Wat heeft 2013 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkeling en bijwerkingen

Bijwerkingen. Ons Australische zusterblad ’Australian Prescriber’ heeft recent de lezers nog eens geattendeerd op het risico op suïcidaliteit bij het gebruik van atomoxetine voor de behandeling van ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD).1 Tot juli 2013 ontving de Australische registratieautoriteit ’Therapeutic Goods Administration’ (TGA) 74 meldingen van psychiatrische aandoeningen die in verband werden gebracht met het middel. In 42 gevallen betrof het suïcidale gedachten. 28 van 38 meldingen waarin de leeftijd van de patiënten werden vermeld, betroffen kinderen en adolescenten jonger dan 19 jaar. Twee meldingen betroffen suïcidepogingen en één melding betrof een suïcide.1 In de klinische onderzoeken met atomoxetine was dit verhoogde risico op suïcidaliteit al duidelijk geworden (0,37% vs. 0% bij placebo) (Gebu 2012; 46: 121-129).
De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft in 2012 patiënten geattendeerd op het feit dat het gebruik van statinen gepaard kan gaan met geheugenverlies en verwarring.2 Onderzoekers gingen naar aanleiding hiervan het effect van statinen op de cognitie na.3 Voor analyse kwamen gerandomiseerde (n=19), observationele (n=32) en dwarsdoorsnede-onderzoeken (n=4) in aanmerking. 27 van deze 57 onderzoeken werden gebruikt voor een kwantitatieve meta-analyse. De resultaten toonden op basis van gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken dat het gebruik van statinen niet is geassocieerd met een verhoogd risico op dementie. Meta-analysen van observationele onderzoeken toonden daarentegen een significant verlaagd risico op dementie. Dit laatste gold ook voor de ziekte van Alzheimer, maar daar ontbraken gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken. Wat betreft lichte cognitieve beperkingen of cognitieve beperkingen zonder dementie, kwam uit één gerandomiseerd onderzoek met 20.536 patiënten geen aanwijzing dat het risico hierop was verhoogd. Uit observationele onderzoeken kwamen aanwijzingen dat het risico op deze aandoeningen significant was verlaagd. Op diverse cognitieve functietesten vonden de onderzoekers geen aanwijzingen dat statinen deze testen negatief beïnvloedden. Analyse van de gegevens van de FDA toonde dat het aantal meldingen van cognitie-gerelateerde bijwerkingen van statinen niet afweek van dat van andere cardiovasculaire middelen, maar ook dat het aantal meldingen gering was. De onderzoekers concluderen dat het beschikbare bewijs zwak tot matig is door het gebrek aan gerandomiseerde onderzoeken van voldoende omvang. Hierdoor wordt het trekken van conclusies bemoeilijkt. Het gepubliceerde onderzoek toont geen nadelig effect van statinen op de cognitie.3
Australian Prescriber heeft de meldingen van progressieve multifocale leuco-encefalopathie (PML) bij het gebruik van immunomodulantia die bij de TGA tot maart 2013 zijn gedaan op een rij gezet: 12 bij rituximab, 7 bij natalizumab, en elk één bij leflunomide en alemtuzumab.4 Van deze vier middelen zijn bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb alleen meldingen ontvangen van rituximab, namelijk 16 (www.lareb.nl).
Dimethylfumaarzuur, een voorloper van fumaarzuur, wordt toegepast bij de systemische behandeling van psoriasis vulgaris (Gebu 2011; 45: 123). Het middel is in Nederland alleen als magistrale bereiding beschikbaar. In 2013 zijn meldingen gedaan van PML bij het gebruik van dit middel door patiënten met psoriasis.5 6 In een ingezonden brief wordt er op gewezen dat bij beide patiënten, die langdurig dimethylfumaarzuur gebruikten, sprake was van leukopenie en lymfocytopenie en dat dit een bekende risicofactor voor PML is.7 

Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse die in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is opnieuw de balans opgemaakt van de werkzaamheid en bijwerkingen van statinen bij personen zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis.8 Het betrof een herziene versie van een eerdere meta-analyse uit 2011. Er werden vier nieuwe onderzoeken toegevoegd aan de bestaande gegevens waarmee in totaal de uitkomsten van 18 gerandomiseerde onderzoeken werden samengevat. Deze dienden een minimale duur van één jaar te hebben en een vervolgperiode van minimaal een half jaar. Er werden geen beperkingen opgelegd aan de hoogte van de cholesterolconcentratie, maar niet meer dan 10% van de patiënten mocht een cardiovasculaire voorgeschiedenis hebben. De resultaten toonden dat de mortaliteit ongeacht de oorzaak werd gereduceerd door statinen (relatief risico RR 0,86 [95%BI=0,79-0,94]). Hetzelfde gold voor de gecombineerde fatale en niet-fatale cardiovasculaire aandoeningen (RR 0,75 [0,70-0,81]), gecombineerde fatale en niet-fatale coronaire hartaandoeningen (RR 0,73 [0,67-0,80]), en gecombineerd fataal en niet-fataal CVA (RR 0,78 [0,68-0,89]). Voorts was er een afname van het percentage revascularisatie-ingrepen (RR 0,62 [0,54-0,72]). De totale cholesterolconcentratie en LDL-cholesterolconcentratie waren eveneens afgenomen. Er was geen bewijs voor enig schadelijk effect van statinen, gedefinieerd als een verhoogd risico op overlijden door andere oorzaken dan coronaire hartziekten, kanker en hersenbloedingen.8 De auteurs concluderen dat de onderzoeksgegevens het gebruik van statinen voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen ondersteunen.
In Gebu 2013; 47: 5 is aangegeven dat in een meta-analyse van 27 onderzoeken met in totaal 174.149 personen met een laag risico op cardiovasculaire aandoeningen (<10% in 5 jr.), het verlagen van de LDL-cholesterolconcentratie met statinen het risico op belangrijke cardiovasculaire incidenten significant verlaagt (RR 0,79 [0,77-0,81]).9 De uitkomst van dit onderzoek suggereert dat de richtlijnen zouden moeten worden heroverwogen. In ingezonden brieven wordt de conclusie van de onderzoekers bekritiseerd.10 Het effect op morbiditeit betrof voor het grootste deel een effect op het aantal uitgevoerde revascularisatie-ingrepen dat geen hard eindpunt is, maar door deelnemende artsen wordt bepaald. Eén schrijver noemt de conclusie misleidend omdat de statistische modellen die werden gebruikt, zijn gebaseerd op onderzoeken bij patiëntenpopulaties met eerdere cardiovasculaire aandoeningen en derhalve niet toepasbaar zijn in algemene primaire preventiepopulaties. Ook betreft het vooral door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek met de bekende risico’s op bias (Gebu 2012; 46: 138-145)10
Ondanks het bovenstaande zijn in november 2013 de richtlijnen van de ’American Heart Association’ (AHA) en het ’American College of Cardiology’ (ACC) voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen aangepast.11 Thans is het Amerikaanse advies om statinen ook voor te schrijven voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. In redactionele commentaren wordt op uiteenlopende wijze gereageerd op de uitkomsten van de onderzoeken en de betekenis hiervan voor de praktijk.12-14 Amerikaanse en Canadese onderzoekers, waaronder medewerkers van ons Canadese zusterblad ’Therapeutics Initiative’, hebben in een aparte analyse laten zien dat bij personen met een cardiovasculair risico kleiner dan 10% in de komende vijf jaar het ’Number Needed to Treat’ (NNT) voor de preventie van één ernstig cardiovasculair incident 140 bedraagt.12 Daarbij is er geen vermindering van de mortaliteit ongeacht de oorzaak en is er een risico op lichte tot ernstige en irreversibele bijwerkingen. Leefstijlfactoren, zoals roken en een gebrek aan lichamelijke activiteit, zijn verantwoordelijk voor de meerderheid van de cardiovasculaire aandoeningen, en de aanpak hiervan is in eerste instantie aangewezen.12 De Amerikaanse aanbevelingen zijn daarom niet overgenomen door het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG).

Ontwikkelingen. In een meta-analyse is het effect onderzocht van medicamenteuze bloeddrukverlaging op het voorkomen van grote cardiovasculaire incidenten bij patiënten met chronische nieraandoeningen.15 Er werden 26 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 152.290 patiënten ingesloten. De onderzoeken dienden een minimale geplande vervolgduur van 1.000 patiëntjaren te hebben en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), een maat voor de werkelijke nierfunctie, diende kleiner te zijn dan 60 ml/min/m2. Er waren 30.295 patiënten die aan dit laatste criterium voldeden en daarvan had circa 20% een matige nierfunctiestoornis (eGFR 45-60 ml/min/m2). Het resultaat toonde dat bloeddrukverlagende behandelingen het risico op grote cardiovasculaire incidenten met circa 16% verminderen per 5 mm Hg systolische bloeddrukverlaging bij patiënten met een verminderde nierfunctie ((eGFR 45-60 ml/min/m2, benaderd RR 0,83 [0,76-0,90]) en zonder een verminderde nierfunctie (RR 0,83 [0,79-0,88]). De resultaten waren hetzelfde voor alle onderzochte groepen antihypertensiva: ACE-remmers, calciumantagonisten en diuretica of β-blokkers. Er waren geen aanwijzingen dat de effecten op grote cardiovasculaire incidenten van de diverse geneesmiddelengroepen afhankelijk was van de nierfunctie. De onderzoekers concluderen dat bloeddrukverlaging op zich, en niet het effect van een bepaalde geneesmiddelengroep, significant is geassocieerd met een lager cardiovasculair risico bij patiënten met een chronische nieraandoening. Er was slechts een beperkt aantal patiënten met proteïnurie, zodat hierover geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan.15
Bijwerkingen. Combinatietherapie van een ACE-remmer en een angiotensine II-antagonist verlaagt de proteïnurie bij diabetische nefropathie, maar de veiligheid van deze behandeling en het effect op progressie van de nieraandoening zijn niet bekend. Onderzoekers stelden patiënten met diabetes mellitus type 2 en een eGFR van 30,0 tot 89,9 ml/min/m2 in op een behandeling met de angiotensine II-antagonist losartan 100 mg per dag en randomiseerden daarna 1.448 patiënten naar een dubbelblinde behandeling met de ACE-remmer lisinopril of placebo.16 Het primaire eindpunt was een combinatie van een daling van de eGFR, progressie tot nierinsufficiëntie of overlijden. Na een mediane vervolgperiode van 2,2 jaar had zich bij 152 patiënten (21,0%) in de monotherapiegroep een primair eindpunt voorgedaan tegenover 132 (18,2%) in de combinatiegroep. Ofschoon dit verschil statistisch niet-significant was, werd het onderzoek gestaakt vanwege twijfels over de veiligheid van de behandeling. Combinatietherapie leverde voorts geen positieve effecten op de overleving of cardiovasculaire incidenten op, terwijl het risico op hyperkaliëmie en acute nierbeschadiging (die tot ziekenhuisopname leidden of in het ziekenhuis ontstonden) significant was toegenomen.16 Combinatie van een ACE-remmer en een angiotensine II-antagonist bij diabetische nefropathie dient derhalve te worden ontraden.
Domperidon is geregistreerd voor de behandeling van misselijkheid en braken, een opgeblazen of vol gevoel in de buik, en gastro-oesofageale reflux. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft in 2008 vanwege cardiale bijwerkingen de afleverstatus van domperidon gewijzigd van uitsluitend apotheek/drogist (UAD) naar uitsluitend apotheek (UA). Het middel is dus zonder recept verkrijgbaar in de apotheek. In Gebu 2013; 47: 5 is aangegeven dat het Canadese ministerie van volksgezondheid er op heeft gewezen dat het gebruik van domperidon is geassocieerd met een verhoogd risico op ventriculaire aritmie of plotse hartdood. In december 2012 is de Australische registratieautoriteit TGA met een waarschuwing voor volwassenen gekomen om domperidon te gebruiken in de laagst mogelijke dosering.17 In onderzoek zijn aanwijzingen gevonden dat hartritmestoornissen en plotse dood vooral voorkwamen bij patiënten ouder dan 60 jaar en bij patiënten die dagelijkse doseringen gebruikten van 30 mg of meer.18 19 Gelijktijdig gebruik van domperidon met een andere krachtige remmer van CYP3A4 die het QT-interval verlengt, zoals amiodaron, claritromycine, erytromycine, fluconazol, ketoconazol of voriconazol, is gecontraïndiceerd. Bij de volgende risicopatiënten is voorzichtigheid geboden en dient domperidon in de laagst mogelijke dosering te worden toegepast: (1) patiënten met verlengde geleidingsintervallen, zoals het QT-interval, (2) patiënten die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken die de plasmaconcentratie van domperidon kunnen doen toenemen, zoals aprepitant, atazanavir, diltiazem, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, en verapamil, (3) patiënten met elektrolytstoornissen, zoals hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, en (4) patiënten met hartaandoeningen, zoals hartfalen.  Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb waren van domperidon tot medio maart 2013 meldingen van ’torsade de pointes’ (3), myocardinfarct (2), tachycardieën (3), hartkloppingen (2) en bradycardie (1) binnengekomen. Het CBG heeft aangegeven dat er een Europese herbeoordeling van domperidon zal worden gedaan en dat de resultaten daarvan in maart worden verwacht, maar dat er voorlopig geen noodzaak is het gebruik van domperidon te staken. Het middel is zoals gezegd vrij verkrijgbaar in de apotheek. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire is van mening dat dit middel van de markt dient te worden gehaald en tot het zover is, moet het gebruik ervan worden vermeden.20
De EMA heeft aangegeven dat het gebruik van strontium dat onder meer is geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, is geassocieerd met een statistisch significant verhoogd risico op myocardinfarct in vergelijking met placebo (1,7 vs. 1,0%).21 Dit is gebleken uit een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken met 7.500 postmenopauzale vrouwen. Van strontium was al bekend dat het aanleiding gaf tot meer cardiovasculaire sterfgevallen, alsmede een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en ernstige huidafwijkingen, zoals toxische epidermale necrolyse. De EMA heeft naar aanleiding van de meta-analyse de indicatie van het middel verder ingeperkt tot de behandeling van ernstige osteoporose met een hoog risico op fracturen, terwijl het niet mag worden toegepast bij vrouwen met een coronaire hartaandoening, perifeer arterieel vaatlijden of een cerebrale vaataandoening.21

Ontwikkelingen. Metoclopramide bevattende geneesmiddelen zijn afzonderlijk geregistreerd in de individuele lidstaten van de Europese Unie (EU) met verschillende indicaties. In Nederland is het middel geregistreerd voor de behandeling van misselijkheid en braken door diverse oorzaken, waaronder chemotherapie en operaties, en een migraineaanval (in combinatie met acetylsalicylzuur).22 Metoclopramide kent meerdere off-labeltoepassingen, zoals misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap en in de palliatieve fase, en persisterende hik.22 Er zijn geen aanwijzingen dat het gebruik van metoclopramide tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen (Gebu 2013; 47: 140-141). Van metoclopramide is bekend dat het neurologische bijwerkingen, zoals extrapiramidale stoornissen, kan geven (Gebu 2009; 43: 114). Het risico op neurologische bijwerkingen is groter bij kinderen en ook is het risico verhoogd bij hogere doseringen en langduriger gebruik. Ook zijn er zeer zeldzame gevallen van ernstige bijwerkingen op het hart en de circulatie gemeld, vooral na injectie. De EMA geeft nu aan dat al deze risico’s zwaarder wegen dan de voordelen van langdurige behandeling met metoclopramide.23 De EMA adviseert het gebruik van metoclopramide te beperken tot kortdurend gebruik (tot 5 dg.) en het middel niet toe te passen bij kinderen jonger dan één jaar. Bij kinderen ouder dan één jaar zou metoclopramide alleen mogen worden gebruikt als een tweedekeuzemiddel voor de preventie van misselijkheid en braken na chemotherapie en voor de behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken. Bij volwassenen mag het middel worden gebruikt voor de preventie van misselijkheid en braken, zoals dit kan voorkomen bij chemotherapie, radiotherapie, chirurgische ingrepen en bij de behandeling van migraine. De maximumdosering bij volwassenen en kinderen dient te worden verlaagd. De formuleringen met hoge doseringen zouden van de markt moeten worden gehaald.23 Over het gebruik in de zwangerschap wordt geen mededeling gedaan. De EMA heeft zich gebaseerd op een gegevensbestand van een fabrikant waarin spontane meldingen van bijwerkingen zijn opgenomen. Tot december 2011 zouden 1.749 van in totaal 4.005 meldingen betrekking hebben op extrapiramidale bijwerkingen. Deze gegevens zijn echter niet gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift en daarom niet controleerbaar. Metoclopramide is een middel dat sinds 1964 internationaal in de handel is. Het bijwerkingenpatroon van dit middel is voldoende bekend en de EMA had beter haar best moeten doen om haar besluit te onderbouwen met controleerbare onderzoeksgegevens.
Bijwerkingen. Van de recent geïntroduceerde orale antistollingsmiddelen is bekend dat ze een risico op bloedingen hebben die ernstig kunnen verlopen aangezien er geen antidotum beschikbaar is. Bij patiënten die deze middelen gebruiken, is vaak sprake van comorbiditeit en ook gebruiken zij nogal eens acetylsalicylzuur. In een meta-analyse van 43 gerandomiseerde onderzoeken (waarvan 30 dubbelblind) met in totaal 151.578 patiënten is het risico van de nieuwe orale anticoagulantia, ongeacht de indicatie, op gastro-intestinale bloedingen vergeleken met dat van de standaardbehandelingen.24 Het risico op gastro-intestinale bloedingen was significant groter bij de nieuwe middelen dan bij de controlebehandelingen (odds ratio OR 1,45 [1,07-1,97]). Subgroepanalysen toonden dat het risico significant was verhoogd in de groep patiënten die werd behandeld voor veneuze trombose (OR 1,59 [1,03-2,44]) en voor acute coronaire syndromen (OR 5,21 [2,58-10,53]), terwijl deze niet-significant waren voor atriumfibrilleren en voor profylaxe na orthopedische ingrepen. Van de afzonderlijke middelen waren de risico’s significant verhoogd bij dabigatran en rivaroxaban, maar niet bij apixaban en edoxaban (niet in Nederland in de handel). De auteurs tekenen hierbij aan dat met name de interpretatie van de subgroepanalysen per indicatie en vooral per onderzocht middel werd beperkt door de heterogeniteit van de onderzoeken. Het risico op klinisch relevante bloedingen waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk waren, was verhoogd (OR 1,16 [1,00-1,34]).24
Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm heeft bericht, uit haar onafhankelijke bijwerkingennetwerk, over een patiënte bij wie tijdens het gebruik van het orale antistollingsmiddel rivaroxaban de serumconcentraties van de levertransaminasen tot meer dan driemaal boven de bovengrens van de normaalwaarden waren gestegen.25 Bij de EMA zijn 320 meldingen binnengekomen waarin ernstige hepatobiliaire bijwerkingen tijdens het gebruik van rivaroxaban voorkwamen.26 Hieronder waren 26 gevallen van leverfalen, waarvan zeven dodelijk verliepen.
Australian Prescriber heeft bericht over het risico op intussusceptie ofwel invaginatie na rotavirusvaccinatie.27 In de periode juli 2007 tot juni 2010 zijn 260 gevallen van intussusceptie gemeld na rotavirusvaccinatie (in totaal ca. 900.000 vaccinaties in die periode). Na een eerste dosis was het risico op intussusceptie van dag één tot zeven verhoogd (RR 6,8 [2,4-19,0]) en tevens van dag acht tot 21 (RR 3,5 [1,3-9,9]). Ook na een tweede dosis was het van dag één tot zeven verhoogd (RR 2,8 [1,1-7,3]). Na een derde dosis was er geen verhoogd risico meer. Het risico was bij RotaTeq® circa 50% hoger dan bij Rotarix®.27

Galenusprijs 2013.
De Galenus Geneesmiddelenprijs is in 2013 toegekend aan het nieuwe geneesmiddel brentuximab (Adcetris®).28 Brentuximab is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een recidief Hodgkin-lymfoom na autologe stamceltransplantatie of na ten minste twee eerdere therapieën, wanneer beenmergtransplantatie of combinatiechemotherapie geen behandeloptie meer is. Daarnaast is het middel geregistreerd voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair anaplastisch grootcellig lymfoom. Brentuximab is een bijzonder molecuul omdat het een zogenoemd antilichaam-geneesmiddelconjugaat betreft, bestaande uit een antilichaam gericht tegen CD30 (targeted therapy) dat covalent is gebonden aan de cytotoxische stof monomethylauristatin E (MMAE). Het antilichaam bindt specifiek aan het eiwit CD30 dat sterk tot expressie komt bij de genoemde ziekten. Na binding aan CD30 wordt het geneesmiddel-CD30-complex geïnternaliseerd, waarna in het lysosoom de covalente binding enzymatisch wordt gesplitst en de cytotoxische stof MMAE vrijkomt. MMAE veroorzaakt vervolgens de dood van de tumorcel.
De jury was behoorlijk enthousiast over dit innovatieve geneesmiddel omdat het ontwerp ervan origineel is en omdat het een hoge effectiviteit heeft laten zien, in combinatie met een gunstig veiligheidsprofiel.28 Een behandeling met brentuximab is relatief eenvoudig: het wordt eenmaal per drie weken in het ziekenhuis toegediend als intraveneus infuus in 30 minuten.

Bijwerkingen. De FDA heeft meegedeeld dat het paracetamol heeft opgenomen in de lijst van geneesmiddelen die in zeldzame gevallen levensbedreigende huidreacties op gang kunnen brengen.29 Het gaat om het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose. Dit zijn zeer zeldzame aandoeningen en deze worden vaak op gang gebracht door geneesmiddelengebruik. Het ging in eerste instantie om drie meldingen en na een literatuuronderzoek vond men 67 gevallen waarvan 12 patiënten waren overleden. De FDA benadrukt dat het om zeer zeldzame bijwerkingen gaat en dat zij niet voldoende informatie heeft om de incidentie ervan te bepalen.29
Zeer recent verscheen bij het CBG een identieke waarschuwing over het voorkomen van het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse bij het gebruik van het oncolyticum capecitabine.30

Bijwerkingen.Arznei-Telegramm bericht dat in haar onafhankelijke netwerk melding is gedaan over het ontstaan van gehoorverlies en tinnitus bij een patiënt nadat zij met esomeprazol was begonnen.31 Hetzelfde kwam voor na het gebruik van pantoprazol. Lareb heeft zes gevallen van tinnitus na het gebruik van omeprazol en esomeprazol in haar gegevensbestand (www.lareb.nl). Het gegevensbestand over bijwerkingen van de Wereldgezondheidsorganisatie in Uppsala bevat 349 meldingen over tinnitus bij het gebruik van protonpompremmers, waarvan de helft omeprazol betreft.
Voorts beschrijft Arznei-Telegramm een casus waarin het gebruik van alendroninezuur is geassocieerd met het ontstaan van een tongulcus.32 In de productinformatie van alendroninezuur wordt orofaryngeale ulceratie beschreven als zelden voorkomende bijwerking (≥1/10.000 tot <1>33 Meestal ligt hier een onjuiste inname van het middel aan ten grondslag, zoals zuigen op de tablet of het niet direct doorslikken van de tablet. Tongulcera kunnen echter ook voorkomen na correcte inname van alendroninezuur.

Ontwikkelingen.De EMA heeft geadviseerd om de handelsvergunningen van het orale antimycoticum ketoconazol op te schorten in verband met een verhoogd risico op ernstige leverbeschadiging.34 Patiënten hoeven het gebruik van het middel niet direct te staken, maar hen wordt geadviseerd een afspraak met hun arts te maken om een andere behandeling te bespreken. De lokaal toepasbare vormen van ketoconazol kunnen gewoon gebruikt blijven worden. In vergelijking met andere antimycotica is het risico op leverbeschadiging groter bij ketoconazol en komt deze bijwerking al snel voor nadat met het gebruik is begonnen en in de aanbevolen dosering. Opmerkelijk was dat de EMA ook concludeerde dat er slechts weinig gegevens over de werkzaamheid waren en dat die niet aan de huidige eisen voldoen. In Gebu 1996; 30: 147 is aangegeven dat leverbeschadiging bij het gebruik van ketoconazol kan variëren van een voorbijgaande verhoging van de serumconcentraties van leverenzymen tot een acute levernecrose. Ook is aangegeven dat een gericht epidemiologisch onderzoek naar deze bijwerking ontbreekt. In 1999 is echter een cohortonderzoek gepubliceerd waarin het verhoogde risico op acute leverbeschadiging van ketoconazol al werd getoond.35

Ontwikkelingen. De resultaten van het ’Women’s Health Initiative’ (WHI)-onderzoek, waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van hormonale suppletietherapie (HST) bij postmenopauzale vrouwen is onderzocht, is diverse malen in het jaaroverzicht aan de orde geweest. In dat onderzoek werden 27.347 vrouwen gerandomiseerd naar een behandeling met geconjugeerde oestrogenen plus medroxyprogesteron? (dit laatste niet bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan) of naar placebo. De mediane vervolgduur van de interventie bedroeg 5,6 jaar en 7,2 jaar in de groep vrouwen die alleen oestrogenen of placebo kregen. De onderzoekers rapporteren nu na een totale vervolgduur van 13 jaar.36 De resultaten toonden in de gecombineerde HST-groep significant verhoogde risico’s op de primaire eindpunten invasief mammacarcinoom (benaderd RR 1,24 [1,01-1,53]), CVA (RR 1,37 [1,07-1,76]) en longembolie (RR 1,98 [1,36-2,87]), en beschermende effecten op colonkanker (RR 0,62 [0,43-0,89]) en heupfracturen (RR 0,67 [0,47-0,95]). Verhoogde risico’s waren er op secundaire eindpunten diep-veneuze trombose (RR 1,87 [1,37-2,54]), alle cardiovasculaire incidenten (RR 1,13 [1,02-1,25]) en waarschijnlijke dementie (bij vrouwen van 65 jaar en ouder RR 2,01 [1,19-3,42]) en tevens verminderde risico’s op wervelfracturen (RR 0,68 [0,48-0,96]) en alle fracturen (RR 0,76 [0,69-0,83]). De meeste verhoogde risico’s en beschermende effecten verdwenen na het staken van de behandeling, ofschoon er een licht verhoogd risico op invasief mammacarcinoom resteerde (RR 1,28 [1,11-1,48]). In de groep vrouwen die alleen geconjugeerde oestrogenen kregen, kwamen de risico’s globaal overeen, hoewel het verhoogde risico op invasief mammacarcinoom was veranderd in een beschermend effect (RR 0,79 [0,65-0,97]). Geen van beide behandelingen had een effect op de mortaliteit ongeacht de oorzaak. De onderzoekers stellen vast dat HST een complex patroon van voor- en nadelen heeft. De resultaten van de interventie en de vervolgonderzoeken onderbouwen niet dat deze behandeling voor de preventie van chronische aandoeningen zinvol is ofschoon het wel geschikt is voor de behandeling van overgangssymptomen.36 Aan dit laatste kan worden toegevoegd dat een dergelijke behandeling alleen bij ernstige klachten en dan zo kort mogelijk (max. 6 mnd.) moet worden gegeven.
Bijwerkingen. Het risico op veneuze trombo-embolie bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 44 jaar is laag en bedraagt vijf tot tien gevallen per 100.000 vrouwen. Dat risico neemt toe bij het gebruik van orale anticonceptiva, grofweg een verdubbeling van het risico bij het gebruik van de standaardanticonceptiepil met ethinylestradiol en levonorgestrel. Anticonceptiva met cyproteron, desogestrel, drospirenon en gestodeen geven een extra verhoging van dat risico. Hierover is in het Geneesmiddelenbulletin regelmatig bericht. In Gebu 2013; 47: 5 is aangegeven dat het risico ook is verhoogd bij het gebruik van transdermale anticonceptiva met ethinylestradiol en norelgestromin . evenals bij de vaginale ring met ethinylestradiol en etonogestrel . (zie ook Terugblik, Gebu 2014; 48: 13). Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire bespreekt in haar Engelstalige editie deze risico’s en komt ook tot de conclusie dat het eerstekeuzeanticonceptivum een combinatie is van ethinylestradiol (in een dosering kleiner dan 50 µg) en levonorgestrel.37 Dit komt overeen met de aanbevelingen van het Geneesmiddelenbulletin en het NHG. De registratieautoriteiten zouden de registratie van anticonceptiva van de derde generatie moeten schorsen vanwege het verhoogde risico op ernstige en soms fatale bijwerkingen bij het gebruik door gezonde vrouwen.
In de afgelopen maanden was er veel aandacht, zowel in de wetenschappelijke literatuur als in de media, voor het anti-acnepreparaat ethinylestradiol/cyproteron. Alle betrokken overheidsinstanties hebben gedaan waarvoor zij verantwoordelijk zijn, zo wordt aangegeven,38 maar hun optreden is onsamenhangend. De inperking van de indicatie en de verandering van de vergoedingsstatus kunnen consequenties hebben voor de veiligheid van de gebruikster, maar hiervoor is niet gewaarschuwd door de autoriteiten en ook niet door de fabrikant. En wezenlijker nog is het feit dat de signalen in de wetenschappelijke literatuur over het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie niet eerder serieus zijn genomen en er geen adequaat nader onderzoek is ingesteld.
Er zijn nog steeds voorschrijvers die het anti-acnepreparaat voorschrijven als oraal anticonceptivum. Hoe kan men zich verantwoorden als zich nog een fatale complicatie voordoet? Feit blijft dat voorschrijvers achteloos dit middel en de anticonceptiva van de derde generatie in de pen hebben gehad en nog steeds hebben. Artsen zouden andere anticonceptiva voor de behandeling van acne behoren voor te schrijven, zoals de standaardanticonceptiepil met ethinylestradiol en levonorgestrel die even goed werkt (Gebu 2013; 47:36), maar minder risico’s heeft. En hoewel de risico’s hiermee kleiner zijn, dient de voorschrijver alert te blijven op trombo-embolische complicaties. 

Bijwerkingen. In een meta-analyse van 280 onderzoeken met 125.000 patiënten waarin een NSAID werd vergeleken met placebo en van 474 onderzoeken met 230.000 patiënten waarin NSAID’s onderling werden vergeleken, zijn de cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID’s nader onderzocht.39 Een belangrijke uitkomst was dat diclofenac een vrijwel gelijk risico op grote vasculaire incidenten heeft als de COX-2-remmers (resp. RR 1,70 [1,19-2,41] en RR 1,76 [1,31-2,37]). Berekend werd dat van elke 1.000 patiënten die diclofenac gedurende een jaar gebruiken er, in vergelijking met placebo, drie een groot vasculair incident krijgen waarvan één fataal verloopt. Hoog gedoseerd ibuprofen (2.400 mg/dg.) gaf significant meer grote coronaire incidenten, maar verhoogde niet de sterfte. Naproxen gaf geen verhoging van het risico op grote vasculaire incidenten of sterfte.39 Deze uitkomsten waren voor de EMA aanleiding om de contra-indicaties voor diclofenac aan te passen.40 Systemische toediening van diclofenac is gecontraïndiceerd bij personen met ischemische hartziekten, perifeer arterieel vaatlijden, CVA en hartfalen. Het voorschrijven van het middel aan patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire incidenten dient zeer zorgvuldig te worden afgewogen.40

Ontwikkelingen. Behandeling van vrouwen met mammacarcinoom met tamoxifen vermindert de mortaliteit en vermindert de kans op tumorrecidief. Deze behandeling wordt gedurende vijf jaar toegepast en is vooral werkzaam bij oestrogeenreceptorpositieve tumoren. Onderzoekers wilden weten wat de toegevoegde waarde is van een behandeling gedurende tien jaar.41 12.894 vrouwen met een in een vroeg stadium ontdekt mammacarcinoom die vijf jaar waren behandeld met tamoxifen werden in de periode 1996 tot 2005 gerandomiseerd naar een voortgezette behandeling tot tien jaar of het staken van de behandeling. 6.846 patiënten hadden oestrogeenreceptorpositieve tumoren. Bij vrouwen die het gebruik van tamoxifen hadden gecontinueerd, kwamen in vergelijking met vrouwen die het gebruik hadden gestaakt significant minder tumorrecidieven voor (617/3.428 vs. 711/3.418), was de borstkankermortaliteit significant lager (331 vs. 397 sterfgevallen) en was ook de mortaliteit ongeacht de oorzaak significant lager (639 vs. 722 sterfgevallen). De cumulatieve recidieffrequentie gedurende vijf tot 14 jaar was 21,4% in de tamoxifengroep tegenover 25,1% in de controlegroep. De absolute borstkankermortaliteitsreductie in vijf tot 14 jaar bedroeg 2,8%. Bij vrouwen met oestrogeenreceptornegatieve tumoren had behandeling geen effect op de uitkomsten en bij vrouwen met onbekende oestrogeenreceptorstatus was het effect intermediair. Als de gegevens van alle 12.894 patiënten werden geanalyseerd, bleek er geen significant verschil in mortaliteit ongeacht de oorzaak tussen vrouwen die het gebruik van tamoxifen hadden gecontinueerd of gestaakt. Het gebruik van tamoxifen ging gepaard met significant verhoogde risico’s op longembolie (RR 1,87) en endometriumcarcinoom (RR 1,74), een verlaagd risico op ischemische hartaandoeningen (RR 0,76) en geen effect op CVA. De onderzoekers concluderen dat het continueren van tamoxifengebruik tot tien jaar een verdere afname geeft van recidieven en mortaliteit.41 Voor de praktijk betekent dit dat aan patiënten met een curatief behandeld hormoongevoelig mammacarcinoom die vijf jaar tamoxifen hebben gebruikt en die een (hoog) restrisico hebben, wordt geadviseerd het gebruik van tamoxifen te continueren. 

Ontwikkelingen. Amerikaanse onderzoekers verrichtten een meta-analyse naar de voor- en nadelen van het gebruik van voedingssupplementen met vitaminen en mineralen voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen en kanker door zelfstandig wonende volwassenen zonder bekende voedingsdeficiënties.42 Voor de analyse van de werkzaamheid werden gerandomiseerde onderzoeken gebruikt en voor die van de bijwerkingen zowel gerandomiseerde als observationele onderzoeken. De resultaten van twee gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 27.658 personen toonden dat het gebruik van een multivitaminepreparaat gedurende tien jaar of langer was geassocieerd met een lager risico op kanker bij mannen (RR 0,94 [0,89-1,00]), op de grens van statistische significantie. In één onderzoek waaraan ook vrouwen meededen, werd geen effect gevonden. In 24 onderzoeken met in totaal 324.653 personen waarin enkelvoudige of meervoudige vitaminen, zoals vitamine A, C, D of foliumzuur, of mineralen, zoals selenium of calcium, werden onderzocht, werd geen duidelijk bewijs voor werkzaamheid of bijwerkingen gevonden. Noch vitamine E of β-caroteen voorkwam cardiovasculaire aandoeningen of kanker, terwijl β-caroteen bij rokers het risico op longkanker verhoogde. Er is slechts beperkt bewijs voor het gebruik van voedingssupplementen met vitaminen en mineralen voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen of kanker. In de onderzoeken werden verschillende vitaminen en mineralen in verschillende doseringen onderzocht bij vooral ouderen en de duur was veelal korter dan tien jaar.42
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is gedurende 24 weken bij 527 patiënten met een licht tot matig-ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer die al medicamenteus werden behandeld voor dementie, de werkzaamheid op de cognitie van het medische voedingsproduct Souvenaid® vergeleken met een isocalorisch controlemiddel.43 Het resultaat, gemeten met de cognitieve subschaal van de ’Alzheimer’s Disease Assessment Scale’ (ADAS-cog), liet een afname van de cognitie zien in beide groepen die niet-significant van elkaar verschilde. Ook was er geen verschil in bijwerkingen tussen beide groepen. De onderzoekers concluderen dat het toevoegen van Souvenaid® aan een al bestaande medicamenteuze behandeling voor de ziekte van Alzheimer de afname van de cognitie niet vertraagde.43 Dit onderzoek, toegevoegd aan de resultaten van de onderzoeken die zijn besproken in Gebu 2013; 47: 34-36, benadrukt het gebrek aan bewijs voor werkzaamheid van het medische voedingsproduct Souvenaid®. Elders is al gewezen op de belangenverstrengelingen van de onderzoekers, de rol van de fabrikant, het rapporteren van gegevens die niet conform het onderzoeksprotocol waren en de kwaliteit van de bewijsvoering.44
Bijwerkingen. Aan Goji-bessen (Lycium barrarum) die in China onder meer worden verwerkt in thee en geneesmiddelen, worden diverse gunstige eigenschappen toegeschreven. Het is een antioxidant en het zou veroudering tegengaan, het geheugen versterken en hoofdpijn tegengaan. Patiënten die cumarinederivaten gebruiken en middelen innemen die Goji-bessen bevatten, worden blootgesteld aan een verhoogd risico op bloedingen, zo meldt Arznei-Telegramm in een artikel waar vier gevallen worden beschreven.45 Het drinken van drie tot vier koppen thee of 30 ml Gojisap kan de ’International Normalized Range’ (INR) doen toenemen en resulteren in bloedingen. Het gebruik van kruidengeneesmiddelen vindt vaak plaats buiten het zicht van artsen en apothekers, maar deze middelen kunnen wel interacties met geneesmiddelen aangaan (Gebu 2012; 46: 37-41).

In ’Open access’-tijdschriften kunnen auteurs tegen betaling artikelen gepubliceerd krijgen nadat zij een systeem van peer review hebben doorlopen. Een Australische journalist had een artikel geschreven waarin hij beschrijft hoe hij een stof met antikankereigenschappen had geëxtraheerd uit een korstmos.46 Het artikel stond bol van methodologische en taalkundige fouten. De namen van de auteurs waren verzonnen evenals die van de instituten waaraan zij waren verbonden (bv. Ocorrafoo Cobange, Wassee Institute of Medicine). De journalist bood het artikel aan 304 open-accesstijdschriften aan en het werd geaccepteerd door 157 tijdschriften. Tegen betaling van $ 3.100 kon het artikel worden geplaatst, zonder wijzigingen in het ’Journal of International Medical Research’. Het artikel werd door 98 tijdschriften afgewezen, waaronder PloS One.46

Financiële belangenverstrengelingen tussen gezondheidswerkers en de industrie zouden volgens sommigen verantwoordelijk kunnen zijn voor over-diagnostiek en medicalisering. In een dwarsdoorsnede-onderzoek gingen Amerikaanse onderzoekers in de periode van 2000 tot 2013 in nationale en internationale richtlijnen de wijzigingen na van definities en diagnostische criteria van veel voorkomende aandoeningen.47 Er werden 16 publicaties over 14 aandoeningen opgespoord. In tien publicaties werden de diagnostische criteria van aandoeningen verbreed en in één versmald, terwijl het effect van de wijzigingen in vijf onduidelijk was. Voor verbreding werden de volgende ’trucs’ toegepast: het creëren van voorstadia ofwel ’pre-aandoeningen’, het verlagen van diagnostische criteria en het voorstel om eerder of andere diagnostische methoden toe te passen. In geen van de publicaties werd op rigoureuze wijze de mogelijke schade van de voorgestelde wijzigingen vastgesteld. Van 14 richtlijncommissies waarvan de belangenverstrengelingen openbaar waren gemaakt, had 75% banden met de industrie (mediane aantal bedrijven per persoon 7) en van 12 had de voorzitter banden met de industrie.47 Deze conclusie staat op gespannen voet met de aanbeveling die het Amerikaanse ’Institute of Medicine’ in 2009 heeft gedaan om over het algemeen personen met belangenverstrengelingen uit te sluiten van richtlijncommissies.
De interactie tussen de farmaceutische industrie en niet-medici of para-medici was niet eerder het onderwerp van een systematisch literatuurzoek.48 Amerikaanse onderzoekers wilden deze interactie in beeld brengen. De doelgroep bestond uit verpleegkundigen, ’nurse prescribers’, ’physician assistants’, apothekers, diëtisten, en bewegings- en ergo-therapeuten. De resultaten toonden dat de doelgroep regelmatig contact had met vertegenwoordigers van de industrie en vertrouwde op de door hen gegeven informatie. Men bezocht regelmatig door de industrie gesponsorde nascholing en deelde gesponsorde informatie uit aan patiënten. Dit werd door hen over het algemeen beschouwd als ethisch gebruik van industriebronnen en ofschoon men inzag dat dit bedoeld was als promotie gaf men aan tevens te profiteren van deze informatie. Met name werden gratis monsters gewaardeerd en gebruikt. De onderzoekers stellen dat de resultaten mogelijk niet generaliseerbaar zijn omdat de meeste onderzoeken observationeel waren en de methodologische kwaliteit varieerde. De onderzoekers stellen wel vast dat de interacties tussen paramedici en de industrie tot de normale gang van zaken in de praktijk zijn gaan behoren. Zij bevelen aan dat het beleid ten aanzien van industrierelaties zich dient te richten op alle medische en niet-medische disciplines en op dezelfde wijze wordt doorgevoerd teneinde de invloed van belangenverstrengelingen te beperken.48 In een begeleidend commentaar, met als titel ’Same song, different audience’, wordt nader op deze kwestie ingegaan.49
Algemeen wordt aangenomen dat artsenbezoekers weloverwogen en praktisch bruikbare informatie over hun producten aan artsen geven. Of zij ook adequate informatie over de bijwerkingen van hun producten geven, was het onderwerp van een cohortonderzoek in vier steden in de Verenigde Staten (VS), Canada en Frankrijk.50 Bij 255 huisartsen werden in de periode mei 2009 tot juni 2010 bezoeken van artsenbezoekers aan hen onderzocht. De primaire uitkomstmaat was ’minimaal adequate veiligheidsinformatie’ die bestond uit het melden van ten minste één geregistreerde indicatie, ernstige bijwerking, veel voorkomende bijwerking en contra-indicatie, en geen niet-onderbouwde claims over de veiligheid of niet-geregistreerde indicaties. In totaal werden 1.692 specifieke promoties gerapporteerd. De minimaal adequate veiligheidsinformatie verschilde niet per stad: gemiddeld 1,7% van de promoties. In Frankrijk werd vaker enige informatie gegeven (versus geen informatie) dan in Canada (61 vs. 34%) of de VS (39%). Ernstige bijwerkingen werden zelden genoemd (gem. 5 tot 6% van alle promoties in de 4 steden), terwijl 45% van de geneesmiddelen in de VS een zogenoemde ’black box’ op de verpakking had die waarschuwt voor ernstige bijwerkingen. Artsen beoordeelden de kwaliteit van de wetenschappelijke informatie van de artsenbezoekers als goed tot voortreffelijk in 54% van de promoties en ze gaven in 64% van de gevallen aan bereid te zijn de middelen voor te schrijven. De onderzoekers stellen vast dat artsenbezoekers artsen zelden inlichten over ernstige bijwerkingen en vragen zich af of de huidige regelgeving ten aanzien van artsenbezoekers de gezondheid van de patiënten voldoende bescherming biedt.50?