerd, met 8 verschillende aandoeningen (rotatorcuffruptuur (6 onderzoeken), schouder ‘impingement’ syndroom (1), voorste kruisbandreconstructie (6), patellatendinopathie (1), laterale epicondylitis (3), achillestendinopathie (1) en achillespeesruptuur (1)). Voor de primaire uitkomstmaten zijn 11 onderzoeken met maximaal 486 patiënten gebruikt, alle onderzoeken werden uitgevoerd in één onderzoekscentrum.
Interventies: plaatjesrijkplasma-behandeling wordt vergeleken met placebo, volbloed of een conservatieve behandeling, of als aanvulling op een conservatieve behandeling
Aantal patiënten: 1.088, 23 tot 150 deelnemers per onderzoek
Keene et al13
Onderzoeksnaam: PATH-2 trial (Platelet-rich plasma in Achilles Tendon Healing)
Belangenverstrengeling: gemeld door 2 van de 12 auteurs
Financiering: het onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door het National Institute for Health Research, Londen, dat op zijn beurt primair wordt betaald door het Britse ministerie van Gezondheid en Sociale zaken, maar ook nauw samenwerkt met de farmaceutische industrie
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd, superioriteitsonderzoek, uitgevoerd in 19 Britse ziekenhuizen
Primaire uitkomstmaat: ‘heel rise endurance test’, de score ervan werd uitgedrukt als een zogenoemde ‘limb symmetry index’
Powerberekening: 230 patiënten nodig (115 per arm) voor een power van 80% om een gestandaardiseerd verschil van 0,5 te kunnen detecteren voor de ‘limb symmetry index’ na 24 weken met een 5% significantie en een mogelijkheid van 20% follow-upverlies 
Insluitingscriteria: een klinische diagnose van een complete achillespeesruptuur, maximaal 12 dagen oud
Belangrijke uitsluitingscriteria: achillespeesrupturen ter hoogte van de bot- of spieraanhechting, eerdere grote beenverwondingen of -deformiteiten, diabetes mellitus, hematologische of bloedplaatjesafwijkingen, systemisch corticosteroïdgebruik, gebruik van anticoagulantia, andere logische contra-indicaties als perifeer arterieel vaatlijden, voetulcera, nierinsufficiëntie, chemotherapie of ernstige acute neurologische of psychiatrische condities
Onderzoeksduur: 24 weken
Randomisatie: computer gegenereerd en verzorgd door een externe organisatie, blokrandomisatie gestratificeerd per deelnemend ziekenhuis
Analyse van de resultaten: intention-to-treat
Aantal patiënten: in totaal 230 (114 plaatjesrijkplasma, 116 placebo), 201 analyse primaire uitkomstmaat (100 plaatjesrijkplasma, 101 placebo)
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 46 jaar, vrouw 25% en 32% voor respectievelijk plaatjesrijkplasma en placebo, gemiddeld ca. 5 dagen na het trauma
Trialregistratie: ISRCTN54992179

  1. Keene DJ, Alsousou J, Willett K. How effective are platelet rich plasma injections in treating musculoskeletal soft tissue injuries?. BMJ. 2016;352:i517. Published 2016 Feb 17. doi:10.1136/bmj.i517.
  2. Gezondheidsraad. Plaatjesrijk plasma. Den Haag: Gezondheidsraad, 2019: publicatienr. 2019/01. 
  3. Gezondheidsraad. Bereiding, effectiviteit en veiligheid van PRP. Achtergronddocument bij het advies Plaatjesrijk plasma. Den Haag: Gezondheidsraad, 2019: publicatienr. 2019/01A.
  4. Zorginstituut Nederland. Standpunt van Zorginstituut Nederland: Plaatjesrijk plasma injectie(s) bij een laterale epicondylaire tendinopathie. 21 mei 2015. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/standpunten/2015/05/21/plaatjesrijk-plasma-injecties-bij-een-laterale-epicondylaire-tendinopathie. Geraadpleegd op 22 mei 2020.
  5. Nederlandse Orthopaedische Vereniging. Standpunten en adviezen. Via: https://www.orthopeden.org/kwaliteit/kwaliteitsbeleid/standpunten-en-adviezen. Geraadpleegd op 2 mei 2020.
  6. Magalon J, Chateau AL, Bertrand B, et al. DEPA classification: a proposal for standardising PRP use and a retrospective application of available devices. BMJ Open Sport Exerc Med. 2016;2(1):e000060. Published 2016 Feb 4. doi:10.1136/bmjsem-2015-000060.
  7. Michelson AD, Cattaneo M, Frelinger A, Newman P. Platelets. ISBN 978-0-12-813456-6. Academic Press, 4th ed. 2019;1161-5.  
  8. Zorginstituut Nederland. Leidraad NIKP: Nieuwe Interventies in de Klinische Praktijk. 15 oktober 2014. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/zinl/documenten/publicatie/2014/10/15/leidraad-nikp-nieuwe-interventies-in-de-klinische-praktijk/Leidraad+NIKP+%28Nieuwe+Interventies+in+de+Klinische+Praktijk%29.pdf. Geraadpleegd op 22 mei 2020
  9. Moraes VY, Lenza M, Tamaoki MJ, Faloppa F, Belloti JC. Platelet-rich therapies for musculoskeletal soft tissue injuries. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(4):CD010071. Published 2014 Apr 29. doi:10.1002/14651858.CD010071.pub3. 
  10. Reurink G, Goudswaard GJ, Moen MH, et al. Platelet-rich plasma injections in acute muscle injury. N Engl J Med. 2014;370(26):2546?2547. doi:10.1056/NEJMc1402340.
  11. Holtby R, Christakis M, Maman E, et al. Impact of Platelet-Rich Plasma on Arthroscopic Repair of Small- to Medium-Sized Rotator Cuff Tears: A Randomized Controlled Trial. Orthop J Sports Med. 2016;4(9):2325967116665595. Published 2016 Sep 13. doi:10.1177/2325967116665595.
  12. Miller LE, Parrish WR, Roides B, Bhattacharyya S. Efficacy of platelet-rich plasma injections for symptomatic tendinopathy: systematic review and meta-analysis of randomised injection-controlled trials. BMJ Open Sport Exerc Med. 2017;3(1):e000237. Published 2017 Nov 6. doi:10.1136/bmjsem-2017-000237.
  13. Keene DJ, Alsousou J, Harrison P, et al. Platelet rich plasma injection for acute Achilles tendon rupture: PATH-2 randomised, placebo controlled, superiority trial. BMJ. 2019;367:l6132. Published 2019 Nov 20. doi:10.1136/bmj.l6132.
  14. Esposito M, Grusovin MG, Rees J, et al. Effectiveness of sinus lift procedures for dental implant rehabilitation: a Cochrane systematic review. Eur J Oral Implantol. 2010;3(1):7?26.
  15. Hou X, Yuan J, Aisaiti A, Liu Y, Zhao J. The effect of platelet-rich plasma on clinical outcomes of the surgical treatment of periodontal intrabony defects: A systematic review and meta-analysis. BMC Oral Health. 2016;16(1):71. Published 2016 Aug 17. doi:10.1186/s12903-016-0261-5.

Auteurs

  • Erik P Schwarz, apotheker
  • dr Hein J.E.M. Janssens, huisarts Stichting Geneesmiddelenbulletin, Utrecht
    Huisartsenpraktijk Geuzenwaard, Lobith
    Afdeling Eerstelijnsgeneeskunde, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen