Wat heeft 2012 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


Met dank aan dr A.J.F.A. Kerst en dr P.H.Th.J. Slee, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2012 besproken, voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinisch onderzoek. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2013; 47: 1-10).


In 2012 zijn tot eind november 68 nieuwe geneesmiddelen bij de European Medicines Agency (EMA) geregistreerd. Van deze 68 nieuwe geneesmiddelen bestaat een deel uit influenzavaccins, combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde antihypertensiva en orale bloedglucoseverlagende middelen. Voorts zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd. Er is een klein aantal ’new chemical entities’ (NCE’s) geregistreerd, namelijk acht (eind november, zie tab. 1, pag. 2). Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt echter wederom op dat het vrijwel uitsluitend gaat om geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame aandoeningen, of om middelen die een laatste behandeloptie vormen. Voor de eerste lijn dient echter te worden vastgesteld dat er uit de pijplijn van de innovatieve farmaceutische industrie geen nieuwe geneesmiddelen zijn gekomen. In 2011 werden 122 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd, in 2010 117 en in 2009 131.


Ontwikkelingen. Canadese onderzoekers hebben nog eens de balans van werkzaamheid en bijwerkingen opgemaakt van de klassieke en atypische antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie bij volwassenen.1 De onderzochte eindpunten waren ziektesymptomen en bijwerkingen, zoals diabetes mellitus, tardieve dyskinesie en mortaliteit. Voor het bepalen van de werkzaamheid werden gerandomiseerde onderzoeken gebruikt en voor bijwerkingen cohortonderzoeken met een duur van ten minste twee jaar. In totaal werden 114 primaire onderzoeken ingesloten en 149 begeleidende publicaties. Het grootste deel van de onderzoeken was verricht bij opgenomen patiënten in Noord-Amerika. De kwaliteit van de onderzoeken werd beoordeeld als onvoldoende, zwak, gemiddeld of sterk. Haloperidol was werkzamer dan olanzapine in het verbeteren van positieve symptomen (psychotische episoden), waarvoor een gemiddeld sterk bewijs was. Het effect was echter afhankelijk van de gebruikte meetschaal in de onderzoeken. Olanzapine was werkzamer dan haloperidol in het verbeteren van negatieve symptomen (anhedonie, apathie, sociale teruggetrokkenheid, vervlakking van het affect) (gemiddeld sterk bewijs). Er waren geen significante verschillen tussen de middelen ten aanzien van mortaliteit (zwak bewijs). Tardieve dyskinesie kwam vaker voor bij het gebruik van chloorpromazine in vergelijking met clozapine (zwak bewijs). Over het risico op diabetes mellitus van de verschillende middelen kon geen conclusie worden getrokken. Alle onderzoeken hadden een hoog risico op bias, zoals selectiebias, of was het risico hierop onduidelijk. De vervolgduur van de onderzoeken naar bijwerkingen was vaak te kort. Directe vergelijkingen toonden diverse tekortkomingen, zoals het vergelijken van niet-equivalente doseringen en het gebruikmaken van een niet-geblindeerde onderzoeksopzet. De auteurs concluderen dat er wat betreft de werkzaamheid van antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie nog steeds geen duidelijke conclusie kan worden getrokken en dat de kwaliteit van de onderzoeken wat betreft bijwerkingen zwak of onvoldoende is.1 Deze conclusie werd ook in Gebu 2003; 37: 93-100 en Gebu 2003; 37: 105-109 getrokken en toen werd vastgesteld dat haloperidol, in een niet te hoge dosering, (op grond van ervaring en kosten) nog steeds de eerste keuze is bij de behandeling van schizofrenie bij volwassenen.

Tabel 1. Door de EMA in 2012 geregistreerde geneesmiddelen met een 'new chemical entry' (van 01-01-2011 tot 29-11-2011 meegenomen).

In een langlopend cohortonderzoek bij ouderen in twee departementen in Zuidwest-Frankrijk is de relatie tussen dementie en benzodiazepinengebruik onderzocht.2 1.063 mensen ouder dan 65 jaar (gem. 78,2 jr.) die nooit benzodiazepinen hadden gebruikt en bij aanvang geen symptomen van dementie toonden, namen deel aan het onderzoek. Tevens was vereist dat zij na aanvang van het onderzoek nog minimaal vijf jaar niet dement waren en minimaal drie jaar geen benzodiazepinen hadden gebruikt. Deze drie jaren waren nodig om te kunnen corrigeren voor factoren die mogelijk waren geassocieerd met het beginnen van het gebruik van benzodiazepinen, zoals minimale cognitieve achteruitgang. Nieuwe gebruikers van benzodiazepinen in de erop volgende twee jaren vormden de expositiegroep en niet-gebruikers de controlegroep van het primaire onderzoek. Na de vijf aanloopjaren werd het cohort tot 15 jaar (gem. 6,2 jr) elke twee jaar gecontroleerd op door neurologen vastgestelde dementie en ook op later nieuw gebruik van benzodiazepinen. Voor mogelijk verstorende risicofactoren voor beide uitkomsten, zoals leeftijd, geslacht, opleiding, cognitieve achteruitgang en depressieve symptomen, werd gecorrigeerd. Gedurende de 15 jaren van het eigenlijke onderzoek werden 253 nieuwe gevallen van dementie vastgesteld, 30 bij 95 nieuwe gebruikers van benzodiazepinen in de laatste twee jaar van het vooronderzoek (32%) en 223 (23%) bij de 968 niet-gebruikers (voor mogelijk verstorende risicofactoren gecorrigeerde benaderd relatief risico RR 1,60 [95%BI=1,08-2,38]). De onderzoekers concludeerden dat nieuw gebruik van benzodiazepinen was geassocieerd met een significante toename van ongeveer 50% van het risico op dementie, ook na correctie voor eventuele verstorende factoren, inclusief cognitieve achteruitgang en voor symptomen van depressie in de drie jaren voor aanvang van het benzodiazepinengebruik. Langdurig gebruik van benzodiazepinen moet volgens de auteurs dus verder worden ontmoedigd.2 De kritiek in talrijke ingezonden brieven concentreert zich op de niet zeker aangetoonde causaliteit van de gevonden relatie tussen benzodiazepinen en dementie.3 Niet-gemeten symptomen, zoals angst en slaapstoornissen, waarvoor niet werd gecorrigeerd, konden al als prodromale symptomen van dementie een indicatie voor het voorschrijven van benzodiazepinen zijn geweest. Daarnaast kan benzodiazepinengebruik voorafgaand aan en tijdens de neuropsychologische onderzoeken hebben geleid tot lagere uitkomsten als gevolg van bijpassende concentratiestoornissen. Dit zou zowel tot een vervroeging van het moment van vaststellen van dementie als tot onterechte vaststelling van dementie kunnen hebben geleid. Anderzijds wordt de periode tussen expositie aan benzodiazepinen en eventueel erdoor ontstane dementie binnen de vervolgduur van gemiddeld zes jaar te kort geacht, omdat men aanneemt dat meestal tien jaar verloopt tussen de eerste subtiele cognitieve veranderingen en de diagnose dementie. Dit onderzoek geeft derhalve geen sluitend antwoord op de vraag of het gebruik van benzodiazepinen de kans op dementie vergroot. Onder meer vanwege het risico op afhankelijkheid en het risico op vallen dient men terughoudend te zijn met het langdurig voorschrijven van benzodiazepinen.
Bijwerkingen. Pandemische influenzavaccins kunnen aanleiding geven tot het syndroom van Guillain-Barré, de grootte van het risico is niet bekend. In Canada waren in oktober 2009 ruim 4,4 miljoen personen gevaccineerd tegen de Nieuwe Influenza A (H1N1). Deze personen werden zes maanden gevolgd tot maart 2010, gedurende 3,6 miljoen persoonsjaren.4 In deze periode kwamen in totaal 83 nieuwe gevallen van het syndroom van Guillain-Barré voor en daarvan hadden 25 personen een vaccinatie met een pandemisch influenzavaccin gekregen. In totaal konden twee gevallen van het syndroom van Guillain-Barré per miljoen vaccinaties worden toegeschreven aan de vaccinatie. Er werden diverse analysen verricht, onder meer op basis van de zekerheid van de diagnose. Indien het hoogste zekerheidsniveau werd genomen, dan bleek het risico RR 3,02 (1,64-5,56), hetgeen een licht maar statistische significant verhoogd risico betreft.4
Het ’Uppsala Monitoring Centre’ van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft bekend gemaakt dat het 13 meldingen heeft ontvangen over hallucinaties bij gebruik van ranolazine, een middel voor de onderhoudsbehandeling van angina pectoris. In tien gevallen herstelden patiënten na het staken van het middel. Het bericht verscheen in de sectie ’SIGNAL’ van het ’WHO Pharmaceutical newsletter’ (Gebu 2012; 46: 48).5


Ontwikkelingen. In november 2012 heeft de minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) in een brief aan de Tweede Kamer aangegeven dat zij de vergoeding van twee nieuwe orale antistollingsmiddelen dabigatranen rivaroxaban zal uitbreiden voor de indicatie atriumfibrilleren.6 In de brief staat onder meer ’…dat is besloten tot vergoeding over te gaan op het moment dat de behandelaren een begeleide introductie en het veilige gebruik van de nieuwe orale antistollingsmiddelen kunnen waarborgen. [] Aan al deze voorwaarden is inmiddels voldaan…’.6 Het is de vraag of het veilige gebruik van de nieuwe middelen inderdaad is gegarandeerd. Het behandelen van bloedingen is bij gebrek aan een antidotum een reëel probleem, zo blijkt uit gegevens uit de Verenigde Staten (VS) waar deze middelen al langer in de handel zijn. Zo heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) recent aangegeven dat van alle direct aan de FDA gemelde bijwerkingen in 2011, orale anticoagulantia het vaakst waren geassocieerd met ernstige of fatale bijwerkingen.7 Van dabigatran waren 3.781 meldingen van ernstige bijwerkingen (bij de fabrikant en de FDA), waarvan 542 fatale. Van het niet in Nederland geregistreerde warfarine, dat voorheen het meest gebruikte orale antistollingsmiddel was, waren dat respectievelijk 1.106 meldingen van ernstige bijwerkingen, waarvan 72 fataal afliepen.7 In het rapport van de FDA worden overigens geen gegevens over het aantal gebruikers van de genoemde middelen gegeven.
In de brief van de minister wordt voorts aangegeven ’…dat het wetenschappelijk gezien ideaal zou zijn om grote onderzoeken in Nederland uit te voeren waarbij rekening wordt gehouden met het bestaan van de trombosediensten. Dergelijke onderzoeken zijn echter complex, kostbaar en tijdrovend. […] Vertegenwoordigers van de beroepsgroepen geven aan dat bovenstaande initiatieven niet realistisch en niet wenselijk zijn’.6 In Gebu 2012; 46: 58-60 is aangegeven dat de nieuwe orale antistollingsmiddelen op basis van gegevens over de werkzaamheid geen eerstekeuzemiddelen zijn. De gepubliceerde onderzoeken hebben evidente methodologische tekortkomingen (zeer strikte uitsluitcriteria, problemen met generaliseerbaarheid, gebruik van samengestelde eindpunten) en langetermijnonderzoeken ontbreken. Kennelijk kunnen in deze tijd van evidence based medicine bij gebrek aan bewezen betere werkzaamheid van de nieuwe orale antistollingsmiddelen en met afwezigheid van antidota, beroepsgroepen aangeven dat zij nader onderzoek niet realistisch en niet wenselijk vinden. De hierboven genoemde Amerikaanse gegevens dienen voorschrijvers er opnieuw aan te herinneren dat een grondregel in de geneeskunde ’primum non nocere’ is.
Zeer recent werd een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse gepubliceerd van gerandomiseerde onderzoeken naar de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen in vergelijking met warfarine.8 Voor de analyse van bijwerkingen werden ook observationele onderzoeken gebruikt. Er werden zes onderzoeken met in totaal 61.424 patiënten opgenomen in de meta-analyse. De resultaten toonden dat de nieuwe middelen bij patiënten met atriumfibrilleren het relatieve risico op overlijden ongeacht de oorzaak significant verlaagden (RR 0,88 [0,82-0,96]). Bij patiënten met veneuze trombo-embolie was er geen verschil in uitkomsten tussen de nieuwe middelen en warfarine wat betreft mortaliteit en uitkomsten gerelateerd aan veneuze trombo-embolie. Wat betreft bijwerkingen kwamen bij de nieuwe middelen in vergelijking met warfarine significant minder fatale bloedingen voor (RR 0,60 [0,46-0,77]) en staakten meer patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen (RR 1,23 [1,05-1,44]). Uit subgroepanalysen kwamen aanwijzingen dat het gebruik van de directe trombineremmer (dabigatran) gepaard gaat met een verhoogd risico op myocardinfarct in vergelijking met de factor Xa-remmers (apixaban, rivaroxaban en de niet in Nederland geregistreerde middelen betrixaban en edoxaban). Voorts waren er aanwijzingen dat het bloedingsrisico is verhoogd bij patiënten ouder dan 75 jaar. De auteurs geven als beperking van hun analyse op dat er geen direct vergelijkend onderzoek tussen de nieuwe middelen onderling is gepubliceerd en dat er slechts beperkte gegevens over bijwerkingen beschikbaar zijn. Zij concluderen dat de voordelen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen in vergelijking met warfarine klein zijn, ze kostbaar zijn en er onduidelijkheid is over de bijwerkingen. Een belangrijke vraag die volgens hen nog moet worden beantwoord, is welke patiënten het meeste baat zouden hebben bij de nieuwe middelen.8 Daar kan aan worden toegevoegd de vraag of de nieuwe middelen vooral worden voorgeschreven aan patiënten die moeilijk instelbaar waren met de oude middelen en met mogelijk een hoog risico op bloedingen.
In een ander zeer recent gepubliceerd systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse is de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen opgemaakt voor patiënten die trombocytenaggregatieremmers gebruiken na een acuut coronair syndroom.9 Er werden zeven gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 31.286 patiënten in de meta-analyse opgenomen. De resultaten toonden dat het gebruik van de nieuwe orale antistollingsmiddelen gepaard gaat met een toename van grote bloedingen (odds ratio OR 3,03 [2,20-4,16]). Terwijl het risico op stent-trombose (OR 0,73 [0,54-0,98]) of (samengestelde) ischemische incidenten (OR 0,86 [0,79-0,94]) significant afnam, was er geen significant effect op overlijden ongeacht de oorzaak. Er is geen netto klinisch voordeel van de nieuwe middelen in vergelijking met placebo (OR 0,98 [0,90-1,06]). De onderzoekers concluderen dat het gebruik van de nieuwe orale antistollingsmiddelen (factor Xa-remmers en directe trombineremmers) is geassocieerd met een dramatische toename van grote bloedingen die mogelijk de voordelen ten aanzien van ischemische incidenten tenietdoen bij patiënten die trombocytenaggregatieremmers gebruiken na een acuut coronair syndroom.9 In het onderzoek is ook ximelagatran meegenomen, een middel dat al in 2005 uit de handel is genomen vanwege leverfunctiestoornissen.
Voor het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) is de vraag of het veilige gebruik van de nieuwe middelen is gegarandeerd vooralsnog niet aan de orde, aangezien zij heeft geadviseerd geen nieuwe orale antistollingsmiddelen voor te schrijven.10
In Gebu 2011; 45: 3-4 is bericht dat tranexaminezuur in een placebogecontroleerd onderzoek met ruim 20.000 volwassen met grote traumata en grote bloedingen, de bloedtransfusiebehoefte vermindert en het risico op overlijden verlaagt. In een geprotocolleerde secundaire analyse van hetzelfde onderzoek werd onderzocht of het risico op overlijden, ongeacht de oorzaak of door bloedingen, afhankelijk is van het uitgangsrisico op overlijden (4 risicostrata voor overlijden: ≤5%, 6-20%, 21-50% en ≥50%).11 Het bleek dat in alle strata het risico op overlijden significant was verminderd in vergelijking met placebo. Patiënten die tranexaminezuur gebruikten, hadden een significant lager risico op fatale en niet-fatale trombotische incidenten (OR 0,69 [0,53-0,89]). Er was een significante reductie van arteriële trombose (OR 0,58 [0,40-0,83]), maar niet van veneuze. Als werd aangenomen dat tranexaminezuur het risico in alle strata in gelijke mate verlaagt, dan zouden respectievelijk 17, 36, 30 en 17% van de sterfgevallen kunnen worden voorkomen. Er kwamen geen ernstige bijwerkingen voor. De onderzoekers concluderen dat tranexaminezuur kan worden toegediend aan een breed spectrum van patiënten met traumatische bloedingen.11
Bijwerkingen. De FDA heeft in december bekend gemaakt dat de indicatie van dabigatran is ingeperkt: het mag niet worden gebruikt door patiënten met een kunsthartklep omdat zij een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen en bloedingen hebben.12 Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft op 18 december aangegeven dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen positief blijft.13 Wel geeft het CBG aan dat de meldingen van longembolie bij rivaroxaban mogelijk duiden op een gebrek aan werkzaamheid.


Ontwikkelingen. In de Cochrane-bibliotheek verscheen een systematisch literatuuroverzicht naar de behandeling van lichte hypertensie.14 Lichte hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk van 140-159 mm Hg en een diastolische bloeddruk van 90 tot 99 mm Hg. Onderzoekers wilden de effecten kwantificeren van medicamenteuze behandeling op de primaire preventie van morbiditeit en mortaliteit. Ingesloten werden gerandomiseerde onderzoeken met een duur van ten minste één jaar. De primaire uitkomstmaten waren totale mortaliteit en totale cardiovasculaire incidenten (CVA, myocardinfarct en hartfalen). Secundaire uitkomstmaten waren CVA, totale coronaire hartziekten en staken van deelname vanwege bijwerkingen. Er werden vier onderzoeken ingesloten met in totaal 8.912 deelnemers. De resultaten toonden dat medicamenteuze behandeling van lichte hypertensie gedurende vier tot vijf jaar in vergelijking met placebo geen significante afname gaf van mortaliteit, coronaire hartziekten, CVA en totale cardiovasculaire incidenten. Medicamenteuze behandeling gaf een toename van het aantal personen dat zich terugtrok uit de onderzoeken vanwege bijwerkingen (RR 4,8 [4,14-5,57], absolute risicotoename 9%). De onderzoekers concluderen dat meer onderzoeken nodig zijn om de balans van werkzaamheid en bijwerkingen te bepalen.14 De vervolgduur van de onderzoeken is vooralsnog betrekkelijk kort.
In een meta-analyse is het effect onderzocht van verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie met statinen bij personen met een laag risico op cardiovasculaire aandoeningen (<10% in 5 jr.).15 27 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 174.149 deelnemers en een mediane vervolgduur van 4,8 jaar werden ingesloten. De resultaten toonden dat verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie het relatieve risico op belangrijke cardiovasculaire incidenten significant verlaagde (RR 0,79 [0,77-0,81] per 1 mmol/l reductie), grotendeels onafhankelijk van leeftijd, geslacht, uitgangswaarde van de LDL-concentratie en eerdere cardiovasculaire aandoeningen. De auteurs concluderen dat dit voordeel belangrijker is dan de bekende nadelen van behandeling met statinen. In veel richtlijnen komen personen met een laag cardiovasculair risico niet in aanmerking voor behandeling met statinen. De uitkomst van dit onderzoek suggereert dat die richtlijnen zouden moeten worden heroverwogen.15 In ingezonden brieven wordt de conclusie van de onderzoekers sterk bekritiseerd.16 Het betreft vooral door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek, met de bekende risico’s op bias (Gebu 2012; 46: 138-145). Het effect op morbiditeit betrof voor het grootste deel een effect op het aantal uitgevoerde revascularisatie-ingrepen dat geen hard eindpunt is, maar door deelnemende artsen wordt bepaald. Eén schrijver noemt de conclusie misleidend omdat de statistische modellen die werden gebruikt, zijn gebaseerd op onderzoeken bij populaties met eerdere cardiovasculaire aandoeningen en derhalve niet toepasbaar zijn in algemene primaire preventiepopulaties.16
Bijwerkingen. Aangenomen wordt dat het gebruik van anticonceptiva die alleen progestagenen bevatten niet gepaard gaat met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie, maar dit is tot nu toe niet uitgezocht in een systematisch literatuuroverzicht of een meta-analyse. Onderzoekers vonden acht observationele onderzoeken waarin progestagenen op het eindpunt veneuze trombo-embolie werden vergeleken met een controlegroep die geen hormonen gebruikte.17 Het resultaat van de meta-analyse toonde dat het risico op veneuze trombo-embolie niet was verhoogd bij gebruik van alleen progestagenen. In subgroepanalysen bleek dat het risico ook niet was verhoogd bij het gebruik van tabletten en spiralen, maar wel bij de intramusculaire toedieningsvorm (RR 2,67 [1,29-5,53]). De auteurs geven aan dat nader onderzoek naar deze laatste uitkomst is aangewezen, aangezien hiervoor slechts weinig gegevens beschikbaar waren. 17
In een retrospectief cohortonderzoek hebben onderzoekers gegevens geanalyseerd van grote nationale geautomatiseerde gegevensbestanden met betrekking tot het risico op veneuze trombose bij gebruiksters van niet-orale anticonceptiva.18 Het voorkomen van veneuze trombose bij gebruiksters van transdermale, vaginale, intra-uteriene en subcutane anticonceptiva werd vergeleken met dat van niet-gebruiksters van anticonceptiva en met dat van gebruiksters van de standaardanticonceptiepil met levonorgestrel en oestrogeen 30 tot 40 µg waarvan bekend is dat het een verhoogd risico op trombose heeft. De gegevens van alle niet-zwangere vrouwen zonder voorgeschiedenis van trombose of kanker in de leeftijd van 15 tot 49 jaar werden geanalyseerd van 2001 tot 2010. In totaal konden 9.429.128 vrouwjaren worden geanalyseerd en daarin kwamen 5.287 nieuwe gevallen van trombose voor, waarvan 3.434 konden worden bevestigd via het gebruik van anticoagulantia gedurende ten minste vier weken. De resultaten toonden een verhoogd risico op veneuze trombose bij gebruiksters van transdermale (RR 7,9 [3,5-18]), vaginale (RR 6,5 [4,7-8,9]) en orale anticonceptiva (RR 3,2 [2,7-3,8]), alle in vergelijking met geen gebruik. Het gebruik van subcutane anticonceptiva ging niet gepaard met een verhoogd risico op trombose en het gebruik van de levonorgestrelafgevende spiraal beschermde tegen trombose. Geconcludeerd wordt dat het gebruik van een transdermale anticonceptiepleister of een vaginaalring gepaard gaat met een verhoogd risico op veneuze trombose in vergelijking met geen gebruik van anticonceptiva. Het absolute risico bedraagt respectievelijk circa 9,7 en 7,8 incidenten per 10.000 expositiejaren, in vergelijking met 6,2 per 10.000 expositiejaren bij de standaardanticonceptiepil.18
De fabrikant van domperidon heeft, in samenwerking met het Canadese ministerie van volksgezondheid ’Health Canada’, gezondheidszorgwerkers er op gewezen dat het gebruik van domperidon is geassocieerd met een verhoogd risico op ventriculaire aritmie of plotse hartdood.19 Het risico geldt vooral voor patiënten die dagelijks meer dan 30 mg gebruiken en patiënten ouder dan 60 jaar. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en bij patiënten met bekende hartgeleidingsstoornissen. Het gelijktijdig gebruik van ketoconazol en domperidon is gecontraïndiceerd.
De EMA heeft een herevaluatie verricht van het cardiovasculaire risicoprofiel van NSAID’s.20 Geconcludeerd werd dat diclofenac een licht ongunstiger cardiovasculair risicoprofiel heeft dan andere veel gebruikte middelen, zoals ibuprofen en naproxen. De EMA benadrukt om alle NSAID’s met de laagst mogelijke dosering te gebruiken en zo kort mogelijk. Diclofenac 25 mg is sinds 2009 als zelfzorgmiddel verkrijgbaar in de apotheek.


Ontwikkelingen. In de Cochrane-bibliotheek verscheen een systematisch literatuuroverzicht waarin de werkzaamheid van antibiotica bij de behandeling van ongecompliceerde diverticulitis is onderzocht.21 Gerandomiseerde onderzoeken werden opgenomen als de diagnose radiologisch was gesteld als linkszijdige ongecompliceerde diverticulitis. Er werden drie gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 796 patiënten gevonden, maar de uitkomsten konden niet kwantitatief worden geanalyseerd vanwege grote variatie in interventies (antibiotica vs. geen antibiotica, één vs. twee middelen, en langdurige vs. kortdurende intraveneuze toediening). In geen enkel onderzoek werd een statistisch significant verschil tussen de behandelcondities gevonden. De auteurs geven aan dat de uitkomst van dit onderzoek moet worden bevestigd in een nieuw onderzoek voordat behandelrichtlijnen kunnen worden aangepast.21 De herziene Standaard ’Diverticulitis’ van het NHG geeft ook aan dat antibiotica geen plaats hebben bij de behandeling van ongecompliceerde diverticulitis.22

Galenusprijs 2012.
Deze prijs voor het innovatiefste geneesmiddel is toegekend aan catumaxomab.23 Dit middel is geregistreerd voor de 'intraperitoneale behandeling van maligne ascites bij patiënten met EpCAM-positieve carcinomen voor wie de standaardtherapie niet beschikbaar is of niet langer haalbaar is.' Dit nieuwe middel is, zo stelt de jury, niet in staat de patiënt volledig te genezen van deze ziekte, maar kan wel van grote betekenis zijn in de palliatieve behandeling van deze uitbehandelde patiënten.23
Catumaxomab is onder meer gekozen omdat het molecuul zo prachtig is ontworpen: het is een trifunctioneel antilichaam tegen het antigeen EpCAM, het CD3-antigeen en de Fc-receptor van accessorische cellen. EpCAM maakt onderdeel uit van de meeste epitheliale tumoren die ascites veroorzaken. De behandeling is zeer specifiek omdat het peritoneum zelf geen EpCAM bevat. Door de behandeling vermindert de productie van vocht in de buikholte, waardoor de patiënten minder vaak een ontlastende en tegelijkertijd belastende punctie hoeven te ondergaan. Hierdoor zou de kwaliteit van leven toenemen. Er zijn ook voorzichtige aanwijzingen dat catumaxomab de overlevingsduur van de patiënten verlengt, maar hierover bestaat nog geen zekerheid, zo geeft de jury aan.23


Bijwerkingen. Het bijwerkingenpatroon van antibiotica uit de groep chinolonen is over het algemeen goed omschreven. In de productinformatie van de chinolonen staan onder meer visusstoornissen vermeld.24 Er zijn casuïstische mededelingen verschenen over oculaire toxiciteit, zoals corneaperforaties,25 neuritis optica26 en retinabloedingen27. Uit proefdieronderzoek kwamen aanwijzingen voor retinadegeneratie bij gebruik van chinolonen. Onderzoekers wilden gezien deze achtergrond weten wat het risico van het gebruik van deze antibiotica is op het ontwikkelen van bindweefselafwijkingen in het oog en met name van retinaloslating.28 Er werd een patiëntcontrole-onderzoek verricht dat was gebaseerd op een cohort van Canadese patiënten die tussen 2000 en 2008 een oogarts hadden geconsulteerd.28 De belangrijkste uitkomstmaat was de associatie tussen retinaloslating en het gebruik van een oraal chinolon (huidig, recent of in het verleden) (ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine, en het niet in Nederland in de handel zijnde gatifloxacine). Het cohort omvatte 989.591 patiënten en hierin werden 4.384 patiënten met retinaloslating geïdentificeerd die werden gekoppeld aan 43.480 controlepersonen. Er waren 445 gevallen van retinaloslating die in verband werden gebracht met het gebruik van een chinolon (ciprofloxacine 82,7%, levofloxacine 7,2%, norfloxacine 4,9%, moxifloxacine 4,0% en gatifloxacine 1,1%, de onderzoekers vermelden niet het totale aantal voorschriften voor chinolonen). Het huidige gebruik van een chinolon is, in vergelijking met geen gebruik, geassocieerd met een significant verhoogd risico op retinaloslating (3,3 vs. 0,6%, RR 4,50 [3,56-5,70]). Recent gebruik of gebruik in het verleden was niet geassocieerd met een significant verhoogd risico. De absolute toename van het risico op retinaloslating bedroeg 4 per 10.000 persoonsjaren (Number Needed to Harm NNH 2.500). De onderzoekers concluderen dat patiënten die een oraal chinolon gebruiken, in vergelijking met niet-gebruikers, een verhoogd risico hebben op retinaloslating, ofschoon het absolute risico gering is. Zij geven aan dat het verhoogde risico een klasse-effect is van de chinolonen.28 Chinolonen zijn overigens geen eerstekeuzeantibiotica.


Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse van onafhankelijke onderzoekers is de werkzaamheid (met gerandomiseerde onderzoeken) en effectiviteit (met observationele onderzoeken) onderzocht van geregistreerde influenzavaccins in de VS met specifieke diagnostische testen om de diagnose influenza te bevestigen.29 In de VS zijn trivalente geïnactiveerde vaccins en levend verzwakte vaccins beschikbaar. De werkzaamheid van trivalente vaccins bij personen van 18 tot 65 jaar bedroeg 59% (51-67) in acht van 12 seizoenen. Er waren geen gegevens beschikbaar van personen ouder dan 65 en van kinderen en jongeren van twee tot 18 jaar. De werkzaamheid van levend verzwakte vaccins bij kinderen en adolescenten van twee tot 18 jaar bedroeg 83% (69-91). De effectiviteit van de vaccins wisselde: zes van 17 analysen in negen onderzoeken toonden voldoende bescherming. De onderzoekers concluderen dat influenzavaccins een matige bescherming geven tegen virologisch bevestigde influenza, maar dat deze bescherming in sommige seizoenen sterk verminderd of zelfs afwezig is. Er is geen bewijs voor bescherming bij personen van 65 jaar en ouder.29 Het Nederlandse onderzoek uit 1992 is niet in de analyse opgenomen omdat het ernstige tekortkomingen vertoonde.30 Dit onderzoek vormde en vormt een belangrijke basis voor de Nederlandse adviezen omtrent influenzavaccinatie (Gebu 2011; 45: 109-117). 31 In de besproken meta-analyse werden geen analysen verricht op de eindpunten mortaliteit en complicaties.


Ontwikkelingen. De effecten van de klassieke orale bloedglucoseverlagende middelen metformine en de sulfonylureumderivaten (glipizide en glibenclamide) op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn niet bekend uit gerandomiseerd onderzoek. Onderzoekers verrichtten een retrospectief cohortonderzoek in een geautomatiseerd gegevensbestand van veteranen in de VS.32 Patiënten die een behandeling waren begonnen met metformine (n=155.025) of een sulfonylureumderivaat (n=98.665) voor diabetes mellitus type 2, werden in het cohort opgenomen en gedurende een mediane periode van vijf jaar gevolgd. Het risico werd berekend van sulfonylureumderivaten in vergelijking met metformine, waarbij het risico van metformine op één werd gesteld (geen verhoogd risico). Het samengestelde eindpunt (ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct of CVA, overlijden) kwam significant vaker voor bij gebruikers van sulfonylureumderivaten dan bij die van metformine (benaderd RR 1,21 [1,13-1,30]). Als alleen de eindpunten ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct of CVA werden berekend dan was het risico ook verhoogd (benaderd RR 1,15 [1,06-1,25]). Er waren geen significante verschillen tussen glipizide en glibenclamide. De auteurs geven als beperking van hun onderzoek aan dat de meeste patiënten blanke mannen waren. Zij concluderen dat het beginnen van een behandeling voor diabetes mellitus type 2 met een sulfonylureumderivaat in vergelijking met metformine is geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten of overlijden.32 Dit onderzoek onderstreept de adviezen om de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 te beginnen met metformine.
De conclusie over hormonale suppletietherapie (HST) is evident: de bijwerkingen wegen niet op tegen het mogelijk positieve effect op de climacteriële klachten. Alleen als de klachten als zeer hinderlijk worden ervaren, kan kortdurende HST worden overwogen. De ernstige bijwerkingen, zoals een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en kwaadaardige aandoeningen, kwamen met name aan het licht in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek van onafhankelijke onderzoekers. Toch worden soms nog onderzoeken gepubliceerd van een lagere categorie van wetenschappelijk bewijs. In één daarvan, een open door de industrie gesponsord onderzoek, werden 1.006 vrouwen gerandomiseerd naar een behandeling met HST (vrouwen zonder uterus continue estradiol 2 mg/dg., vrouwen met uterus estradiol 2 mg/dg. plus norethisteron 1 mg/dg. van dag 13-23 gevolgd door estradiol 1 mg/dg. gedurende 6 dg.) of naar geen behandeling.33 Het primaire eindpunt was een samengestelde: overlijden, ziekenhuisopname vanwege hartfalen, en myocardinfarct. Na tien jaar interventie was het relatieve risico op het primaire eindpunt significant verlaagd in de HST-groep (RR 0,48 [0,26-0,87]). De afname van het cardiovasculaire risico ging niet gepaard met een toename van het risico op een maligniteit, diep-veneuze trombose of CVA.33 De conclusie van dit relatief kleine niet-geblindeerde onderzoek met circa 1.000 deelnemers kan uiteraard niet de jaren geleden getrokken conclusie over HST ondermijnen. In een ingezonden brief werd het gebruik van het samengestelde eindpunt ter discussie gesteld, aangezien dit niet in het originele protocol uit 1990 werd genoemd.34


Ontwikkelingen. Suppletie van vitamine D kan voor personen van 65 jaar en ouder, bij wie het merendeel van alle botfracturen ontstaat, een methode van preventie zijn. Eerdere meta-analysen van gerandomiseerde onderzoeken hierover waren echter niet eenduidig in hun conclusie. In een nieuwe meta-analyse, waarin gebruik wordt gemaakt van individuele patiëntengegevens (Gebu 2012; 46:91) wordt de voorgeschreven dosis gecorrigeerd voor therapietrouw en voor eventueel extra gebruik.35 Onderzoekers vatten de gegevens samen van 11 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 31.022 personen (gem. 76 jaar, 91% vrouw) van orale suppletie van vitamine D (dagelijks, wekelijks of per 4 mnd.), al dan niet met calcium, bij mensen van 65 jaar en ouder, en vergeleek deze met placebo of met alleen calcium. Het primaire eindpunt was het voorkomen van fracturen bij gering trauma, waarbij wervelfracturen niet werden meegerekend omdat documentatie daarover meestal ontbrak. Er waren 1.111 heupfracturen en 3.770 andere niet-vertebrale fracturen ontstaan. Van 4.383 deelnemers was bij aanvang de serumconcentratie van 25-hydroxyvitamine D3 (25(OH)D ofwel calcidiol) gemeten (bij 62% was die <50 nmol>35 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt als tekortkoming aangemerkt dat maar beperkte gegevens bekend waren over de uitgangsconcentratie van vitamine D.36 Daardoor blijft de conclusie onvolledig, omdat het effect van een vitamine niet lineair maar S-vormig samenhangt met de dosis: het effect zal gering zijn zowel bij heel lage als ook bij ruim voldoende uitgangsstatus. Hierdoor zouden dosisafhankelijke risicoverschillen nog onvoldoende zijn belicht.
Bijwerkingen. Bij persisterend astma op de kinderleeftijd worden inhalatiecorticosteroïden aanbevolen. Inhalatiecorticosteroïden vertragen bij kinderen voor de puberteit de groeisnelheid, resulterend in een maximale afname van de lengtegroei met 0,5 tot 3,0 cm (gem. ca. 1 cm) gedurende de eerste jaren van de behandeling.37-39 Onduidelijk is het langetermijneffect van de initiële afname in lengtegroei op de te bereiken volwassen lengte. Onderzoekers verrichtten een vervolgonderzoek bij volwassenen die als kind tussen 1993 en 1995 hadden deelgenomen aan het ’Childhood Asthma Management Program’ (CAMP)-onderzoek. In dat dubbelblinde onderzoek werden destijds 1.041 kinderen tussen vijf en 13 jaar met licht tot matig-ernstig astma gerandomiseerd naar één van drie behandelgroepen: budesonide 2 dd 200 μg, nedocromil 2 dd 8 mg of een placebo-inhalator.37 Na afloop van het onderzoek (gem. vervolgduur 4,3 jaar) werden de kinderen behandeld door hun huisarts. Het primaire eindpunt van het huidige onderzoek was de volwassen eindlengte, gedefinieerd als het gemiddelde van alle metingen vanaf 18 jaar en ouder voor meisjes en vanaf 20 jaar en ouder voor jongens. Uiteindelijk waren er metingen op volwassen leeftijd van 943 van de oorspronkelijke 1.041 deelnemers van dit onderzoek.40 De gecorrigeerde gemiddelde volwassen lengte was 1,2 cm lager in de budesonidegroep dan in de placebogroep (171,1 cm vs. 172,3 cm), een significant verschil. De gemiddelde volwassen lengte in de nedocromilgroep (172,1 cm) was vrijwel gelijk aan die in de placebogroep. De groeivertraging in de budesonidegroep, vergeleken met de placebogroep, was significant voor vrouwen (-1,8 cm), maar niet voor mannen (-0,8 cm). Voor beide seksen werd het verschil in groeisnelheid in de eerste twee jaar in de budesonidegroep, vergeleken met de placebogroep, vooral gezien bij deelnemers vóór de puberteit: significante verschillen bij meisjes van vijf tot tien jaar en bij jongens van vijf tot 11 jaar. Bij analyse van de gemiddelde dagdoses, gecorrigeerd voor het gewicht, gedurende de eerste twee jaar van het CAMP-onderzoek bleek dat een grotere dagdosis samenging met een kortere volwassen lengte (0,1 cm voor elke µg per kg). De afname van de lichaamslengte is niet progressief of cumulatief. Concreet betekende dit dat de eindlengte op volwassen leeftijd gemiddeld 1,2 cm korter is. Bij meisjes treedt meer lengteverlies op dan bij jongens en is daardoor alleen bij meisjes statistisch significant. Zelfs bij de groepen met de meest intensieve behandeling wat betreft doses en duur was de lengtegroeivermindering niet meer dan 1,8 cm.40 Dit lijkt voor de meesten, ook gezien de ernst van de afgewende klachten, klinisch niet relevant.
Statinen kunnen diverse spierafwijkingen veroorzaken, uiteenlopend van een asymptomatische toename van de creatinekinaseconcentratie tot levensbedreigende rabdomyolyse. Het risico op spiertoxiciteit is gerelateerd aan de serumconcentratie van de statine die kan worden beïnvloed door het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen. Tot die geneesmiddelen behoren onder meer ciclosporine, gemfibrozil, itraconazol, voriconazol en proteaseremmers. Ierse auteurs publiceerden een patiëntenserie van acht patiënten die een statine (meestal simvastatine en atorvastatine) gebruikten en daarbij fusidinezuur oraal kregen voorgeschreven.41 Deze patiënten ontwikkelden ernstige klinische ziektebeelden met spierpijn en spieruitval resulterend in ziekenhuisopname. Twee patiënten overleden en één patiënt werd afhankelijk van externe zorg. Het mechanisme van de interactie tussen fusidinezuur en simvastatine of atorvastatine is onduidelijk. Voor de praktijk wordt onder meer geadviseerd de patiënt te informeren over de mogelijke bijwerkingen, fusidinezuur te vervangen door een alternatief en als dat niet mogelijk is tijdelijk de statine te staken tijdens een fusidinezuurkuur.42 De beschreven interactie is opgenomen in de Z-index.


Ontwikkelingen. De EMA heeft bekend gemaakt dat het langdurige gebruik van calcitonine intranasaal voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose is geassocieerd met een verhoogd risico op maligne aandoeningen.43 Dit gegeven in combinatie met een geringe werkzaamheid van het middel bij osteoporose, leidt tot een negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen. De EMA geeft aan dat de balans positief blijft voor de overige geregistreerde indicaties: de behandeling van de ziekte van Paget, preventie van acuut botverlies als gevolg van plotselinge immobilisatie, en behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker. Wel dient de behandeling zo kort mogelijk te worden gehouden en met de laagst mogelijke dosering.


Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht uit 2006 over de effecten van omega-3-vetzuren eicosapententaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) op de primaire preventie van cognitieve achteruitgang en dementie werd geconcludeerd dat er groeiend bewijs is uit biologische, observationele en epidemiologische onderzoeken voor een effect.44 Het gebruik van de visolievetzuren werd echter afgeraden totdat er resultaten van gerandomiseerd onderzoek beschikbaar zouden komen.44 De eerste resultaten daarvan zijn inmiddels beschikbaar en het literatuuroverzicht is daarop bijgewerkt.45 In drie gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 4.080 deelnemers van 60 jaar en ouder gedurende zes tot 40 maanden behandeld met visolievetzuren of placebo. Aan het begin van de onderzoeken waren de deelnemers vrij van cognitieve stoornis of dementie. Van 3.536 deelnemers konden gegevens over de cognitieve functie worden geanalyseerd. De resultaten toonden dat er geen significante verschillen tussen beide groepen waren in de uitkomsten van de cognitieve functie, die overigens in beide groepen slechts een geringe achteruitgang toonden (gem. verschil met placebo 0,07 punten op de Mini-Mental State Examination (MMSE)).45 Vastgesteld kan worden dat er nog onvoldoende resultaten zijn om een eventueel effect van visolievetzuur te kunnen beoordelen, met name geldt dit voor langetermijnresultaten.
In Gebu 2010; 44: 8 is gemeld dat het gebruik van voedingssupplementen met vitamine C en E door volwassen en oudere mannen geen effect heeft op de preventie van prostaatkanker of kanker in het algemeen. Dit bleek uit de Amerikaanse ’Physicians’ Health Study II’, een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 14.641 mannen, waaronder 7.000 artsen van 50 jaar en ouder, dat duurde van 1997 tot 2007, en gesponsord door farmaceutische bedrijven en Amerikaanse overheidsinstellingen.46 Inmiddels zijn de resultaten gepubliceerd van hetzelfde onderzoek waarbij de deelnemers tot en met 2011 werden gevolgd.47 Na een mediane vervolgduur van 11,2 jaar bleek dat bij 2.669 mannen een maligniteit was aangetoond. De kans op een maligniteit was significant kleiner bij mannen die dagelijks een multivitaminepreparaat hadden gebruikt in vergelijking met placebo (benaderd RR 0,92 [0,86-0,98]). Er waren geen significante effecten op prostaat- en colorectaal kanker of andere specifieke kankertypen. Er was geen verschil in overlijden tussen beide onderzochte groepen. Het gebruik van multivitaminen was alleen bij mannen met een voorgeschiedenis van kanker (n=1.312) geassocieerd met een significante afname van het voorkomen van nieuwe kanker. Bij mannen zonder een dergelijke voorgeschiedenis was geen sprake van een significante afname van het risico op kanker. In de conclusie benadrukken de onderzoekers dat het dagelijkse gebruik van multivitaminen een bescheiden maar significante afname geeft van het risico op kanker, ongeacht de soort, maar vermelden zij niet dat dit effect beperkt is tot mannen met een voorgeschiedenis van kanker.47
In een andere analyse van hetzelfde onderzoek werden de effecten geanalyseerd van multivitaminen op cardiovasculaire aandoeningen.48 Na een mediane vervolgduur van 11,2 jaar bleek dat het gebruik van multivitaminen niet was geassocieerd met een afname van belangrijke cardiovasculaire incidenten, myocardinfarct, CVA en mortaliteit ten gevolge van cardiovasculaire aandoeningen.48
Van kruidenpreparaten waarin, per abuis, Aristolochia (pijpbloemen) waren verwerkt, is bekend dat zij urotheelcelcarcinoom kunnen veroorzaken (Gebu 2000; 34: 124-125 en Gebu 2001; 35: 1-7). Eerder waren deze preparaten al in verband gebracht met terminaal nierfalen door snel progressief fibroserende interstitiële nefritis. Aristolochia is door de Amerikaanse en Europese registratieautoriteiten geclassificeerd als carcinogeen.49 In veel landen in Azië is het medicinale gebruik van kruidenpreparaten die aristolochia bevatten verboden maar, zoals Chinese onderzoekers recent in een observationeel onderzoek hebben laten zien en waarin zij 300 patiënten met nefropathie hebben gevolgd,50 is dit in de praktijk onvoldoende gerealiseerd. Ondanks maatregelen in de westerse landen, komen ook hier nog regelmatig nefropathiëen door aristolochia aan het licht.49 Het is voor de consument vaak niet goed mogelijk te achterhalen wat de exacte samenstelling van kruidenpreparaten is, omdat dergelijke preparaten niet aan dezelfde strikte regels worden onderworpen als reguliere geneesmiddelen (Gebu 2012; 46: 37-41).
In een systematisch literatuuroverzicht zijn de interacties en contra-indicaties van kruidengeneesmiddelen en voedingssupplementen met reguliere geneesmiddelen samengevat.51 Op basis van zes proefdieronderzoeken, negen observationele onderzoeken, 16 gerandomiseerde onderzoeken en 54 overzichtsartikelen wordt geconcludeerd dat van Hypericum perforatum (sint-janskruid) en Ginkgo biloba de meeste interacties zijn gedocumenteerd. Van de voedingssupplementen zijn dat magnesium, calcium, en ijzer. De geneesmiddelen waarmee het frequentst interacties worden aangegaan zijn warfarine (niet in Nederland in de handel, maar de voor warfarine aangegeven interacties gelden doorgaans ook voor acenocoumarol en fenprocoumon), insuline, acetylsalicylzuur en digoxine. De frequentste van de 152 geïdentificeerde contra-indicaties betroffen, gastro-intestinale (16%), neurologische (15%) en renale en/of genito-urinaire (13%) aandoeningen. Lijnzaad, echinacea en yohimbe hadden het grootste aantal contra-indicaties.51 De conclusies van het artikel over de interacties komen overeen met het hoofdartikel van april in het Geneesmiddelenbulletin (Gebu 2012; 46: 37-41).
Het CBG heeft in 2012 voor het eerst een traditioneel kruidengeneesmiddel geregistreerd dat afkomstig is van buiten de Europese Unie.52 Het betreft Diao Xin Xue Kang capsules die een droogextract van de wortelstokken van Dioscorea nipponica Makino bevatten. Het middel wordt toegepast ter verlichting van hoofdpijn en bij spierpijn en spierkrampen in nek, rug en benen. Het CBG heeft het middel beoordeeld op kwaliteit, veiligheid en de onderbouwing van het traditionele gebruik. Er zijn geen klinische gegevens beoordeeld.


Het gerandomiseerde en bij voorkeur dubbelblinde onderzoek geldt wat betreft de werkzaamheid internationaal als de gouden standaard van het klinische geneesmiddelenonderzoek (Gebu 1999; 33: 71-77). De verslaglegging van dergelijk onderzoek laat nogal eens te wensen over, hetgeen de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt.53 In 1996 is de ’CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT)-verklaring opgesteld en die geldt sindsdien als richtlijn voor de rapportage van gerandomiseerd onderzoek (Gebu 2009; 43: 111-113).54 55 Internationale medische tijdschriften zijn deze richtlijnen in toenemende mate gaan toepassen. Onderzoekers wilden weten wat de invloed van de CONSORT-richtlijnen is op de kwaliteit van de abstracts van gerandomiseerde onderzoeken in vijf toonaangevende tijdschriften.56 Twee daarvan noemen de richtlijnen niet in hun instructies voor auteurs (JAMA en N Engl J Med), twee wel (Ann Intern Med en Lancet) en één (BMJ) noemt ze wel maar geeft niet uitdrukkelijk aan dat ze moeten worden toegepast. De CONSORT-richtlijnen bevatten 22 items. De onderzoekers selecteerden, naar hun mening belangrijke, negen items en analyseerden de rapportage hiervan in abstracts tussen 2006 tot 2009. In totaal werden 955 abstracts van gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd. In tijdschriften met een actief beleid op het gebied van CONSORT nam het gemiddelde aantal gerapporteerde items toe van 1,50 tot 5,41. In tijdschriften zonder actief beleid was geen sprake van een toename van het aantal gerapporteerde items in de abstracts. De onderzoekers concluderen dat toepassing van de CONSORT-richtlijnen voor abstracts door tijdschriften kan leiden tot verbetering van de rapportage.56


’De relatie tussen de farmaceutische industrie en werkers in de gezondheidszorg is controversieel geworden’, zo schrijven Amerikaanse onderzoekers in de inleiding van hun systematische literatuuronderzoek naar de blootstelling van medische studenten aan en hun attitudes ten aanzien van die industrie.57 Het bleek dat 40 tot 100% van Amerikaanse medische studenten rapporteerden dat zij één of andere vorm van interactie met de industrie hadden. 13 tot 69% rapporteerden dat zij geloofden dat geschenken van de industrie het voorschrijfgedrag zou beïnvloeden. Studenten in de klinische fase van hun opleiding waren van mening dat promotionele informatie van de industrie behulpzaam is bij het onderricht over nieuwe geneesmiddelen.57
In Gebu 2012; 46: 42-44 en Gebu 2010; 44: 121-124 is de wetenschappelijke basis voor de werkzaamheid van oseltamivir sterk in twijfel getrokken. Een meta-analyse van tien gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd door de fabrikant Roche toonde grote tekortkomingen en er waren sterke aanwijzingen dat de gegevens waren gemanipuleerd. Nationale overheden hebben miljoenen euro’s betaald aan Roche, omdat oseltamivir werkzaam zou zijn bij een pandemie door influenzavirus en vogelgriep. Onderzoekers van de Cochrane Collaboration hebben Roche diverse malen gevraagd de niet-gepubliceerde onderzoeksgegevens openbaar te maken, zodat onafhankelijke onderzoekers deze konden analyseren. Roche heeft dit tot nu toe geweigerd, terwijl het in 2009 toegezegd had alle gegevens te openbaren. Eén van de onderzoekers vraagt zich in een ingezonden brief aan Roche in het BMJ af waarom het zo moeilijk is deze gegevens te openbaren als oseltamivir immers werkt.58 Of heeft Roche wellicht zelf twijfels over de werkzaamheid? In de VS moest Roche op de verpakking en in de productinformatie van oseltamivir de volgende tekst aanbrengen: ’Van Tamiflu is niet bewezen dat het een positief effect heeft op de mogelijke gevolgen (zoals ziekenhuisopname, overlijden, of economische invloed) van de seizoensinfluenza, vogelgriep of pandemische influenza.’ De schrijver roept op Roche en zijn producten te boycotten.58 In de BMJ werd door de hoofdredacteur opnieuw een oproep gedaan voor openbaarheid van alle gegevens van gerandomiseerd geneesmiddelenonderzoek.59 De BMJ zal voortaan alleen artikelen publiceren van geneesmiddelenonderzoeken waarvan volledige openbaarheid is van de gegevens.59
Door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek levert vaak positieve conclusies op voor het product van de fabrikant. In het decembernummer van 2012 is daar uitvoerig aandacht aan besteed (Gebu 2012; 46: 137-145). Onderzoekers hebben de betrokkenheid van de sponsoren onderzocht bij de uitvoering en de rapportage van door de industrie gesponsord onderzoek.60 Daartoe analyseerden zij alle door de industrie gesponsorde gerandomiseerde onderzoeken die in 2008 en 2009 in The Lancet waren gepubliceerd. Er werden 69 onderzoeken opgenomen in de analyse. Het bleek dat het invoeren van de gegevens in een gegevensbestand slechts in één onderzoek was gedaan door onafhankelijke auteurs. De resultaten van twee onderzoeken werden onafhankelijk geanalyseerd en in één onderzoek werd gerapporteerd door een onafhankelijke auteur. In 11 onderzoeken was er een discrepantie tussen de informatie in de protocollen en gepubliceerde artikelen over wie de gegevens had geanalyseerd. In vier van de in totaal 12 schijnbaar onafhankelijk uitgevoerde onderzoeken werd vermeld dat de sponsor niet was betrokken bij het schrijven, terwijl in de onderzoeksprotocollen stond vermeld dat zij dat wel waren. De onderzoekers besluiten met de aanbeveling dat tijdschriften moeten eisen dat de rol van de fabrikant bij essentiële onderdelen van het onderzoek, zoals gegevensinvoer, statistische analyse en het schrijven, transparant moet zijn. Ook zouden tijdschriften toegang tot onderzoeksprotocollen moeten verlangen en onafhankelijke analyse van gegevens moeten kunnen verrichten en zouden onderzoekers de ruwe onderzoeksgegevens moeten overleggen aan de redactie.60
Er zijn verschillende redenen waarom een geneesmiddel (tijdelijk) niet beschikbaar is (Gebu 2010; 44: 133-141). Op de website van Farmanco van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) (www.farmanco.knmp.nl) kan actuele informatie over beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen worden gevonden, onder meer over de redenen van niet-beschikbaarheid en mogelijke alternatieven.61 In 2012 waren diverse geneesmiddelen, soms tijdelijk, niet verkrijgbaar. Voorbeelden zijn insuline gewoon/insuline isofaan onder de merknaam Mixtard® (waarschijnlijk vanwege economische motieven uit de handel genomen), de prikpil met medroxyprogesteron (tijdelijk vanwege productieproblemen),62 choriongonadotrofine (grondstoftekort), het parenterale buiktyfusvaccin (vanwege productieproblemen), flucloxacilline (vanwege productieproblemen), doxorubicine en pemetrexed.61 Redenen voor de tekorten zijn onder meer economische oorzaken, maar ook in andere gevallen speelt het preferentiebeleid van zorgverzekeraars een rol. Wanneer een middel niet vanwege veiligheidsredenen maar om economische motieven uit de handel dreigt te worden genomen, beslist uiteindelijk de fabrikant of een middel beschikbaar blijft. Als een geneesmiddel niet kan worden gemist, dient de fabrikant zijn maatschappelijke plicht niet te ontlopen en het middel beschikbaar te houden om onnodige gezondheidsproblemen te voorkomen. Volgens de geneesmiddelenwet is de registratiehouder verplicht om de beschikbaarheid van het geneesmiddel te garanderen. Het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) hebben in de praktijk echter geen mogelijkheden om leverbaarheid af te dwingen dan wel eisen te stellen aan een minimaal aantal productieplaatsen.

Trefwoorden: jaaroverzicht 2012, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit

Stofnaam merknaam®
acenocoumarol merkloos
acetylsalicylzuur merkloos, Aspirine
apixaban Eliquis
atorvastatine merkloos, Lipitor
budesonide merkloos, Larbex, Pulmicort, Ribuspir
calcitonine calcitonine ’Sandoz’
catumaxomab Removab
chloorpromazine Chloorpromazine FNA
choriongonadotrofine Pregnyl
ciclosporine merkloos, Neoral, Sandimmune
ciprofloxacine merkloos, Ciproxin
clozapine merkloos, Leponex
colecalciferol (vitamine D3) Colecalciferol FNA, Devaron, Divisun
dabigatran Pradaxa
diclofenac merkloos, Cataflam, Voltaren
digoxine Lanoxin
domperidon merkloos, Motilium
doxorubicine merkloos, Caelyx, Myocet
estradiol merkloos, Cetura, Progynova, Zumenon
ethinylestradiol/levonorgestrel merkloos, Lovette, Microgynon, Stediril
fenprocoumon merkloos, Marcoumar
flucloxacilline merkloos, Floxapen
fusidinezuur Fucidin
gemfibrozil merkloos, Lopid
gewone insuline/isofane insuline Humuline, Insuman
Ginkgo biloba Tavonin
glibenclamide merkloos
haloperidol merkloos, Haldol
hypericum Hyperiplant, Laif
ibuprofen merkloos, Brufen
influenzavaccin Inflexial V, Influvac, Intanza, Vaxigrip
insuline  diverse preparaten
itraconazol merkloos, Trisporal
ketoconazol merkloos, Nizoral
levofloxacine merkloos, Tavanic
levonorgestrel Norlevo, Postinor
medroxyprogesteron Depo-Provera, Sayana
metformine merkloos
moxifloxacine Avelox
naproxen merkloos
nedocromil Tilade
norethisteron Primolut-N
norfloxacine merkloos
olanzapine merkloos, Zypadhera, Zyprexa
oseltamivir Tamiflu
pandemisch influenzavaccin Focetria, Pandemrix
pemetrexed Alimta
rivaroxaban Xarelto
simvastatine merkloos, Zocor
tranexaminezuur Cyklokapron
voriconazol VFend

1. Hartling L, Abou-Setta AM, Dursun S, Mousavi SS, Pasichnyk D, Newton AS. Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications. Ann Intern Med 2012; 157: 498-511.
2. Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ 2012; 345: e6231.
3. Billioti de Gage S, et al. Re: Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study [rapid responses]. BMJ 2012; 345: e6231/rapid response [document op het internet]. Via: http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6231/rr/616404.
4. Wals P de, Deceuninck G, Toth E, Boulianne N, Brunet D, Boucher RM, et al. Risk of Guillain-Barré syndrome following H1N1 influenza vaccination in Quebec. JAMA 2012; 308: 175-181.
5. Ranolazine and hallucination. WHO Pharmaceutical Newsletter 2012; (2): 21-23.
6. Brief van de minister van VWS van 13 november 2012 over Nieuwe orale antistollingsmiddelen.
7. Quarterwatch. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2011 [document op het internet]. Institute for Safe Medication Practices (ISMP). Via: http://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2011Q4.pdf.
8. Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, Williams JW. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism. Ann Intern Med 2012; 157: 796-807.
9. Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D, Aradi D. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome. Arch Intern Med 2012; 172: 1537-1545.
10. Nieuwe orale anti-stollingsmiddelen [document op het internet]. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Via: http://nhg.artsennet.nl/actueel/Nieuwsartikel/Nieuwe-orale-antistollingsmiddelen.htm.
11. Roberts I, Perel P, Prieto-Merino D, Shakur H, Coats T, Hunt BJ, et al. Effect of tranexamic acid on mortality in patients with traumatic bleeding: prespecified analysis of data from randomised controlled trial. BMJ 2012; 345: e5839.
12. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication - Should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm332949.htm.
13. Reactie CBG over werkzaamheid nieuwe antistollingsmiddelen [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/Reactie_CBG_over_werkzaamheid_nieuwe_antistollingsmiddelen/default.htm.
14. Diao D, Wright JM, Cundiff DK, Gueyffier F. Pharmacotherapy for mild hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD006742.
15. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.
16. Statins for people at low risk of cardiovascular disease [letters]. Lancet 2012; 380: 1814-1818.
17. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ 2012; 345: e4944.
18. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-2010. BMJ 2012; 344: e2990.
19. Association of domperidone maleate with serious abnormal heart rhythms and sudden death (cardiac arrest) [document op het internet]. Health Canada. Via: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/public/_2012/domperidone_pc-cp-eng.php.
20. European Medicines Agency finalises review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/10/news_detail_001637.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
21. Shabanzadeh DM, Wille-Jørgensen P. Antibiotics for uncomplicated diverticulitis. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD009092.
22. Berger M, Wit N de, Vogelenzang R, Wetzels R, Rijn-van Kortenhof N van, Opstelten W. NHG-Standaard ’Diverticulitis’. Huisarts Wet 2011; 54: 492-499.
23. Persbericht Galenusprijs 2012 [document op het internet]. Stichting Galenusprijs Nederland. Via: http://www.galenusprijs.nl/estoredata/uploadimages/file/Juryrapport%20Galenus%20Geneesmiddelenprijs%202012.pdf.
24. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2012.
25. Al-Amri AM. Corneal perforation associated with topically applied gatifloxacin. Cornea 2008; 27: 370-371.
26. Samarakoon N, Harrisberg B, Ell J. Ciprofloxacin-induced toxic optic neuropathy. Clin Experiment Ophthalmol 2007; 35: 102-104.
27. Labeling revision: supplement approval letter (NDA 21158/S-018) [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda _docs/appletter/2011/021158s018ltr.pdf.
28. Etminan M, Forooghian F, Brophy JM, Bird ST, Maberley D. Oral fluorchinolones and the risk of retinal detachment. JAMA 2012; 307: 1414-1419.
29.  The compelling need for game-changing influenza vaccines [document op het internet]. Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP). Via: http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/files/80/ccivi%20report.pdf.
30. Lenzer J. Belief not science is behind flu jab promotion, new report says [news]. BMJ 2012; 345: e7856.
31. Govaert ThME, Thijs CTMCN, Masurel N, Sprenger MJW, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. JAMA 1994; 272: 1661-1665.
32. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, et al. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2012; 157: 601-610.
33. Schierbeck LL, Rejnmark, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012; 345: e6409.
34. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Trial does not change results of Cochrane review of long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women [letter]. BMJ 2012; 345:  e8141.
35. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ, Lips P, Meunier PJ, Lyons RA, et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012; 367: 40-49.
36. Heany RP. Vitamin D baseline status and effective dose. N Engl J Med 2012; 367: 77-78.
37. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054-1063.
38. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
39. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000; 106: e8.
40. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, Fuhlbrigge AL, Williams P, Zeiger RS, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med 2012; 367: 904-912.
41. Kearney S, Carr AS, McConville J, McCarron MO. Rhabdomyolysis after co-prescription of statin use and fusidic acid. BMJ 2012; 345: e6562.
42. Commentaren Medicatiebewaking 2012/2013. Houten: Health Base, 2012.
43. European Medicines Agency recommends limiting long-term use of calcitonin medicines [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/07/news_detail_001573.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
44. Lim WS, Gammack JK, Niekerk J van, Dangour AD. Omega 3 fatty acids for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD005379.
45. Sydenham E, Dangour AD, Lim WS. Omega-3 fatty acid for the prevention of cognitive decline and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD005379.
46. Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men. JAMA 2009; 301: 52-62.
47. Gaziano JM, Sesso HD, Christen WG, Bubes V, Smith JP, MacFadyen J, et al. Multivitamins in the prevention of cancer in men. JAMA 2012; 308: 1871-1880.
48. Sesso HD, Christen WG, Bubes V, Smith JP, MacFadyen J, Schvartz M, et al. Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men. JAMA 2012; 308: 1751-1760.
49. Refik Gökman M, Lord M. Aristolochic acid nephropathy [editoral]. BMJ 2012; 344: e4000.
50. Yang L, Su T, Li X-M, Wang X, Cai S-Q, Meng L-Q, et al. Aristolochic acid nephropathy: variation in presentation and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 292-298.
51. Tsai H-H, Lin H-W, Pickard AS, Tsai H-Y, Mahady GB. Evaluation of documented drug interactions and contraindications associated with herbs and dietary supplements: a systematic literature review. Int J Clin Pract 2012; 66: 1056-1078.
52. Registratie eerste traditionele kruidengeneesmiddel van buiten de Europese Unie [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/Registratie_eerste_traditionele_kruidengeneesmiddel_van_buiten_de_Europese_Unie/default.htm.
53. Verslaglegging van gerandomiseerd medisch-wetenschappelijk onderzoek volgens een standaardmethode; de ’Consolidation of the standards of reporting trials’ (CONSORT) [commentaar]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 1089-1091.
54. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-639.
55. The CONSORT statement [document op het internet]. CONSORT Group. Via: http://www.consort-statement.org/consort-statement/.
56. Hopewell S, Ravaud P, Baron G, Boutron I. Effect of editors’ implementation of CONSORT guidelines on the reporting of abstracts in high impact medcial journals: interrupted time series analysis. BMJ 2012; 344: e4178.
57. Austad KE, Avorn J, Kesselheim AS. Medical students’ exposure to and attitudes about the pharmaceutical industry: a systematic review. PLoS Med 2011; 8: e1001037.
58. GØtzsche P. European governments should sue Roche and prescribers should boycott its drugs (letter). BMJ 2012; 345: e7689.
59. Godlee F. Clinical trial data for all drugs in current use [editorial]. BMJ 2012; 345: e7304.
60. Lundh A, KrogsbØll LT, GØtzsche PC. Sponsors’ participation in conduct and reporting of industry trials: a descriptive study. Trials 2012; 13: 146.
61. Farmanco [internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). Via: www.farmanco.knmp.nl.
62. Leveringsproblemen Depo Provera (Medroxyprogesteron 150mg/1ml), alternatief SAYANA® (Medroxyprogesteron 104mg/0,65ml) [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/endocrien/brief-leveringsproblemen-depo-provera-111227.

Auteurs

  • dr D. Bijl