Wat heeft 2015 ons gebracht?


Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.


In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2015 besproken, voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op de werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd onderzoek en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinisch onderzoek. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts blijft er aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2016; 50: 2-10).

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


In 2015 waren er tot begin november bij de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) 69 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd. Van deze nieuwe geneesmiddelen bestaat een deel uit combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde geneesmiddelen, zoals antihypertensiva. Voorts zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd.

Er dient te worden vastgesteld dat er uit de pijplijn van de innovatieve farmaceutische industrie geen nieuwe geneesmiddelen voor de eerste lijn zijn gekomen. Er zijn 26 ’new chemical entities’ (NCE’s) geregistreerd. Dit is meer dan in de afgelopen jaren. Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt echter wederom op dat het vrijwel uitsluitend gaat om geneesmiddelen voor de behandeling van weliswaar ernstige, maar weinig voorkomende maligne aandoeningen en chronische infectieziekten waaronder hepatitis C. Begin 2016 waren van de NCE’s 15 middelen in Nederland in de handel gebracht (zie tab. 1, pag. 4). Deze nieuwe geneesmiddelen hebben allemaal een versnelde registratieprocedure doorlopen waardoor er onvoldoende gegevens bekend zijn over de bijwerkingen en de veiligheid. Nieuwe geneesmiddelen zijn onderworpen aan een aanvullende monitoring, waarmee snel nieuwe veiligheidsinformatie kan worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij de bevoegde autoriteiten. De EMA heeft aangegeven dat op de verpakking van diverse geneesmiddelen een zwarte driehoek moet worden aangebracht waarmee wordt aangeduid dat ze aan aanvullende monitoring zijn onderworpen. Het betreft alle na 1 januari 2011 geregistreerde geneesmiddelen met een NCE, ’biologicals’, vaccins en uit plasma gewonnen geneesmiddelen. In 2014 werden 26 NCE’s geregistreerd, in 2013 25 NCE’s en in 2011 16. 


Ontwikkelingen. In een meta-analyse is de werkzaamheid vergeleken van een initiële behandeling van een depressieve stoornis met een antidepressivum (selectieve serotonine-heropnameremmers en middelen die daarna in de handel werden gebracht) versus cognitieve gedragstherapie.1 Er werden 11 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 1.511 volwassen patiënten verzameld. De uitkomstmaten waren respons, remissie en verandering op de ’Hamilton Depression Rating Scale’ (HAM-D, mate van ernst, schaal 0-52 waarbij een hogere waarde duidt op een ernstiger depressie). De resultaten toonden geen statistisch significant verschil in werkzaamheid op de drie uitkomstmaten. Ook waren er geen significante verschillen in de percentages patiënten die de behandeling staakten ongeacht de reden of vanwege gebrek aan werkzaamheid of vanwege bijwerkingen. De auteurs geven aan dat de resultaten met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd vanwege de methodologische tekortkomingen van de onderzoeken.1 Dit bezwaar geldt echter voor vrijwel al het onderzoek naar depressie en met antidepressiva. Het onderzoek ondersteunt wel de aanbeveling in diverse richtlijnen dat niet-medicamenteuze behandeling de voorkeursbehandeling is van een depressieve stoornis. Antidepressiva zijn overigens alleen aangewezen bij een zeer ernstige depressieve stoornis (Gebu 2008; 42: 45-46) en daarbij hebben ze slechts een gering effect.

Naar aanleiding van het selectief rapporteren en publiceren van gegevens van gerandomiseerd onderzoek (publicatiebias, Gebu 2012; 46: 107-108 en Gebu 2014; 48: 24-25) heeft een groep onderzoekers in 2013 aan sponsoren en onderzoekers van afgebroken of slecht gerapporteerde onderzoeken gevraagd niet-gepubliceerde uitkomsten alsnog te publiceren of publicaties met misleidende uitkomsten te corrigeren. Dit initiatief is bekend als ’restoring invisible and abandoned trials’ (RIAT).2 RIAT-onderzoekers selecteerden ’onderzoek 329’ met paroxetine3 als een onderzoek dat voor heranalyse in aanmerking kwam. Het betrof een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met 275 adolescenten waarin paroxetine in de Verenigde Staten (VS) werd vergeleken met imipramine en placebo.3 De primaire uitkomstmaten betroffen de veranderingen in de totale uitkomsten op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D, schaal 0-52) en het percentage patiënten met een HAM-D-score ≤8 of een afname met ten minste 50% op de HAM-D. Na acht weken behandeling hadden significant meer patiënten die paroxetine hadden gebruikt een HAM-D-score ≤8 of een afname met ten minste 50% op de HAM-D dan patiënten die imipramine of placebo hadden gebruikt (resp. 67, 59 en 55%). De onderzoekers geven geen resultaten op de andere primaire uitkomstmaat, veranderingen in de totale HAM-D-score. Deze moeten worden geschat uit een grafiek (resp. geschat 12, 10,3 en 10,3, een significant verschil in het voordeel van paroxetine). Beoordelingen van het effect van paroxetine en imipramine door de ouders of de patiënten zelf toonden geen verschil met placebo. De uitval door bijwerkingen was 9,7% met paroxetine en 6,9% met placebo. De onderzoekers concluderen dat paroxetine over het algemeen goed wordt verdragen en werkzaam is bij de behandeling van een depressieve stoornis bij adolescenten.

De RIAT-onderzoekers analyseerden de gegevens op grond van dezelfde primaire en secundaire uitkomstmaten, omdat er twijfels waren aan de uitkomsten.4 De afname van de HAM-D-score in de paroxetine-, imipramine- en placebogroep bedroeg respectievelijk 10,7, 9,0 en 9,1 punten, statistisch niet-significante verschillen. De resultaten op de andere uitkomstmaat namelijk het percentage patiënten met een HAM-D-score ≤8 of een afname met ten minste 50% op de HAM-D, toonden eveneens geen significante verschillen tussen de drie groepen ( resp. 67, 59 en 55%). Voorts was sprake van een klinisch relevante toename van bijwerkingen, zoals suïcidaliteit en andere ernstige bijwerkingen bij paroxetine, en cardiovasculaire problemen bij imipramine. De RIAT-onderzoekers concluderen dat zowel paroxetine als imipramine niet werkzaam zijn bij een depressieve stoornis bij adolescenten en dat er sprake was van aanzienlijke bijwerkingen. De heranalyse van onderzoek 329 illustreert de noodzaak om de primaire onderzoeksgegevens en het onderzoeksprotocol vrij toegankelijk te maken om daarmee de kracht van het wetenschappelijke bewijs te vergroten.

De uitkomsten van de heranalyse van onderzoek 329 zijn voorgelegd aan de fabrikant, de wetenschappelijke vereniging van Amerikaanse kinderpsychiaters, de hoofdredactie van het tijdschrift waarin het artikel werd gepubliceerd en de universiteit waar de eerste auteur was en nog steeds is aangesteld. Er volgde geen commentaar, geen excuus, geen correctie en geen terugtrekking van het artikel. In een redactioneel commentaar bij de heranalyse in het British Medical Journal worden vraagtekens gezet bij de verantwoordelijkheden van de universiteiten en wetenschappelijke verenigingen.5

Velen zijn de mening toegedaan dat de wetenschap zichzelf corrigeert. De weg daar naartoe is evenwel bezaaid met obstakels die veelal slechts door juridische procedures lijken te kunnen worden beslecht. Zo konden de RIAT-onderzoekers toegang krijgen tot de ruwe onderzoeksgegevens van onderzoek 329 omdat GSK in 2003 door de procureur-generaal van de staat New York voor de rechter is gedaagd met als aanklacht frauduleus handelen wegens het achterhouden van informatie over paroxetine met betrekking tot het verhoogde risico op suïcidaal gedrag en gedachten. Men kwam toen tot een schikking waarbij GSK een gering geldbedrag heeft betaald maar ook de verplichting is aangegaan voortaan al het onderzoek met nieuwe geneesmiddelen te publiceren op haar website (Gebu 2004; 38: 81-84). Nu de directbetrokkenen, zoals de fabrikant, de wetenschappelijke vereniging van Amerikaanse kinderpsychiaters, de universiteit van de eerste auteur en het tijdschrift dat het onderzoek publiceerde, niet reageren ligt hier wellicht een taak voor de registratieautoriteit.

Bijwerkingen. Ons Franse zusterblad Prescrire International bericht dat het anti-epilepticum lamotrigine is geassocieerd met nachtmerries.6 Er zijn in de afgelopen jaren bijna 200 meldingen gedaan van nachtmerries en abnormale dromen bij onder meer de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het Bijwerkingencentrum Lareb. Deze bijwerkingen ontstaan meestal snel na de aanvang van de behandeling met lamotrigine, zijn dosisafhankelijk en verdwijnen na het staken van het gebruik.6 Lamotrigine is ook geregistreerd voor de preventie van depressieve episoden bij patiënten met een bipolaire aandoening.

De WHO heeft in zijn ’Pharmaceuticals Newsletter’ bericht over drie meldingen van zelfmoordgedachten na het gebruik van de selectieve serotonine 5-HT4-receptoragonist prucalopride.7 Deze gedachten ontstonden relatief snel na het innemen van het middel. De auteurs van het artikel zijn van mening dat, ondanks het geringe aantal meldingen, de productinformatie moet worden aangepast. Het middel is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van chronische obstipatie bij vrouwen bij wie laxantia onvoldoende verlichting geven. In de Canadese productinformatie8 worden angst, depressie en verwardheid als bijwerkingen genoemd, terwijl deze niet in de Europese productinformatie9 zijn opgenomen. Prucalopride behoort tot dezelfde groep middelen als cisapride en tegaserod waarvan de WHO in totaal 27 meldingen van zelfmoordgedachten heeft ontvangen.7 Beide laatstgenoemde middelen zijn niet meer in de handel in Nederland.

In een cohort van 3.789.330 zwangere vrouwen is in de periode 2000 tot 2010 in de VS de associatie onderzocht tussen het gebruik van verschillende klassen antidepressiva laat in de zwangerschap en het ontstaan van persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN).10 In totaal hadden 128.950 vrouwen (3,4%) een antidepressivum laat (<90 dg. voor de partus) in de zwangerschap gebruikt, waarvan 79% een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI) betrof. PPHN werd gediagnosticeerd bij 7.630 pasgeborenen (20,8 per 10.000 geboorten) die niet waren blootgesteld aan een antidepressivum, tegenover 322 pasgeborenen die waren blootgesteld aan een SSRI (31,5 per 10.000 geboorten) en 78 aan een niet-SSRI (29,1 per 10.000 geboorten). Bruto odds ratios (OR) voor SSRI’s waren 1,51 (95%BI=1,35-1,69) en voor niet-SSRI’s 1,40 (1,12-1,75). De grootte van de associaties nam af naarmate meer werd gecorrigeerd voor mogelijke confounders. De onderzoekers concluderen dat de resultaten van dit grote onderzoek zouden kunnen passen bij een mogelijk verhoogd risico op PPHN bij maternaal gebruik van een SSRI laat in de zwangerschap. De risico’s zijn echter klein en minder groot dan eerder werd gesuggereerd.10 In Gebu 2006; 40: 55-56, Gebu 2007; 41: 59-67 en in Gebu 2011; 45: 6 is al eerder gewezen op de verhoogde kans op PPHN bij het gebruik van SSRI’s laat in de zwangerschap. SSRI’s hebben alleen enig effect bij de behandeling van zeer ernstige depressieve stoornissen. Derhalve is grote terughoudendheid bij het voorschrijven van deze middelen aangewezen en komen deze middelen alleen bij deze kleine groep patiënten mogelijk in aanmerking. Het gebruik van deze middelen dient, ook in de zwangerschap, zoveel mogelijk te worden vermeden.

De Canadese registratieautoriteit ’Health Canada’ heeft een veiligheidsonderzoek laten uitvoeren naar het risico op suïcidaliteit bij het gebruik van amfetaminen waaronder methylfenidaat.11 Er waren meerdere meldingen van suïcidaliteit, maar ook enkele suïcidepogingen en suïcides. Op grond daarvan is aan de productinformatie toegevoegd dat er meldingen zijn gedaan van zeldzame gevallen van suïcidaliteit bij het gebruik van deze middelen (Gebu 2015; 49: 64-70).11

Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire maakt melding van agressief gedrag als bijwerking van het antipsychoticum aripiprazol.12 Bij de EMA waren 195 meldingen hierover gedaan. Sommige patiënten hadden een positieve de- en rechallenge, hetgeen een oorzakelijk verband met aripiprazol aannemelijk maakt.

De WHO doet verslag van 31 kinderen en adolescenten die atomoxetine gebruikten en dystone reacties ontwikkelden.13 In 21 van de 31 gevallen was atomoxetine het enige gebruikte geneesmiddel. In 13 van 16 onderzochte gevallen was sprake van een positieve dechallenge.13

gebu-201601-tabel-1


Bijwerkingen. Intraveneus toegediend ijzer kan leiden tot anafylactische reacties (Gebu 2015; 49: 14), maar het is niet duidelijk hoe groot het risico is bij de afzonderlijke producten. Onderzoekers gingen dit risico na in een retrospectief cohort van Medicare van eerste gebruikers van intraveneus ijzer in de periode 2003 tot 2014.14 De onderzochte producten waren ijzerdextran(complex), ijzergluconaat, ijzersucrose ofwel ferrioxidesaccharaat, en ferumoxytol (de laatste is niet in Nederland in de handel). In de onderzoeksperiode waren er 688.183 eerste gebruikers van intraveneus ijzer en bij hen deden zich 274 anafylactische reacties voor bij eerste toediening, en vervolgens 170 nieuwe gevallen bij herhaalde toediening van intraveneus ijzer. Het risico op anafylaxie bij eerste toediening van ijzerdextran bedroeg 68 per 100.000 personen en 24 per 100.000 personen voor alle niet-dextranproducten gecombineerd. Eerste blootstelling aan ijzerdextran gaf een OR 3,6 (2,4-5,4) voor anafylaxie in vergelijking met ferrioxidesaccharaat. IJzergluconaat gaf OR 2,0 (1,3-3,5) en ferumoxytol OR 2,2 (1,1-4,3). Het geschatte cumulatieve risico op anafylaxie bij toediening van 1.000 mg ijzer gedurende 12 weken was het hoogste voor ijzerdextran (82 per 100.000 pers.) en het laagste voor ferrioxidesaccharaat (21 per 100.000 pers.).14


Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek is de werkzaamheid van remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) (ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten) ingezet als eerstekeuzemiddelen bij primaire hypertensie vergeleken met andere eerstekeuze-antihypertensiva, zoals β-blokkers, calciumantagonisten en thiazidediuretica. Onderzoeken werden ingesloten als ze gerandomiseerd en dubbelblind waren met een duur van ten minste zes maanden.15 Er werden 42 onderzoeken ingesloten met in totaal 65.733 deelnemers. De resultaten toonden dat er geen significante verschillen waren tussen de verschillende groepen antihypertensiva wat betreft het verminderen van de mortaliteit. RAAS-remmers verhogen in vergelijking met thiazidediuretica het risico op hartfalen (relatief risico RR 1,19 [1,07-1,31]), evenals het risico op CVA (RR 1,14 [1,02-1,28]). Beide groepen middelen verschilden niet in effecten op mortaliteit ongeacht de oorzaak, het totale aantal cardiovasculaire incidenten en het totale aantal myocardinfarcten. In vergelijking met calciumantagonisten verlagen RAAS-remmers het risico op hartfalen (RR 0,83 [0,77-0,90]). Daarentegen verhogen RAAS-remmers het risico op CVA (RR 1,19 [1,08-1,32]). Er was geen verschil tussen calciumantagonisten en RAAS-remmers wat betreft het totale aantal cardiovasculaire incidenten en myocardinfarcten. In vergelijking met β-blokkers hadden RAAS-remmers significant betere uitkomsten, maar de kwaliteit van het bewijs was laag.15 Dit onderzoek onderstreept nog eens de waarde van thiazidediuretica als eerstekeuzemiddel bij de behandeling van hypertensie.

In de afgelopen jaren zijn er aanwijzingen gekomen uit observationeel onderzoek dat het gebruik van digoxine is geassocieerd met een toename van de mortaliteit.16-18 In 2015 verschenen twee meta-analysen over dit onderwerp.19 20 De eerste meta-analyse omvatte negen onderzoeken, waarvan er slechts één een gerandomiseerd onderzoek betrof en de andere retrospectieve of prospectieve observationele onderzoeken.19 Het resultaat toonde dat patiënten die digoxine gebruikten een significant hoger risico op overlijden hadden dan zij die geen digoxine gebruikten (benaderd RR 1,21 [1,07-1,38]) en dat gold zowel voor patiënten met atriumfibrilleren als hartfalen.19 De tweede meta-analyse was een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse van alle gerandomiseerde en observationele onderzoeken waarin digoxine werd vergeleken met een controle (placebo of geen behandeling).20 De uitkomstmaten waren overlijden ongeacht de oorzaak en ziekenhuisopnamen. Er werden 52 onderzoeken met in totaal 621.845 patiënten beoordeeld. De resultaten toonden dat het relatieve risico op overlijden bij digoxine in vergelijking met controle 1,76 (1,57-1,97) bedroeg in bruto-analysen, 1,61 (1,31-1,97) in netto-analysen, 1,18 (1,09-1,26) in aangepaste analysen en 0,99 (0,93-1,05) in analysen van alleen de gerandomiseerde onderzoeken. Nadere analysen lieten zien dat verschillen in uitgangskarakteristieken van de patiënten een significante invloed hadden op de mortaliteit bij het gebruik van digoxine. Onderzoeken met een betere methodologie en minder risico op bias toonden vaker een neutraal effect van digoxine op mortaliteit. Als alle onderzoekstypen bij elkaar werden genomen, dan leidde het gebruik van digoxine tot significant minder ziekenhuisopnamen (RR 0,92 [0,89-0,95]).20 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt nog eens gewezen op een belangrijke beperking van observationeel onderzoek, namelijk het ontbreken van randomisatie.21 Klinische aanbevelingen dienen altijd gebaseerd te zijn op gerandomiseerd onderzoek indien dit beschikbaar is.

Bijwerkingen. In een patiëntcontrole-onderzoek dat was genest in de Taiwanese ’National Health Insurance Research Database’ (NHIRD) gingen onderzoekers in de periode 2000 tot en met 2011 de associatie na tussen het gebruik van een chinolon en het risico op een aneurysma van de aorta of een dissectie daarvan.22 Er werden 1.477 patiënten geïdentificeerd waaraan 147.700 controlepersonen werden gekoppeld. Het huidige gebruik van een chinolon, gedefinieerd als het gebruik binnen 60 dagen voorafgaand aan het stellen van de diagnose, was geassocieerd met een verhoogd risico op een aneurysma of dissectie (RR 2,43 [1,83-3,22]). Gebruik van een chinolon in het verleden, gedefinieerd als het gebruik tussen 61 en 365 dagen voor het stellen van de diagnose, was eveneens geassocieerd met een verhoogd risico (RR 1,48 [1,18-1,86]). De onderzoekers concluderen dat het gebruik van een chinolon is geassocieerd met een verhoogd risico op een aneurysma van de aorta of een dissectie, ofschoon het zeldzame aandoeningen betreffen.22 Chinolonen zijn frequent voorgeschreven antibacteriële middelen in Nederland (in 2014 bijna 4,5 miljoen Defined Daily Doses (DDD’s), zie www.gipdatabank.nl). Chinolonen worden in verband gebracht met diverse aan het collageen gerelateerde aandoeningen, zoals peesruptuur, tendinopathie en retinaloslating. Deze aandoeningen worden vermoedelijk veroorzaakt doordat chinolonen het collageen afbreken. In de wand van de aorta bevindt zich ook een hoeveelheid collageen en mogelijk speelt eenzelfde mechanisme een rol bij het ontstaan van een aneurysma bij het gebruik van een chinolon.

In een retrospectief op de algemene populatie gebaseerd cohortonderzoek is in de periode 2009 tot 2014 de associatie onderzocht tussen het gecombineerde gebruik van een antidepressivum en een NSAID en intracraniële bloedingen.23 Ruim vier miljoen patiënten kwamen voor analyse in aanmerking. De resultaten toonden dat het gecombineerde gebruik in vergelijking met het gebruik van alleen een antidepressivum was geassocieerd met een verhoogd risico op een intracraniële bloeding binnen 30 dagen na de aanvang van het gebruik (benaderd RR 1,6 [1,32-1,85]). Het risico was onafhankelijk van het type antidepressivum, de leeftijd van de patiënten, het type bloeding, comorbiditeit en comedicatie. Wel was het risico hoger bij mannen dan bij vrouwen (resp. RR 2,6 vs. 1,2).23


Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse is het effect onderzocht van de toevoeging van corticosteroïden aan bestaande standaardbehandelingen van ’community-acquired pneumonia’ (CAP) bij volwassenen die in het ziekenhuis waren opgenomen.24 Er werden 13 gerandomiseerde onderzoeken gevonden met in totaal 2.005 patiënten (gem. 60 jr., 60% man). Eén onderzoek was gesponsord door de farmaceutische industrie. De resultaten toonden dat het gebruik van corticosteroïden was geassocieerd met een reductie van de mortaliteit ongeacht de oorzaak (RR 0,67 [0,45-1,01], risicoverschil RV 2,8%, Number Needed to Treat NNT 36, 12 ond.), afname van het gebruik van mechanische ventilatie (RV 5,0%, RR 0,45 [0,26-0,79], 5 ond.) en afname van het ontstaan van een ’acute respiratory distress’-syndroom (RV 6,2%, RR 0,24 [0,10-0,56], 4 ond.). Ook waren er significante reducties in de tijd tot patiënten klinisch waren gestabiliseerd (1,2 dg.) en de duur van de ziekenhuisopname (1 dg.). Het gebruik van corticosteroïden ging gepaard met een toename van het aantal hyperglykemieën (RV 3,5%, RR 1,49 [1,01-2,19], 6 ond.). De onderzoekers geven als beperking van de onderzoeken aan dat patiënten met een hoog risico op bijwerkingen werden uitgesloten van deelname.24 Voorts waren de patiënten ernstiger ziek dan die in het algemeen in de eerste lijn worden gezien.

Leukotrieenantagonisten worden wel aanbevolen als alternatieve behandeling bij lichte vormen van astma bronchiale, maar er zijn twijfels over de werkzaamheid. Onderzoekers verrichtten een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse naar de werkzaamheid en bijwerkingen van deze middelen als monotherapie of toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden in vergelijking met placebo, bij volwassenen en adolescenten.25 De onderzochte leukotrieenantagonisten waren montelukast en de niet in Nederland geregistreerde pranlukast en zafirlukast. Er werden 50 onderzoeken (49 dubbelblind) met in totaal 9.872 patiënten opgenomen in de analyse. De resultaten toonden dat leukotrieenantagonisten gegeven als monotherapie het risico op een exacerbatie verminderen (RR 0,60 [0,44-0,81], 6 ond.). Als deze middelen werden toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden, was er geen significant effect op het verminderen van het aantal exacerbaties (4 ond.). Leukotrieenantagonisten als monotherapie of toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden verbeteren het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1), maar indien de FEV1 werd uitgedrukt in het percentage van de voorspelde waarde dan verbeterde dit alleen significant indien ze werden toegepast als monotherapie. Bijwerkingen, waaraan in het artikel in totaal acht regels worden besteed, verschilden niet in beide groepen. De auteurs bespreken diverse vormen van bias in de onderzoeken, waaronder ook ’outcome reporting bias’ (Gebu 2012; 46: 107-108). Zij concluderen dat leukotrieenantagonisten in monotherapie en in vergelijking met placebo de symptomen van astma verbeteren, maar het is niet duidelijk welke patiënten vermoedelijk zullen reageren op een behandeling.25

Bijwerkingen. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) onderzoekt de veiligheid van het opioïde analgeticum tramadol bij kinderen en adolescenten.26 De aanleiding hiervoor was een casuïstische mededeling waarin een vijfjarige jongen werd beschreven die in Frankrijk een poliklinische tonsillectomie had ondergaan en na een eenmalige toediening van tramadoldruppels, volgens de aanbevolen dosering, een ernstige ademdepressie ontwikkelde.27 Tramadol wordt in de lever door CYP2D6 omgezet in een actieve metaboliet die in sterke mate bijdraagt aan de analgetische werking. Er zijn mensen bij wie CYP2D6 zeer snel werkt en bij hen bestaat bij het gebruik van onder meer tramadol een risico op opioïde bijwerkingen, zoals ademdepressie. Tramadol is in de VS niet geregistreerd voor kinderen en adolescenten, maar wordt er wel off label toegepast. In Nederland is tramadol geregistreerd voor volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar.28 Het gebruik door kinderen jonger dan 12 jaar wordt afgeraden vanwege het ontbreken van gegevens over werkzaamheid en veiligheid, maar jonge leeftijd is geen contra-indicatie. Codeïne wordt op dezelfde wijze als tramadol gemetaboliseerd via CYP2D6 en omgezet in morfine. Voor codeïne geldt dat het niet mag worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar vanwege het risico op opioïde toxiciteit ten gevolge van variabele en onvoorspelbare omzetting van codeïne in morfine.29 Deze toxiciteit kwam vooral voor bij kinderen met het obstructieveslaapapneusyndroom en gaf aanleiding tot zeldzame en ernstige bijwerkingen of zelfs overlijden.29


Bijwerkingen. De Britse registratieautoriteit heeft een waarschuwing doen uitgaan over een weinig frequente bijwerking van protonpompremmers, namelijk subacute cutane lupus erythematodes.30 In de 36 meldingen en in de literatuur beschreven gevallen was er een positieve dechallenge en bij vier was er een positieve rechallenge. De aandoening komt vooral voor op de aan zonlicht blootgestelde huid.30 Eerder was deze associatie aannemelijk gemaakt in een Zweeds patiëntcontrole-onderzoek waarin een bijna driemaal verhoogd risico op de aandoening werd gevonden in vergelijking met personen in de algemene populatie (OR 2,9 [2,0-4,0]).31 Ofschoon het absolute risico erg laag is, kan deze bijwerking worden toegevoegd aan het groeiende aantal bijwerkingen van deze groep geneesmiddelen, zoals fracturen en pneumonie. Deze gegevens benadrukken nog eens dat het regelmatig controleren van de gebruiker en de indicatie voor deze geneesmiddelen is aangewezen en zo nodig het staken van deze medicatie.


Bijwerkingen. De Japanse registratieautoriteit heeft op grond van meldingen aan de productinformatie van clopidogrel toegevoegd dat het middel acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose kan veroorzaken.32


Bijwerkingen. De EMA heeft gewaarschuwd dat het gebruik van het antihistaminicum hydroxyzine gepaard kan gaan met QT-intervalverlenging.33 Het risico geldt met name voor patiënten die al een verhoogd risico op QT-intervalverlenging hebben of die al met geneesmiddelen worden behandeld die een QT-intervalverlenging kunnen geven (Gebu 2014; 48: 27-33). De EMA adviseert het middel zo kort mogelijk voor te schrijven en in een zo laag mogelijke dosering te gebruiken.33 Het middel is toegevoegd aan de lijst van de ’Center of Education and Research in Therapeutics of the University of Arizona’ (AzCERT) waar geneesmiddelen op staan vermeld die een risico op ’torsade de pointes’ hebben.34

Ogen

Bijwerkingen. Op basis van meldingen over neuritis optica na vaccinatie met het influenzavaccin heeft de Japanse registratieautoriteit de productinformatie hiervan laten aanpassen.35 Aan de sectie ’Klinisch relevante bijwerkingen’ is nu toegevoegd ’Encefalitis/encefalopathie en myelitis en/of neuritis optica’.


Bijwerkingen. Het is niet duidelijk of het gebruik van ’biologicals’ in vergelijking met ’disease modifying antireumatic drugs’ (DMARD’s) voor de behandeling van reumatoïde artritis is geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige infecties. Onderzoekers verrichtten een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse om hier duidelijkheid over te krijgen.36 Er werden 106 onderzoeken gevonden waarin ook werd gerapporteerd over bijwerkingen van behandelingen en deze werden opgenomen in de meta-analyse. De onderzochte biologicals betroffen tumornecrosefactor (TNF)-a-antagonisten (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) interleukine (IL)-1- (anakinra) en IL-6-(tocilizumab)antagonisten, en twee middelen gericht tegen T-lymfocyten (anti-CD28: abatacept en anti-B: rituximab) ongeacht de dosering. Biologicals in standaarddoseringen waren in vergelijking met DMARD’s geassocieerd met een significant verhoogd risico op ernstige infecties (OR 1,31 [1,09-1,58]) en hetzelfde gold voor de hooggedoseerde biologicals (OR 1,90 [1,50-2,39]). Voor laaggedoseerde biologicals was het risico niet verhoogd. De risico’s waren lager bij patiënten die nog niet eerder met methotrexaat waren behandeld. De absolute toename van het aantal ernstige infecties per 1.000 patiënten per jaar liep uiteen van zes voor standaarddoseringen tot 55 bij combinatietherapie met een DMARD. De auteurs geven aan dat artsen alvorens een behandeling met een biological te beginnen de balans van voor- en nadelen met de patiënt moeten bespreken.36

Co-trimoxazol kan hyperkaliëmie veroorzaken. Prescrire International waarschuwt voor het gelijktijdige gebruik van co-trimoxazol en andere geneesmiddelen, zoals ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten, die ook hyperkaliëmie kunnen veroorzaken.37 De combinatie van deze middelen kan ernstige hyperkaliëmie geven met een risico op hartritmestoornissen. Er is een risico op plotseling overlijden, zoals werd bevestigd in een patiëntcontrole-onderzoek. In vergelijking met een controlebehandeling met amoxicilline, gaf het gebruik van co-trimoxazol met een ACE-remmer of een angiotensine II-antagonist aanleiding tot drie extra sterfgevallen per 1.000 gebruikers.37

 

De prijs voor het meest innovatieve geneesmiddel in 2015, de Galenusprijs, is toegekend aan bedaquiline (Sirturo®), een geneesmiddel voor de behandeling van tuberculose.38 Bedaquiline heeft een nieuw werkingsmechanisme en richt zich tegen de geneesmiddelenresistente vorm van tuberculose. Bij circa een half miljoen, van de in totaal wereldwijd negen miljoen mensen die zijn besmet met de tuberkelbacterie, is sprake van resistentie. Bedaquiline is geregistreerd voor ’gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-TB) bij volwassen patiënten wanneer een doeltreffend behandelregime niet anders kan worden samengesteld omwille van resistentie of tolerantie’.39 Bedaquiline oefent zijn werking uit door specifiek het enzym ATP-synthase te blokkeren, dat zich in de bacterie bevindt en energie opwekt. Zonder de mogelijkheid energie op te wekken sterft de bacterie en kan de gezondheidstoestand van de patiënt verbeteren.


Ontwikkelingen. Britse onderzoekers hebben nog eens het risico op veneuze trombo-embolie onderzocht van de meest voorgeschreven gecombineerde orale anticonceptiva.40 In twee patiëntcontrole-onderzoeken die waren genest in twee grote gegevensbestanden van 618 en 722 Britse huisartsenpraktijken, werden in de periode 2001 tot en met 2013 vrouwen met een nieuwe diagnose veneuze trombo-embolie gekoppeld aan maximaal vijf controlepersonen. In totaal werden respectievelijk 5.062 en 5.500 patiënten in de gegevensbestanden geïdentificeerd. Het risico op veneuze trombo-embolie was circa 2,5 maal verhoogd bij anticonceptiva met levonorgestrel, norethisteron en norgestimaat (resp. OR 2,38, 2,56 en 2,53). Het risico op veneuze trombo-embolie was circa vier maal verhoogd bij anticonceptiva met cyproteron, desogestrel, drospirenon en gestodeen (resp. OR 4,27, 4,28, 4,43 en 3,64. De onderzoekers berekenden dat het aantal extra gevallen van veneuze trombo-embolie per 10.000 gebruiksters per jaar het laagst was voor levonorgestrel (6) en norgestimaat en het hoogst voor cyproteron (14) en desogestrel (14). De resultaten zijn te extrapoleren naar de algemene Britse populatie.40 Blootstelling van vrouwen aan gecombineerde orale anticonceptiva die cyproteron, desogestrel, drospirenon en gestodeen bevatten gaat gepaard met een extra verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. Dit extra risico is geheel vermijdbaar aangezien deze anticonceptiva geen voordelen bieden boven de standaardanticonceptiepil met levonorgestrel, zoals eerder in Gebu 2008; 42: 99-105 is aangegeven.

Onderzoekers wilden weten of het vermoeden juist is dat publicaties over bloedglucoseverlagende behandelingen vooral door een sterk geselecteerde groep auteurs worden gedaan.41 Daartoe zochten zij in de elektronische zoekmachine PubMed in de periode 1993 tot 2014 naar publicaties van gerandomiseerde onderzoeken met nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus. Er werd gekeken naar de top 110 en de top 11 van auteurs. Er werden 3.782 artikelen gevonden die waren geschreven door in totaal 13.592 auteurs. De top 110 auteurs waren betrokken bij 991 onderzoeken met een mediaan van 20 per auteur. De top 11 was betrokken bij 397 artikelen en de mediaan was 42 gerandomiseerde onderzoeken per auteur. Twee van de negen academische auteurs in de top 11 gaven geen belangenverstrengelingen op en de andere zeven gaven 16 belangenverstrengelingen (mediaan) op. 906 (91%) van de 991 onderzoeken werden gesponsord door de industrie. Slechts 42 (6%) van de 702 artikelen die konden worden beoordeeld op belangenverstrengelingen werden bestempeld als volledig onafhankelijk.41

Het doel van de controle door registratieautoriteiten is te verzekeren dat patiënten alleen werkzame en veilige geneesmiddelen krijgen aangeboden. In een analyse van de nieuwe orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die in de afgelopen jaren op de markt zijn gekomen, constateren onderzoekers dat de registratieautoriteiten een verkeerd signaal hebben afgegeven naar beleidsmakers in de gezondheidszorg door het verlagen van de bloedglucoseconcentratie te accepteren als primair criterium voor registratie.42 Het is onjuist om artsen en patiënten voor te houden dat geneesmiddelen die de bloedglucoseconcentratie effectief verlagen ook op de lange termijn belangrijke reducties van voor de patiënt relevante micro- en macrovasculaire uitkomstmaten zullen geven. Er is bij het beoordelen van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus door registratieautoriteiten, artsen, verzekeraars, patiënten en beleidsmakers slechts één vraag van belang: is er van dit geneesmiddel duidelijk bewijs dat het de uitkomsten verbetert die voor patiënten van belang zijn?42

Bijwerkingen. Van tramadol zijn meldingen gedaan over het ontstaan van hypoglykemie en onderzoekers wilden nagaan hoe groot het risico hierop is in vergelijking met codeïne. In een patiëntcontrole-onderzoek dat was gebaseerd op een cohort van de algemene populatie in Groot-Brittannië is de relatie onderzocht tussen het gebruik van tramadol of codeïne en het ontstaan van hypoglykemie.43 Het cohort bevatte 334.034 patiënten en daarvan waren in totaal 1.105 patiënten vanwege hypoglykemie opgenomen in het ziekenhuis en daaraan werden 11.019 controlepersonen gekoppeld. De resultaten toonden dat tramadol in vergelijking met codeïne het risico op hypoglykemie verhoogde (OR 1,52 [1,09-1,21]). Het risico was met name in de eerste 30 dagen van het gebruik verhoogd (OR 2,61 [1,61-4,23]).43

Een aantal van dezelfde onderzoekers vond in het genoemde gegevensbestand dat tramadol in vergelijking met codeïne ook was geassocieerd met een verhoogd risico op hyponatriëmie (benaderd RR 2,05 [1,08-3,86]).44


Bijwerkingen. Baclofen is een analoog van gamma-aminoboterzuur (GABA) en wordt gebruikt voor het reduceren van spierspasmen en in hogere doseringen voor de behandeling van alcoholisme. Uit proefdieronderzoek is bekend dat het middel teratogeen is. Prescrire International bespreekt de gegevens over teratogeniteit van baclofen bij de mens.45 In een recent onderzoek werden 134 vrouwen die baclofen hadden gebruikt tijdens week vier en 12 van de zwangerschap vergeleken met 400 zwangere controlepersonen. Er was geen verschil tussen beide groepen wat betreft het percentage levendgeborenen en het aantal miskramen. Wel kwam in de baclofengroep vaker abortus voor (resp. 14,9 en 4,2%). Grote aangeboren afwijkingen kwamen voor bij vijf van de 104 (4,8%) pasgeborenen waarvan de moeders baclofen hadden gebruikt, tegenover vier van de 330 (1,2%) in de controlegroep, een significant verschil (OR 4,1 [1,1-15,6]). De afwijkingen betroffen anencefalie, een caverneus hemangioom, nierafwijkingen en een verhemeltespleet. Van baclofen was bekend dat foetussen die vanaf het tweede of derde trimester tot aan de geboorte zijn blootgesteld aan baclofen een verhoogd risico hebben op neuropsychiatrische aandoeningen, zoals convulsies, sedatie en onttrekkingssymptomen. Bij de beslissing om tijdens de zwangerschap het gebruik van baclofen te staken of te continueren, zullen deze gegevens moeten worden besproken met de vrouw.45

De EMA heeft een aantal maatregelen genomen om het risico op kaakbotnecrose tijdens het gebruik van zoledroninezuur intraveneus te reduceren.46 Voor aanvang van een behandeling dienen tandheelkundige problemen te worden besproken en tijdens de behandeling dient zorg te worden gedragen voor een adequate tandheelkundige controle. De patiënt moet de tandarts op de hoogte brengen van het gebruik en contact opnemen met de arts en tandarts als er problemen met het gebit ontstaan. Osteonecrose is een zeldzame maar ernstige aandoening die met name voorkomt na tandheelkundige ingrepen, zoals tandextractie.46

In Prescrire International wordt melding gemaakt van acht gevallen van kaakbotnecrose bij het gebruik van het oncolyticum sorafenib.47 Dit betrof meldingen die waren opgenomen in het bijwerkingenbestand van het ’Uppsala Monitoring Centre’ (UMC), een bijwerkingencentrum van de WHO.

De EMA heeft in de productinformatie van de bisfosfonaten laten opnemen dat er een verhoogd risico is op het ontstaan van necrose van de uitwendige gehoorgang.48 In de literatuur zijn verscheidene casuïstische mededelingen verschenen over deze bijwerking die soms als cholesteatoom of als maligne otitis externa werd gediagnostiseerd.


Bijwerkingen. Amerikaanse onderzoekers wilden weten wat de frequentie is van bijwerkingen die zijn verbonden aan het gebruik van voedingssupplementen.49 Daarover zijn vrijwel geen nationale gegevens bekend. De onderzoekers gebruikten registratiegegevens van 63 spoedeisendehulp (SEH)-afdelingen die in de periode 2004 tot 2013 waren verzameld en berekenden hieruit de geschatte nationale gegevens. Zij vonden 3.667 patiënten die in de onderzoeksperiode een bezoek aan een SEH-afdeling hadden gebracht in verband met bijwerkingen ten gevolge van voedingssupplementen. Geschat werd dat dit jaarlijks 23.005 (18.611-27.398) patiënten in de hele VS zou betreffen en dat 2.154 patiënten zouden worden opgenomen in een ziekenhuis. Na uitsluiting van het accidentele gebruik door jonge kinderen (21,2%), bleek 65,9% van de bezoeken gerelateerd te zijn aan kruidenpreparaten of complementaire voedingsproducten en 31,8% aan micronutriënten (mineralen, sporenelementen, vitaminen). Vooral producten om af te vallen (25,5%) en producten om meer energie te krijgen (10,0%) waren vaak betrokken. Deze producten veroorzaakten 71,8% van de gevallen van hartkloppingen, pijn op de borst of tachycardie en 58,0% van de patiënten was 20 tot 34 jaar. Bij patiënten van 65 jaar en ouder waren de meest voorkomende klachten verstikkingsgevoel, dysfagie of een globusgevoel. Bij deze groep waren vooral micronutriënten (83,1%) betrokken.49 Vastgesteld kan worden dat voedingssupplementen die onder de warenwet vallen niet altijd veilig zijn. Ook kunnen kruidenpreparaten interacties aangaan met de reguliere geneesmiddelen (Gebu 2012; 46: 37-41).


Ontwikkelingen. Voor de toelating tot de markt van hoog-risicohulpmiddelen in de VS, via de zogenoemde ’Premarket Approval’ (PMA)-procedure, zijn fabrikanten verplicht hun medische hulpmiddel te onderwerpen aan klinisch onderzoek, meestal één gerandomiseerd onderzoek, om te bewijzen dat het veilig en effectief is voor het beoogde gebruik (Gebu 2013; 47: 63-69). Dat onderzoek kan zowel voor als na de registratie worden uitgevoerd. Onderzoekers gingen van de 28 hulpmiddelen die in de periode 2010 en 2011 via de PMA-procedure waren geregistreerd na wat het wetenschappelijk bewijs voor hun werkzaamheid is en of het onderzoek was afgerond.50 Zij vonden in totaal 286 onderzoeken. De FDA had fabrikanten verplicht na de registratie 33 onderzoeken uit te voeren en hiervan waren er in 2014 zes voltooid (18,2%). Van de 171 door de fabrikant geïnitieerde postmarketingonderzoeken waren er 20 voltooid (11,7%) in 2014. Van vijf hulpmiddelen werd geen onderzoek gevonden. Het mediane patiëntenaantal van de onderzoeken was 65. In bijna de helft van de onderzoeken was geen controlegroep opgenomen. De mediane duur van de onderzoeken bedroeg drie maanden. De onderzoekers stellen vast dat het totale productbewijs van hoog-risicohulpmiddelen die via de PMA-procedure werden geregistreerd sterk uiteenloopt in aantal en kwaliteit, en dat drie tot vijf jaar na registratie slechts circa 13% van de na de registratie begonnen onderzoeken was voltooid.50

Andere onderzoekers gingen de kenmerken (primaire uitkomstmaten, werkzaamheid en veiligheid) na van de klinische onderzoeken en de primaire gegevens van cardiovasculaire hulpmiddelen met een hoog risico die aan de FDA waren aangeboden en vergeleken deze met de gegevens hierover in peer-reviewedpublicaties.51 De onderzoeksperiode liep van 2000 tot 2010 en in die periode waren 106 cardiovasculaire hulpmiddelen via een PMA-procedure geregistreerd. In totaal waren met deze 106 hulpmiddelen 177 onderzoeken verricht ten behoeve van de registratie. Eind 2013 waren hiervan 86 (49%) geregistreerd en deze hadden betrekking op 60 hulpmiddelen. Het aantal patiënten dat werd gerapporteerd in de publicaties en de FDA-documenten verschilde in 22 onderzoeken (26%). Van de 152 primaire uitkomstmaten waren er in de gepubliceerde onderzoeken drie (2%) als secundair benoemd, 43 (28%) niet benoemd en 15 (10%) werden niet teruggevonden in de publicaties. Wat betreft de primaire uitkomsten waren er 69 (45%) identiek, 35 (23%) gelijkend, 17 (11%) aanzienlijk verschillend en 31 (20%) konden niet worden vergeleken. De onderzoekers concluderen dat deze resultaten overeenkomen met die van het selectieve rapporteren bij geneesmiddelenonderzoeken. Of deze resultaten kunnen worden gegeneraliseerd naar bijvoorbeeld de EU is niet duidelijk, aangezien de gegevens die de aangemelde instantie ofwel ’notified bodies’ beoordelen niet voor het publiek bestemd en beschikbaar zijn. Transparantie hierover zou echter zowel het belang van patiënten als artsen dienen.51 De hoofdredacteur van ons Amerikaanse zusterblad ’Worst Pills Best Pills’ stelt in een begeleidend redactioneel commentaar dat de hulpmiddelenindustrie met haar handelwijze misbruik maakt van het vertrouwen dat patiënten in haar stellen en patiënten onnodig blootstelt aan schade.52


In het afgelopen jaar waren wederom een aanzienlijk aantal geneesmiddelen niet leverbaar. Het probleem speelt wereldwijd en betreft vooral de eerste lijn. In Gebu 2010; 44: 133-141 is aandacht besteed aan dit onderwerp. Met name leveringsproblemen kunnen leiden tot een verminderde beschikbaarheid. Deze ontstaan bijvoorbeeld door productieproblemen, tekort aan grondstoffen of worden veroorzaakt door bepaalde maatregelen, zoals het preferentiebeleid. In 2015 bleek echter ook dat bij overnamen van bedrijven de belangen van patiënten dan wel gebruikers onvoldoende de aandacht hadden gekregen van de industriëlen. De EMA heeft al in 2001 maatregelen aangekondigd waarin fabrikanten verantwoordelijk worden gehouden voor geneesmiddelentekorten. In 2013 gaf de EMA aan dat de communicatie naar de gebruikers en voorschrijvers en afleveraars diende te worden verbeterd via een publieke catalogus op het internet.53 In 2015 bevatte dat bestand slechts gegevens over vijf middelen met tekorten. Er is kennelijk in toenemende mate een taak voor de Europese Commissie weggelegd om het vanuit gezondheidspolitieke overwegingen ongewenste marktgedrag van de farmaceutische industrie een halt toe te roepen.

In de VS is de farmaceutische industrie verplicht om betalingen aan artsen openbaar te maken. Dit is geregeld in de zogenoemde ’Sunshine Act’ die in 2010 in werking is getreden en is bedoeld om de transparantie van de financiële relaties van gezondheidszorgwerkers en de farmaceutische industrie te bevorderen.54 Onderzoekers wilden weten of de opgaven van artsen overeenstemden met die van de industrie.55 Daartoe werden de financiële opgaven van de auteurs van de 39 richtlijnen van het ’American College of Cardiology’ en de ’American Heart Association’ in de periode 2009 en 2012 vergeleken met de door 15 farmaceutische bedrijven openbaar gemaakte opgaven. De mate van overeenstemming tussen beide opgaven werd bepaald met een κ-associatiemaat ofwel een correlatiecoëfficiënt en deze toonde een zwak verband (κ=0,238). Er was een statistisch significant verschil in het percentage fouten tussen bedrijven en auteurs. De door auteurs opgegeven bedragen kwamen in 71,6% van de gevallen niet voor in de opgaven van de industrie en omgekeerd kwamen 54,7% van de door de industrie opgegeven bedragen niet voor in die van de auteurs. De onderzoekers concluderen dat de mate van overeenstemming tussen de opgaven van auteurs en bedrijven verontrustend laag is. Zolang artsen niet de mogelijkheid hebben om de opgaven te weerspreken, blijft het onduidelijk of dit gebrek aan overeenstemming is te wijten aan fouten in de rapportage of aan het feit dat de relaties niet openbaar zijn gemaakt. Derhalve is voorzichtigheid geboden bij de interpretatie van gegevens van de Sunshine Act.55

In Nederland worden betalingen van de farmaceutische industrie aan artsen vermeldt in het Transparantieregister Zorg.56 In een radioprogramma van VPRO Argos bleek dat het Transparantieregister Zorg niet alle betalingen van farmaceutische bedrijven aan ziekenhuizen en artsen vermeldt en dat vele miljoenen euro’s er niet in zijn opgenomen.57 In antwoord op Kamervragen gaf de minister desondanks aan dat zij van mening is dat de zelfregulering via het Transparantieregister voldoende werkt.58

Trefwoorden: jaaroverzicht 2015, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit


Stofnaam merknaam®
abatacept Orencia
adalimumab Humira
anakinra Kineret
aripiprazol merkloos, Abilify
atomoxetine Strattera
azitromycine merkloos, Zithromax
baclofen merkloos, Lioresal
bedaquiline Sirturo
certolizumab pegol Cimzia
codeine merkloos
co-trimoxazol merkloos, Bactrimel
cyproteron/ethinylestradiol merkloos, Diane-35
digoxine Lanoxin
doxycycline merkloos
etanercept Enbrel
ethinylestradiol/desogestrel merkloos, Marvelon, Mercilon, Strelicia
ethinylestradiol/drospirenon merkloos, Daylette, Rosal, Yasmin, Yaz
ethinylstradiol/gestodeen merkloos, Minulet
ethinylestradiol/levonorgestrel merkloos, Lovette, Microgynon, Stediril
ethinylestradiol/norethisteron Modicon, Neocon
ethinylestradiol/norgestimaat Cilest
ferrioxidesaccharaat merkloos, Venofer
golimumab Simponi
hydroxyzine merkloos
ijzerdextrancomplex CosmoFer
ijzergluconaat Losferron
imipramine merkloos
infliximab Remicade, Remsima
influenzavaccin Influvac, Vaxigrip
lamotrigine merkloos, Lamictal
methylfenidaat merkloos, Concerta, Equasym, Medikinet, Ritalin
montelukast merkloos, Singulair
paroxetine merkloos, Seroxat
prucalopride Resolor
rituximab MabThera
sorafenib Nexavar
tamsulosine merkloos, Omnic
testosteron (gel) Androgel, Testim, Tostran
tocilizumab RoActemra
tramadol merkloos, Tramagetic, Tramal
zoledroninezuur merkloos, Aclasta, Zometa

  1. Amick H, Gartlehner G, Gaynes BN, Forneris C, Asher GA, Morgan LC, et al. Comparative benefits and harms of second generation antidepressants and cognitive behavioral therapies in initial treatment of major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 351: h6019.
  2. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ 2013; 346: f2865.
  3. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40: 762-772.
  4. Noury J Le, Nardo JM, Healy D, Jureidini J, Raven M, Tufanaru C, et al. Restoring study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ 2015; 351: h4320.
  5. Doshi P. No correction, no retraction, no apology, no comment: paroxetine trials reanalysis raises questions about institutional responsibility. BMJ 2015; 351: h4629.
  6. Anoniem. Lamotrigine: nightmares. Prescrire Int 2015; 24: 20.
  7. Gasparotto A, Chandler RE. Prucalopride and suicidal ideation. WHO Pharm Newsletter 2015; (3): 22-25. Via: http://www.who.int/medicines/publications/PharmaNewsletter3_15/en/.
  8. Summary basis of decision (SBD) Resotran® (prucalopride succinate). Health Canada. Via: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2012_resotran_141157-eng.pdf.
  9. Productinformatie prucalopride (Resolor®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  10. Huybrechts KF, Bateman BT, Palmsten K, Desai RJ, Patorno E, Gopalakrishnan C, et al. Antidepressant use late in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. JAMA 2015; 313: 2142-2151.
  11. Summary safety review - methylphenidate - suicidal thoughts and behaviour (suicidality). Health Canada. Via: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/reviews-examens/methylphenidate-eng.php.
  12. Anoniem. Aripiprazole: violent behavior. Prescrire Int 2015; 24: 270.
  13. Boyd I. Atomoxetine and dystonia in paediatric patients. WHO Pharm Newsletter 2015; (4): 20-23. Via: http://www.who.int/medicines/publications/PharmaNewsletter4_15/en/.
  14. Wang C, Graham DJ, Kane RC, Xie D, Wernecke M, Levenson M, et al. Comparative risk of anaphylactic reactions associated with intravenous iron products. JAMA 2015; 314: 2062-2068.
  15. Xue H, Lu Z, Tang WL, Pang LW, Wang GM, Wong GWK, et al. First-line drugs inhibiting the renin angiotensin system versus other first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2015: CD001870.
  16. Chan KE, Lazarus IM, Hakim RM. Digoxin associates with mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1550-1559.
  17. Turakhia MP, Santangeli P, Winkelmayer WC, Xu X, Ullal AJ, Than CT, et al. Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation: findings from the TREAT-AF study. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 660-668.
  18. Shah M, Avgil Tsadok M, Jackevisius CA, Essebag V, Behlouli H, Pilote L. Relation of digoxin use in atrial fibrillation and the risk of all-cause mortality in patients ≥65 years of age with versus without heart failure. Am J Cardiol 2014; 114: 401-406.
  19. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur Heart J 2015; 36: 1831-1838.
  20. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, Griffith M, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015; 351: h4451.
  21. Cole GD, Francis DP. Trials are best, ignore the rest: safety and efficacy of digoxin [editorials]. BMJ 2015; 351: h4662.
  22. Lee Ch-Ch, Lee M-tse G, Chen Y-S, Lee SH-H, Chen Y-SH, Chen SH-C, et al. Risk of aortic dissection and aortic aneurysm in patients taking oral fluoroquinolone. JAMA Intern Med 2015; 175: 1839-1847.
  23. Shin J-Y, Park M-J, Lee SH, Choi S-H, Kim M-H, Choi N-K, et al. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ 2015; 351: h3517.
  24. Siemieniuk RAC, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2015; 163: 519-528.
  25. Miligkos M, Bannuru RR, Alkofide H, Kher SR, Schmid CH and Balk EM. Ann Intern Med 2015; 163: 756-767.
  26. FDA drug safety communication: FDA evaluating the risks of using the pain medicine tramadol in children aged 17 and younger. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm462991.htm.
  27. Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, Denoyelle F, Loriot MA, Broly F, et al. A case of respiratory depression in a child with ultrarapid CYP2D6 metabolism after tramadol. Pediatrics 2015; 135: e753.
  28. Productinformatie tramadol (Theradol®), via www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  29. Productinformatie codeïne, via www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  30. Proton pump inhibitors: very low risk of subacute cutaneous lupus erythematosus. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Via: https://www.gov.uk/drug-safety-update/proton-pump-inhibitors-very-low-risk-of-subacute-cutaneous-lupus-erythematosus.
  31. Grönhagen CM, Fored CM, Linder M, Granath F, Nyberg F. Subacute cutaneous lupus erythematosus and its association with drugs: a population-based matched case-control study of 234 patients in Sweden. Br J Dermatol 2012; 167: 296–305.
  32. Revision of precautions clopidogrel sulfate. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Via: http://www.pmda.go.jp/files/000204616.pdf.
  33. New restrictions to minimise the risks of effects on heart rhythm with hydroxyzine-containing medicines. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Hydroxyzine/human_referral_prac_000043.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f.
  34. CredibleMeds. Via: https://crediblemeds.org/.
  35. Revision of precautions influenza HA vaccine. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Via: http://www.pmda.go.jp/files/000206056.pdf.
  36. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, Cullis T, Tucker M, Christensen R, et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2015; 386: 258-265.
  37. Anoniem. Cotrimoxazole + an ACE inhibitor or ARB: sudden death. Prescrire Int 2015; 24: 185.
  38. Persbericht Galenusprijs 2015. Via: http://www.galenusprijs.nl/estoredata/uploadimages/Galenusprijzen2015persbericht1.pdf.
  39. Productinformatie bedaquiline (Sirturo®) via: www.ema.europa.eu, EPAR’s.
  40. Vinogradova Y, Coupland V, Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of VTE: nested case-control studies using QResearch and CPRD databases. BMJ 2015; 350: h2135.
  41. Holleman F, Uijldert M, Donswijk L, Gale EAM. Productivity of authors in the field of diabetes: bibliographic analysis of trial publications. BMJ 2015; 351: h2638.
  42. Naci H, Lehman R, Wouters OJ, Goldacre B, Yudkin JS. Rethinking the appraisal and approval of drugs for type 2 diabetes. BMJ 2015; 351: h5260.
  43. Fournier JP, Azoulay L, Yin H, Montastruc JL, Suissa S. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med 2015; 175: 186-193.
  44. Fournier JP, Yin H, Nessim SJ, Montastruc JL, Azoulay L. Tramadol for noncancer pain and the risk of hyponatremia. Am J Med 2015; 128: 418-425.
  45. Anoniem. Baclofen and pregnancy: birth defects and withdrawal symptoms. Prescrire International 2015 ; 24: 214.
  46. Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorization. International non-proprietary name: zoledronic acid. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_conclusions_and_grounds_recommending_the_variation/human/002359/WC500192099.pdf.
  47. Anoniem. Sorafenib: osteonecrosis of the jaw. Prescrire Int 2015; 24: 269.
  48. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Minutes of the meeting on 07-10 September 2015. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/10/WC500196245.pdf.
  49. Geller AI, Shehab N, Weidle NJ, Lovegrove MC, Wolpert B, Timbo BB, et al. Emergency department visits for adverse events related to dietary supplements. N Engl J Med 2015; 373:1531-1540.
  50. Rathi VK, Krumholz HM, Masoudi FA, Ross JS. Characteristics of clinical studies conducted over the total product life cycle of high-risk therapeutic medical devices receiving FDA premarket approval in 2010 and 2011. JAMA 2015; 314: 604-612.
  51. Chang L, Dhruva SS, Chu J, Bero LA, Redberg RF. Selective reporting in trials of high risk cardiovascular devices: cross sectional comparison between premarket approval summaries and published reports. BMJ 2015; 350: h2613.
  52. Wolfe SM. Selective trial reporting: betraying trial participants, harming patients [editorials]. BMJ 2015; 350: h2753.
  53. Volgt.
  54. Physician payments sunshine act. Wikimedia Foundation. Via: https://en.wikipedia.org/wiki/Physician_Payments_Sunshine_Act.
  55. Alhamoud HA, Dudum R, Young HA, Choi BG. Author self-disclosure compared with pharmaceutical company reporting of physician payments. Am J Med 2016; 129: 59-63.
  56. Transparantieregister Zorg [homepage]. Stichting Transparantieregister Zorg. Via: http://www.transparantieregister.nl/Home.
  57. Argos. Transparantieregister Zorg [podcast]. Hilversum: VPRO, 2 mei 2015. Via: http://www.vpro.nl/argos/media/afleveringen/2015/Transparantieregister.html.
  58. Minister van VWS. Antwoorden op Kamervragen van de Kamerleden Van Gerven (SP) en Leijten (SP) over de onvolledigheid van het Transparantieregister Zorg. Via: http://www.vpro.nl/dam/jcr:0e363359-3abe-47b5-be44-2c25d4b9e9f0/beantwoording-kamervragen-over-de-onvolledigheid-van-het-transparantieregister-zorg.