Wat heeft 2011 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


Onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie, met dank aan dr A.J.F.A. Kerst, dr P.H.Th.J. Slee en dr R.M.M. Geijer.


In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2011 besproken, voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd, en bij voorkeur dubbelblind, onderzoek en daarvan komen alleen onderzoeken aan de orde die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinisch onderzoek. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2012; 46: 1-8).
In 2010 werden 117 nieuwe geneesmiddelen bij de ’European Medicines Agency’ (EMA) geregistreerd, in 2009 131 en in 2008 51. Tot medio december 2011 waren er 122 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd. Van deze 122 ’nieuwe’ geneesmiddelen bestaat een deel uit influenzavaccins, combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde antihypertensiva en van orale bloedglucoseverlagende middelen. Voorts zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd. Er is slechts een klein aantal ’new chemical entities’ (NCE’s) geregistreerd, namelijk 16. Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt wederom op dat het vrijwel uitsluitend gaat om geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame aandoeningen, om middelen die een laatste behandeloptie vormen of om me-too’s. Op 15 december waren van de NCE’s zeven middelen in Nederland in de handel gebracht (zie tab. 1, pag. 4). Dat is meer dan in de afgelopen jaren. Er komen wederom vrijwel geen nieuwe geneesmiddelen voor de eerste lijn uit de pijplijn van de innovatieve farmaceutische industrie.


Bijwerkingen. Het bijwerkingenpatroon van de belangrijkste groepen antidepressiva is over het algemeen bij volwassenen goed in kaart gebracht. Antidepressiva verschillen vooral in de aard van de bijwerkingen. Of dit ook voor ouderen geldt, was het onderwerp van een cohortonderzoek.1 Aangezien ouderen vaak worden uitgesloten van gerandomiseerd onderzoek, zijn er onvoldoende gegevens uit dat type onderzoek beschikbaar. In Groot-Brittannië werd op basis van gegevens van 570 huisartsenpraktijken een cohort samengesteld bestaande uit 60.746 patiënten van 65 jaar en ouder met een nieuwe depressie-episode. Onderzocht werd de associatie tussen het gebruik van antidepressiva en diverse bijwerkingen bij deze patiënten, waarbij het risico werd berekend op basis van de groep antidepressiva, de duur van het gebruik en de dosering.1 De observatieperiode van het onderzoek liep van 1996 tot en met 2008. De belangrijkste bijwerkingen waren overlijden, vallen, hyponatriëmie, fractuur, myocardinfarct, suïcidepoging/automutilatie, CVA/TIA en epilepsie/convulsie. 54.038 (89,0%) patiënten kregen ten minste één voorschrift voor een antidepressivum. Tijdens de observatieperiode werden in totaal 1.398.359 voorschriften voor een antidepressivum verstrekt: 54,7% voor selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), 31,6% voor tricyclische antidepressiva (TCA’s), 0,2% voor monoamine-oxidaseremmers (blijven buiten beschouwing) en 13,5% voor de groep van overige antidepressiva, waaronder mirtazapine en venlafaxine.
De groep van overige middelen had op diverse uitkomstmaten (overlijden, fractuur, suïcidepoging/automutilatie, CVA/TIA en epilepsie/convulsie) de hoogste relatieve risico’s, hetgeen ook het geval was als de risico’s van de afzonderlijke middelen mirtazapine, trazodon en venlafaxine werden berekend. SSRI’s hadden de hoogste relatieve risico’s op de uitkomstmaten vallen, hyponatriëmie en myocardinfarct. TCA’s hadden op alle uitkomstmaten de laagste relatieve risico’s. Amitriptyline had het laagste risico op diverse uitkomstmaten. Het absolute risico om te overlijden, ongeacht de oorzaak, was 7,0% per jaar voor patiënten die geen antidepressiva gebruikten, 8,1% voor TCA’s, 10,6% voor SSRI’s en 11,4% voor de overige middelen. De TCA’s werden in relatief lage doseringen voorgeschreven (ca. 70% van de voorschriften ≤ 0,5 ’Defined Daily Dose’ (DDD)). De onderzoekers concluderen dat SSRI’s en een aantal overige middelen, in vergelijking met TCA’s, waren geassocieerd met een verhoogd risico op diverse bijwerkingen. Aangezien dit een observationeel onderzoek is, is het onderhevig aan bepaalde vertekenende factoren, zoals ’confounding by indication’. De auteurs geven terecht aan dat verder onderzoek nodig is om deze resultaten te bevestigen.1 Uit dit onderzoek komen aanwijzingen dat het bijwerkingenpatroon van TCA’s minder slecht is dan werd vermoed, ofschoon urineretentie, cognitieve achteruitgang, droge mond en glaucoom, frequent voorkomende bijwerkingen van deze antidepressiva, niet zijn onderzocht.
In Gebu 2011; 45: 67-68 is aangegeven dat de handelsvergunning van buflomedil, dat is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van patiënten met een chronische perifere vaatziekte, in Frankrijk is geschorst vanwege ernstige en soms fatale cardiale en neurologische bijwerkingen, waardoor de balans van werkzaamheid en bijwerkingen ongunstig is geworden. Thans is door de EMA bekend gemaakt dat zij vanwege de hierboven aangegeven redenen de handelsvergunning van buflomedil in de gehele Europese Unie (EU) heeft geschorst.2 In Nederland werd het middel de afgelopen jaren slechts in zeer beperkte mate voorgeschreven (zie www.gipdatabank.nl).


Bijwerkingen. De fabrikant van atomoxetine heeft in samenwerking met de EMA er nog eens op gewezen dat atomoxetine, dat is bestemd voor de behandeling van patiënten met ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD), is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige cardiovasculaire en/of cerebrovasculaire aandoeningen waarvan wordt verwacht dat hun conditie verslechtert als hun bloeddruk of hartslag klinisch relevant is verhoogd (bv. 15-20 mm Hg in bloeddruk of 20 slagen per minuut in hartslag).3 Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met aandoeningen die kunnen verergeren door een toename van de bloeddruk of hartfrequentie. Voor de behandeling dient een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek te worden verricht. Tijdens behandeling wordt geadviseerd om regelmatig en vooral gedurende de eerste zes maanden, de bloeddruk en de hartfrequentie te bepalen.3 Voorts is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een aangeboren of verworven lang QT-intervalsyndroom.
Uit dit bericht en uit meldingen bij de Amerikaanse registratieautoriteit ’Food and Drug Administration’ (FDA) en gegevens uit de literatuur komen aanwijzingen dat het gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van ADHD het risico op ernstige cardiovasculaire incidenten kan verhogen. Daartegenover staan de resultaten van een retrospectief cohortonderzoek van gegevens uit een geautomatiseerd gegevensbestand van zorgverzekeraars, waarin ruim 1,2 miljoen kinderen en jong volwassenen zijn opgenomen.4 De personen in het cohort konden in totaal bijna 2,6 miljoen persoonsjaren worden gevolgd en daarvan betroffen 373.667 persoonsjaren huidig gebruik van ADHD-medicatie. De primaire eindpunten van het onderzoek waren ernstige cardiovasculaire incidenten: plotse hartdood, acuut myocardinfarct en CVA. De incidentie van deze eindpunten bij huidige gebruikers werd vergeleken met die van eerder gebruik of geen gebruik. De resultaten toonden dat 81 ernstige cardiovasculaire incidenten waren voorgekomen. Huidige gebruikers hadden geen significant verhoogd risico op een ernstig cardiovasculair incident (benaderd relatief risico RR 0,75 [95%BI=0,29-1,72]). Het risico was niet verhoogd voor elk van de afzonderlijke eindpunten of voor huidig gebruik in vergelijking met eerder gebruik. De onderzoekers concluderen dat er geen bewijs is dat gebruik van een middel voor de behandeling van ADHD is geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Zij geven wel aan dat een verdubbeling van het risico niet kan worden uitgesloten, gezien de bovenste limiet van het 95%-betrouwbaarheidsinterval, maar dat het absolute risico laag zou zijn.4
In Gebu 2011; 45: 81-82 is aangegeven dat er in het voorjaar van 2011 inmiddels vier observationele onderzoeken waren gepubliceerd waarin is geconcludeerd dat er een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie is bij gebruik van drospirenonbevattende anticonceptiva in vergelijking met levonorgestrelbevattende anticonceptiva. De FDA heeft in oktober 2011 een rapport gepubliceerd waarin dit risico nader is onderzocht.5 In een cohortonderzoek met een blootstelling aan drospirenonbevattende anticonceptiva van 189.210 persoonsjaren, bleek dat gebruiksters een significant verhoogd relatief risico hadden op veneuze trombo-embolie (RR 1,7) in vergelijking met standaardanticonceptiva, zoals de levonorgestrelbevattende. Van norelgestromine- en etonogestrelbevattende anticonceptiva werd eveneens een significant verhoogd risico op veneuze trombo-embolie gevonden.5 Het absolute risico op veneuze trombo-embolie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd is ongeveer 10-20 per 100.000 vrouwen. Bij pilgebruiksters neemt dat risico wat toe, maar het extra risico veroorzaakt door onder meer drospirenon is vermijdbaar. De FDA heeft op 12 december besloten dat drospirenonbevattende anticonceptiva desondanks in de handel mogen blijven.
De FDA heeft op 24 augustus gezondheidswerkers er op geattendeerd dat citalopram niet meer mag worden gebruikt in doseringen hoger dan 40 mg per dag, omdat het verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram (ECG) kan veroorzaken en dit kan tot ventriculaire aritmie leiden, waaronder de potentieel fatale ’torsade de pointes’.6 Patiënten met bekende hartafwijkingen, waaronder het aangeboren lang QT-intervalsyndroom, en zij die onder meer door gebruik van comedicatie lage bloedconcentraties van kalium en magnesium kunnen ontwikkelen, alsmede personen die al medicatie gebruiken die tot QT-intervalverlenging kan leiden, hebben met name een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze QT-intervalverlenging. De Amerikaanse productinformatie is aangepast met deze nieuwe gegevens en de tot dan toe maximale dosering van 60 mg is verlaagd tot 40 mg. Voor ouderen en patiënten met een verminderde leverfunctie is de maximumdosering 20 mg per dag.6 Op 1 november kwam het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) met een gelijkluidend bericht.7 Op 7 december kwam het bericht dat escitalopram eveneens is geassocieerd met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval.8 De maximumdosering voor volwassen tot 65 jaar blijft niettemin 20 mg per dag en voor personen ouder dan 65 jaar 10 mg per dag.8
De FDA heeft voor de 5-HT3-receptorantagonist ondansetron eveneens een waarschuwing doen uitgaan over een verhoogd risico op hartritmestoornissen, waaronder torsade de pointes.9 Er gelden dezelfde risicofactoren als hierboven zijn aangegeven. De FDA heeft de fabrikant opgedragen een nader onderzoek in te stellen naar de grootte van het risico.9
In Gebu 2011; 45: 55 is aangegeven dat bij gebruik van dronedaron ernstig leverfalen kan optreden. De EMA heeft op grond van de thans beschikbare gegevens aanbevolen om het gebruik van het anti-aritmicum dronedaron in te perken: het mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie atriumfibrilleren nog aanwezig is, het mag pas worden voorgeschreven als andere anti-aritmica zijn overwogen, en het mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met permanent atriumfibrilleren, hartfalen of systolische linkerventrikeldysfunctie. Als atriumfibrilleren opnieuw voorkomt tijdens het ge­bruik, dan dient te worden overwogen om dronedaron te staken. Patiënten met een stoornis van de hart-, lever- of longfunctie dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Huidige gebruikers wordt geadviseerd om hun behandeling te laten evalueren door hun behandelend arts.10 De FDA heeft eind december 2011 aangegeven dat dronedaron een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen heeft en het gebruik eveneens ingeperkt.11 Dronedaron is in Nederland niet in de handel, maar wordt door sommige cardiologen wel voorgeschreven aan patiënten.


Ontwikkelingen. Gastro-oesofageale reflux is een normaal fysiologisch verschijnsel bij kinderen. Als het gepaard gaat met andere klachten, zoals huilen, aspiratie en malaise, dan wordt gesproken van gastro-oesofageale refluxziekte. Refluxziekte kan meestal met niet-medicamenteuze maatregelen, zoals houdings- en voedingsadviezen, worden behandeld en slechts in ernstige gevallen is medicamenteuze behandeling noodzakelijk. In toenemende mate worden voor gastro-oesofageale refluxziekte bij kinderen en adolescenten protonpompremmers voorgeschreven, maar er zijn twijfels over de werkzaamheid en veiligheid van deze middelen. Bestaande Europese en Noord-Amerikaanse pediatrische gastro-enterologische richtlijnen blijken niet te zijn gebaseerd op een systematisch literatuuronderzoek. Daarom werd een systematisch literatuuroverzicht verricht van gerandomiseerde en/of gekruiste onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van protonpompremmers bij kinderen tot 18 jaar met gastro-oesofageale reflux.12 Er werden 12 onderzoeken met in totaal 895 patiënten gevonden. De gegevens konden niet worden samengevat tot een kwantitatieve meta-analyse vanwege statistische en klinische heterogeniteit van de ingesloten onderzoeken. Bij jonge kinderen (tot 1 jaar) werden vijf placebogecontroleerde onderzoeken gevonden. Protonpompremmers waren in één onderzoek (lansoprazol) werkzamer bij het verminderen van de symptomen dan placebo, in twee onderzoeken met omeprazol niet werkzaam en in twee andere onderzoeken met lansoprazol en pantoprazol even werkzaam als placebo. Bij kinderen (6 mnd. tot 13,4 jr.) werden vijf onderzoeken gevonden, waarvan twee ’dose-finding’-onderzoeken waren. Protonpompremmers bleken even werkzaam als de controlebehandeling die bestond uit alginaten, ranitidine of dezelfde protonpompremmer in een andere dosering. Bij adolescenten (12-17 jr.) werden twee onderzoeken gevonden, beide waren dose-findingonderzoeken. In totaal werden in zes onderzoeken geen verschillen in bijwerkingen gevonden tussen protonpompremmers en placebo. De onderzoekers concluderen dat protonpompremmers bij jonge kinderen niet werkzaam zijn bij het verminderen van symptomen van gastro-oesofageale reflux. Bij oudere kinderen en adolescenten ontbreken placebogecontroleerde onderzoeken. Ofschoon protonpompremmers tijdens kortdurend gebruik goed lijken te worden verdragen, is er geen bewijs dat de veiligheid van deze middelen onderbouwt.12

Tabel 1. Door de European Medicines Agency in 2011 geregistreerde geneesmiddelen (van 01-01-2011 tot 15-12-2011 meegenomen) die medio december 2011 in Nederland in de handel waren gebracht.


Bijwerkingen. De veiligheid van luchtwegverwijders is een herhaalde bron van discussie. Inhalatie-anticholinergica zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte. In een meta-analyse uit 2008 met 14.783 patiënten was de totale mortaliteit bij gebruik van kort- en langwerkende anticholinergica tezamen statistisch niet-significant verhoogd (2,0 vs. 1,6%, RR 1,26 [1,0-1,61]), de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat wel (1,8 vs. 1,2%, RR 1,58 [1,2-2,1]).13 In een gesponsorde meta-analyse uit 2010 met 19.545 patiënten werd geen significant effect gevonden op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en totale mortaliteit in de tiotropiumgroep (poederinhalator en dosisaërosol).14 In 2011 is een meta-analyse gepubliceerd met 6.522 patiënten (tiotropium dosisaërosol 5 of 10 μg/dg, gem. FEV1 voorspeld ≤40%) waarin de primaire uitkomstmaat totale sterfte was en de secundaire uitkomstmaat cardiovasculaire sterfte. De resultaten toonden dat de totale mortaliteit bij gebruik van tiotropium dosisaërosol was verhoogd in vergelijking met placebo (2,4 vs. 1,7%, RR 1,52 [1,06-2,16]).15 Tiotropium dosisaërosol was ook geassocieerd met hogere cardiovasculaire sterfte (0,81 vs. 0,41%, RR 2,05 [1,06-3,99]). Het risico bij een hogere dosis (10 μg/dg) was hoger dan bij een lagere (5 μg/dg).15
De gegevens over de cardiovasculaire veiligheid van anticholinergica als groep en tiotropium als poederinhalator zijn tegenstrijdig. Tiotropium dosisaërosol is geassocieerd met een licht verhoogd risico op sterfte (absoluut risicoverschil 0,7%) en cardiovasculaire sterfte (absoluut risicoverschil 0,4%). Het risico op cardiovasculaire sterfte of sterfte ongeacht de oorzaak bij gebruik van tiotropium poederinhalator is niet afzonderlijk geanalyseerd, maar in een groot door de fabrikant gesponsord onderzoek met bijna 6.000 patiënten werd geen verhoogd risico gevonden.16 Een verklaring voor een mogelijk verhoogd risico van tiotropium dosisaërosol is dat deze hogere piekconcentraties in het plasma geeft dan de poederinhalator. Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van tiotropium in een directe vergelijking van de twee toedieningsvormen (2,5 en 5 μg dosisaërosol vs. 18 μg poederinhalator) is gaande. Vooralsnog lijkt tiotropium poederinhalator een beter cardiovasculair veiligheidsprofiel te hebben dan tiotropium dosisaërosol.17


Bijwerkingen. Het bijwerkingenbureau ’Centre for Adverse Reactions Monitoring’ (CARM) van de Nieuw-Zeelandse registratieautoriteit ’Medsafe’ heeft aangegeven dat zij tot juni 2011 in totaal 65 meldingen heeft ontvangen van acute nierreacties tijdens het gebruik van protonpompremmers.18 Het gaat daarbij vooral om primaire interstitiële nefritis. De meldingen hadden betrekking op omeprazol (62) en pantoprazol (3). Esomeprazol en lansoprazol worden in Nieuw-Zeeland vrijwel niet gebruikt. Medsafe geeft aan dat bij verdenking op interstitiële nefritis ook moet worden gedacht aan andere medicamenteuze risicofactoren, zoals β-lactamantibiotica (bv. penicillinen), NSAID’s, sulfonamiden en diuretica.18


Bijwerkingen. De productinformatie van het anti-epilepticum lamotrigine vermeldt dat huidreacties kunnen voorkomen, meestal in de eerste acht weken na aanvang van de behandeling. Het risico op huiduitslag is met name verhoogd bij hoge aanvangsdoseringen en/of snelle dosisverhoging.19 Medicines Safety Update, het bijwerkingenbulletin van de Australische registratieautoriteit ’Therapeutic Goods Administration’ (TGA), heeft nog eens de aandacht gevestigd op deze ernstige huidreacties.21 Tot september 2010 heeft de TGA 552 meldingen ontvangen van bijwerkingen die vermoedelijk aan lamotrigine zijn toe te schrijven, waarvan 43 (8%) meldingen het stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse betroffen.20 Het gaat hierbij om blaarziekten die vaak beginnen met ziektevoorboden, zoals malaise of koorts, gevolgd door uitgebreide maculae. De immunologische reactie (allergie) leidt uiteindelijk tot een subepidermale splijting, waardoor de huid loslaat en blaren en erosies ontstaan op de slijmvliezen en overige huid. De uitbreiding van de blaarvorming (percentage lichaamsoppervlakte) bepaalt of het gaat om het stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse. De erosieve en bulleuze huidafwijkingen zijn de oorzaak van de mortaliteit (hypovolemische shock door vocht-, eiwit- en elektrolytverlies, multiorgaanfalen bij superinfectie en sepsis). De meeste meldingen van huiduitslag betreffen echter lichte vormen, zoals maculae en papels, die vanzelf overgaan. Het risico op de ernstige huidreactie is bij volwassenen circa 0,1% en bij kinderen 0,3 tot 1%.19 Het gebruik van lamotrigine dient daarom direct te worden gestaakt bij tekenen van huidafwijkingen met blaren of huidafwijkingen gepaard gaande met aanwijzingen voor orgaanschade (vooral lever-, en nierfunctiestoornissen). Het gelijktijdig gebruik van valproïnezuur verhoogt het risico op ernstige huidreacties: de plasmaconcentratie van lamotrigine neemt toe omdat valproïnezuur de leverenzymen remt die lamotrigine afbreken. Bij gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient een lagere dosering van lamotrigine te worden gebruikt. Voorts dient een hoge initiële dosering of een snel opklimmend doseringsschema te worden vermeden. Op de dag dat wordt begonnen met valproïnezuur bij patiënten die reeds lamotrigine gebruiken, dient men de lamotriginedosering te halveren om de kans op bijwerkingen te verlagen.


Ontwikkelingen. De exsudatieve vorm van maculadegeneratie, die snel tot blindheid leidt, wordt gekenmerkt door lekkage en groei van nieuwe bloedvaten onder het netvlies (choroïdale neovascularisatie). Dit proces wordt gestimuleerd door activiteit van het cytokine ’Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF). Het oligonucleotide pegaptanib en het monoklonale antilichaam ranibizumab zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten met neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie, terwijl voor dezelfde indicatie het monoklonale antilichaam bevacizumab off label wordt toegepast. Alle drie geneesmiddelen remmen de activiteit van VEGF (Gebu 2008; 42: 31-37). Er zijn aanwijzingen uit indirecte vergelijkingen dat ranibizumab werkzamer is dan pegaptanib, vergelijkend onderzoek van ranibizumab en het veel goedkopere bevacizumab ontbreekt (Gebu 2008; 42: 31-37). In deze leemte is nu voorzien door een Amerikaans gerandomiseerd enkelblind non-inferioriteitsonderzoek waarin bij 1.208 patiënten met neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie de werkzaamheid van intravitreale injecties met ranibizumab en bevacizumab is vergeleken.21 De injecties werden maandelijks toegediend of alleen op een zo-nodig-basis met een maandelijkse evaluatie bij patiënten met tekenen van actieve neovascularisatie. De primaire uitkomstmaat was de gemiddelde verandering in gezichtsscherpte na één jaar, waarbij als grens voor non-inferioriteit een verschil van vijf letters op de letterkaart (de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-kaart) was afgesproken. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer oculaire en systemische bijwerkingen. Na één jaar behandeling was er geen significant verschil in gezichtsscherpte tussen patiënten die maandelijks met bevacizumab of ranibizumab waren behandeld (toename gezichtsscherpte resp. 8,0 en 8,5 letters). Bij patiënten waar de geneesmiddelen op een zo-nodig-basis waren toegediend, was er eveneens geen significant verschil in gezichtsscherpte (toename resp. 5,9 en 6,8 letters). Er was geen verschil tussen patiënten die maandelijks of zo nodig waren behandeld met ranibizumab. Voorts was er geen verschil in subgroepen van patiënten die 15 letters winst of verlies in gezichtsscherpte hadden geboekt en het aantal patiënten dat stabiel bleef. Er was geen significant verschil in het aantal patiënten in beide groepen dat overleed of een myocardinfarct of CVA ontwikkelde. Wel was het percentage patiënten met ernstige systemische bijwerkingen waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was hoger bij patiënten die met bevacizumab waren behandeld (resp. 24,1 en 19,0%). De meest voorkomende redenen voor opname waren infecties, zoals pneumonie en urineweginfecties, en gastro-intestinale afwijkingen, zoals bloedingen, misselijkheid en braken. De onderzoekers concluderen dat na één jaar behandeling de effecten van bevacizumab en ranibizumab op de gezichtsscherpte gelijk zijn. Het verschil in ernstige bijwerkingen tussen beide middelen dient nader te worden onderzocht.21 22 De auteur van een begeleidend redactioneel commentaar concludeert dat dit onderzoek het gebruik van bevacizumab als een effectief en goedkoop alternatief voor ranibizumab ondersteunt.22 Het wachten is verder op de resultaten van nog vijf lopende onderzoeken, waaronder een Nederlands onderzoek, met beide geneesmiddelen. Voor de droge vorm van maculadegeneratie is overigens nog steeds geen geneesmiddel beschikbaar.
Bijwerkingen. De Nieuw-Zeelandse registratieautoriteit Medsafe heeft voorschrijvers er aan herinnerd dat bisfosfonaten kunnen zijn geassocieerd met zeldzame maar ernstige oogontstekingen, zoals uveïtis en scleritis.23 In totaal waren 28 meldingen ontvangen van uveïtis bij gebruik van diverse geneesmiddelen. Circa een derde was causaal geassocieerd met een bisfosfonaat, met name alendroninezuur, het oudste en meest voorgeschreven bisfosfonaat. In alle gevallen ontstonden de afwijkingen binnen een maand nadat met de medicatie was begonnen. Bij vrijwel alle patiënten was er, nadat de desbetreffende medicatie was gestaakt, sprake van verbetering ten tijde van de melding.23


Ontwikkelingen. Chronische rinosinusitis met poliepen wordt gekenmerkt door frequente recidieven. Behandeling vindt meestal plaats met intranasaal toegediende corticosteroïden. Aangenomen wordt dat een behandeling met orale corticosteroïden hieraan voorafgaand tot een beter resultaat op de lange termijn zal leiden, maar hiervoor zijn vrijwel geen bewijzen uit gerandomiseerd onderzoek.24 In een dubbelblind onderzoek werden 60 patiënten met chronische rinosinusitis en matig grote tot grote (gradering >1 eenheid op een gevalideerde schaal van 0-3 eenheden) neuspoliepen gerandomiseerd naar een behandeling met oraal prednisolon 25 mg/dag of placebo gedurende twee weken.25 In beide groepen volgde daarna een behandeling met fluticasonneusdruppels gedurende acht weken en daarna fluticasonneusspray gedurende 18 weken. De resultaten toonden dat de gemiddelde grootte van de poliepen, de primaire uitkomstmaat, in de groep die met prednisolon was behandeld met 2,1 eenheden was afgenomen, tegenover 0,1 eenheid in de placebogroep, een significant verschil. Op enkele secundaire uitkomstmaten, zoals hyposmie ofwel een verminderde reukzin, de kwaliteit van leven en de neusdoorgankelijkheid, waren de resultaten eveneens significant beter in de prednisolongroep. Prednisolon gaf tijdelijke onderdrukking van de bijnierfunctie en een tijdelijke toename van de botombouw, maar deze waren na respectievelijk 10 en 28 weken weer genormaliseerd. Verder waren er geen verschillen in bijwerkingen tussen beide groepen. De auteurs concluderen dat hun onderzoek diverse voordelen van behandeling van chronische rinosinusitis met corticosteroïden heeft getoond, maar dat grotere onderzoeken met een langduriger vervolgperiode nodig zijn.25 Voorts zijn de resultaten niet direct voor de eerste lijn van toepassing, aangezien de diagnose werd gesteld door een KNO-arts in een gespecialiseerd ziekenhuis.


Ontwikkelingen. Bij buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie (community-acquired pneumonia (CAP)) kan orgaandysfunctie ontstaan ten gevolge van een systemische ontstekingsreactie. Op theoretische gronden wordt aangenomen dat corticosteroïden de cytokinegemedieerde ontsteking bij CAP kunnen remmen. Nederlandse onderzoekers postuleerden dat intraveneus toegediend dexamethason de immuunrespons zou dempen en daardoor de morbiditeit zou doen afnemen, resulterend in een verkorte opnameduur. Zij waren vooral geïnteresseerd in patiënten die niet op een ’intensive care’ (IC)-afdeling hoefden te worden opgenomen. Zij voerden een dubbelblind onderzoek uit bij 304 patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteerden met een ernstige CAP en werden gerandomiseerd naar een behandeling met eenmaal daags dexamethason 5 mg of fysiologisch zout 1 ml (placebo) gedurende de eerste vier dagen van opname, naast antibiotica. Patiënten die een immuunstoornis hadden, corticosteroïden, immunosuppressiva of cytostatica gebruikten of onmiddellijk op de intensive care moesten worden opgenomen, werden van het onderzoek uitgesloten.26 27 Het primaire eindpunt, de mediane opnameduur, was in de dexamethasongroep 6,5 dag en in de placebogroep 7,5 dag, een significant verschil. Secundaire eindpunten, zoals ziekenhuismortaliteit, opname op de intensive care en heropnamen binnen 30 dagen na ontslag, verschilden niet tussen beide groepen. In de dexamethasongroep namen het C-reactief proteïne (CRP)- en interleukine-6 (IL6)-gehalte significant sneller af dan in de controlegroep, maar dat verschil was enkele dagen na staken van de behandeling verdwenen. Er kwamen weinig ernstige bijwerkingen voor, behalve bij één patiënt (0,7%) die een maagperforatie kreeg. Ook hadden significant meer patiënten in de dexamethasongroep hyperglykemieën (niet-nuchtere glucoseconcentratie >11 mmol/l): 67 (44%) in de dexamethasongroep versus 35 (23%) in de controlegroep. De resultaten van dit onderzoek ondersteunen de hypothese dat vroegtijdig toedienen van dexamethason bij ernstige CAP de immuunrespons verandert en daardoor de opnameduur in het ziekenhuis verkort.26 De snellere daling van het CRP- en IL6-gehalte ondersteunt de hypothese van de onderzoekers dat vroege toediening van dexamethason aan patiënten met CAP de immuunrespons dempt. De uitkomsten zijn alleen generaliseerbaar naar de onderzochte populatie en zullen voor patiënten met bijvoorbeeld COPD, die al worden behandeld met corticosteroïden, en IC-patiënten nader moeten worden onderzocht. Het is de vraag of het resultaat, een bekorting van de opnameduur met één dag, een causaal effect van corticosteroïden is. Het CRP-dalend en temperatuurdalend effect (die van belang zijn bij de beslissing patiënten te ontslaan) van corticosteroïden kan leiden tot ’deblindering’ en tot het besluit patiënten eerder te ontslaan. Daarnaast dienen de nadelen van deze middelen, zoals maagbloedingen of -perforaties en superinfecties te worden betrokken bij de beslissing om corticosteroïden voor te schrijven. Vooralsnog is terughoudendheid geboden bij het toedienen van corticosteroïden aan patiënten met ernstige CAP.


Bijwerkingen. Vier jaar behandelen met statinen verhoogt het risico op diabetes mellitus met ongeveer 9% (Gebu 2010; 44: 68-69). Men begint de behandeling van personen met een matig of sterk verhoogd cardiovasculair risico meestal met een statine in een standaarddosering (simvastatine of pravastatine 40 mg). Bij een acuut coronair syndroom, onvoldoende daling van de LDL-cholesterolconcentratie en een zeer sterk verhoogd risico adviseren sommigen in toenemende mate een maximaal intensieve behandeling. Inzicht in de omvang van het risico op diabetes mellitus is nodig om de voor- en nadelen van behandeling met hoge versus standaarddoseringen af te wegen. Het is van belang te weten of bepaalde patiëntengroepen bij hoge doseringen een hoger risico hebben. In een meta-analyse werden gerandomiseerde onderzoeken opgenomen waarin cardiovasculaire uitkomsten én bijwerkingen van standaard en van hoge statinedoseringen werden vergeleken.28 Het ging daarbij om simvastatine 20 en 40 mg, atorvastatine 10 mg en pravastatine 40 mg in vergelijking met simvastatine 80 mg en atorvastatine 80 mg. In de onderzoeken moesten meer dan 1.000 patiënten gedurende minstens één jaar zijn gevolgd en standaardcriteria voor de eindpunten hebben gehad. In de vijf gevonden onderzoeken met 32.752 deelnemers van gemiddeld 60 jaar met een doorgemaakt myocardinfarct, recent acuut coronair syndroom of met stabiel coronairlijden, werden in de twee eindpunten significante verschillen gevonden tussen standaarddoseringen en hoge doseringen. Tijdens een gemiddelde vervolgperiode van 4,9 jaar kregen 2.749 (8,4%) personen diabetes mellitus: 1.300 bij een standaarddosering (n=16.344) en 1.449 bij een hoge dosering (n=16.408). Bij een hoge dosering kwamen twee extra nieuwe gevallen van diabetes mellitus per 1.000 patiëntjaren voor (18,9 vs. 16,9, Number Needed to Harm (NNH) 498 per jaar) dan bij een standaarddosering. Een al dan niet dodelijk cardiovasculair incident (myocardinfarct, CVA, coronaire revascularisatie) deed zich voor bij 6.684 personen (20,4%): 3.550 bij een standaarddosering en 3.134 bij een hoge dosering. Dat waren er 6,5 minder per 1.000 patiëntjaren bij een hoge dosering (51,0 vs. 44,5, Number Needed to Treat (NNT) per jaar 155). Aan het einde van het onderzoek was er geen verschil in cardiovasculaire en totale mortaliteit tussen beide groepen. Uitgebreid onderzoek van subgroepen gaf geen aanwijzing dat een bepaalde leeftijd, HDL-cholesterolconcentratie of ’body mass index’ (BMI) samen zouden hangen met een wat hoger risico op diabetes mellitus bij een hoge dosering. Er was ook geen verschil tussen atorvastatine 80 mg en simvastatine 80 mg. De onderzoekers concluderen dat deze meta-analyse eerdere bevindingen bevestigt van een wat hoger en ook dosisafhankelijk risico op diabetes mellitus door statinen.28 Bij secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen lijkt de winst van statinen op te wegen tegen de geringe verhoging van de kans op het ontstaan van diabetes mellitus (NNH is groter dan NNT). Men dient wel bedacht te zijn op deze bijwerking. De resultaten van dit onderzoek zijn geen ondersteuning voor een beleid waarin wordt gestreefd naar een zo hoog mogelijke dosering statine als de patiënt het verdraagt ter preventie van nieuwe cardiovasculaire incidenten.


Belangenverstrengelingen zijn het afgelopen jaar wederom het onderwerp van diverse, heftige discussies geweest. In twee onderzoeken werd dit onderwerp nader belicht.29 30 In het ene onderzoek werd in de VS en Canada in de periode tussen 2000 en 2010 de prevalentie onderzocht van financiële belangenverstrengelingen bij panelleden die klinische richtlijnen opstelden voor screening op en/of behandeling van hyperlipidemie of diabetes mellitus.29 Veertien richtlijnen met in totaal 288 panelleden werden opgenomen in het onderzoek. 138 (48%) panelleden rapporteerden financiële belangenverstrengelingen en 150 (52%) geen (hiervan gaven 73 aan geen belangenverstrengelingen te hebben en 77 dat zij niet in de gelegenheid waren geweest om deze op te geven). Van 73 panelleden die geen belangenverstrengelingen hadden opgegeven, bleken er acht (11%) één of meerdere te hebben. De voorzitters van zes van 12 evalueerbare panels hadden financiële belangenverstrengelingen. In totaal hadden 150 panelleden belangenverstrengelingen en hiervan waren 138 gemeld en 12 niet. Panelleden van door de overheid gesponsorde richtlijnen hadden minder vaak belangenverstrengelingen dan niet door de overheid gesponsorde richtlijnen (16 vs. 69%). De onderzoekers concluderen dat financiële belangenverstrengelingen en het onderrapporteren ervan vaak voorkomen. Ook stellen zij dat organisaties die richtlijnen maken ervoor dienen te zorgen dat panelleden zo min mogelijk belangenverstrengelingen hebben teneinde de geloofwaardigheid en de evidence-basedonderbouwing te garanderen.29
In het andere onderzoek is onderzocht of in publicaties van meta-analysen van farmacologische behandelingen in toonaangevende tijdschriften belangenverstrengelingen werden gemeld.30 Dit is tot op heden geen gangbaar gebruik. In twee (7%) van 29 (met in totaal 509 gerandomiseerde onderzoeken) beoordeelde meta-analysen werd de sponsoring van de afzonderlijke onderzoeken gemeld. In geen enkele meta-analyse werden van de afzonderlijke onderzoeken de financiële banden tussen auteurs en industrie gemeld. 219 (69%) van de 318 in de meta-analyse opgenomen gerandomiseerde onderzoeken die belangenverstrengelingen meldden, waren gesponsord door de industrie. In zeven van 29 (24%) meta-analysen hadden alle onderzoeken ten minste één vorm van belangenverstrengeling met de industrie, maar werd slechts in één van de zeven de sponsor gemeld en in geen enkele de relatie tussen auteurs en industrie. De onderzoekers concluderen dat in meta-analysen van farmacologische behandelingen in toonaangevende tijdschriften, informatie ten aanzien van sponsoring en belangenverstrengelingen van de auteurs met de industrie slechts zelden wordt gemeld.30
In 2012 zullen de kosten van geneesmiddelen in stoppen-met-roken-programma’s niet meer worden vergoed. Voor vergoeding komen nog wel in aanmerking korte stopadviezen die huisartsen, medisch-specialisten, klinisch-psychologen en verloskundigen geven als onderdeel van gebruikelijke zorgcontacten. Ook intensieve begeleiding van deze zorgverleners die gericht is op gedragsverandering wordt nog wel vergoed. Het gaat om een serie van ten minste vier contacten van ten minste 10 minuten in een periode van één tot enkele maanden. Deze vorm van begeleiding kan individueel of in een groep plaatsvinden.31


In een artikel dat was gepubliceerd op de website van Gastroenterology werd geconcludeerd dat het gebruik van exenatide en sitagliptine is geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis.32 Volgens de fabrikanten, die zich tot de redactie van Gastroenterology wendden, werden in het artikel conclusies getrokken die niet konden worden onderbouwd. De redactie besloot daarop het artikel voorlopig van de website te halen.33 Het artikel baseert zich op een gegevensbestand van de FDA van 2004 tot en met 2009. Het aantal ziektegevallen dat optrad bij de twee geneesmiddelen werd vergeleken met de gebeurtenissen die optraden bij gebruikers van vier andere soorten bloedglucoseverlagende middelen. Er waren 970 gevallen van pancreatitis bij gebruikers van exenatide en 131 bij gebruikers van sitagliptine. De kans op pancreatitis was 11,8 maal toegenomen bij gebruikers van exenatide (odds ratio OR 11,8 [8,5-16,6]) en 6,8 bij die van sitagliptine (6,8 [4,7-10,2]). De kans op pancreaskanker was respectievelijk 2,0 en 2,4 (er werden geen betrouwbaarheidsintervallen gegeven) en voor schildklierkanker respectievelijk 7,6 en 3,4. Geconcludeerd werd dat het gebruik van exenatide en sitagliptine is geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis.32 De gegevens manen tot voorzichtigheid met betrekking tot het mogelijke langetermijnrisico van deze middelen op pancreaskanker en van dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remming dat het risico op alle kankersoorten mogelijk verhoogt.32 In een brief aan de redactie van Gastroenterology gaf de fabrikant aan zich ernstig zorgen te maken over het artikel. Het volgende werd aangevoerd: er is geen betrouwbare noemer voor het berekenen van risico’s, het meldingssysteem van de FDA is vrijwillig en niet compleet, er ontbreken gegevens over confounders en er is een tendens om bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen eerder te melden dan die van oudere middelen.33 De auteurs van het artikel erkenden de tekortkomingen van het gegevensbestand van de FDA en probeerden deze te omzeilen door uitkomstmaten te vergelijken met controlegeneesmiddelen en met controlegebeurtenissen, zoals rugpijn, urineweginfecties en hoesten. Dergelijke vergelijkingen zijn volgens de fabrikant echter onrechtmatig, omdat er meer kans is dat ernstige gebeurtenissen, zoals pancreatitis, worden gemeld dan minder ernstige. Het is al meerdere malen beschreven dat het gebruik van zowel exenatide als sitagliptine gepaard gaat met een risico op het ontwikkelen van pancreatitis (Gebu 2010; 44: 49-55). Hoe hoog dit risico precies is, is niet bekend. De argumenten van de fabrikanten zijn voor een deel valide. Het is echter onzeker of bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen wel eerder worden gemeld. Er worden over het algemeen relatief weinig meldingen over bijwerkingen gedaan, marketingafdelingen benadrukken de veiligheid van nieuwe geneesmiddelen juist vanwege het geringe aantal meldingen. De redactie van Gastroenterology heeft besloten het artikel toch te plaatsen, tezamen met een redactioneel commentaar34. In dat redactionele commentaar wordt een vergelijking gemaakt met rosiglitazon (voorheen in de handel als Avandia®), een middel waarvan cardiovasculaire bijwerkingen bekend werden op een moment dat het een geaccepteerd bloedglucoseverlagend middel was en er geen bewijzen waren voor werkzaamheid op harde klinische eindpunten. Afgesloten wordt met de constatering dat terughoudendheid is aangewezen bij het voorschrijven van preventieve medicatie zonder bewezen werkzaamheid op harde klinische eindpunten.34 Deze discussie wordt op een wetenschappelijke wijze beslecht, namelijk door argumenteren, ingezonden brieven en discussies in wetenschappelijke fora.
Onderzoekers waren geïnteresseerd in de kwaliteit van de beoordelingsrapporten van geneesmiddelen door de EMA.35 Samenvattingen van die beoordelingen van nieuwe geneesmiddelen worden gepubliceerd als ’European Public Assessment Report’ (EPAR) en zijn te vinden op de website van de EMA (www.ema-europa.eu). De onderzoekers gebruikten vier criteria van de ’CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT) (Gebu 2009; 43: 111-113) om de kwaliteit van de rapporten van fase III-onderzoeken van acht geneesmiddelen die voor 15 psychiatrische indicaties waren geregistreerd, te beoordelen. Van de 70 beoordeelde onderzoeken was het aantal onderzoeken dat voldeed aan deze criteria als volgt: vermelding aantal patiënten dat is gerandomiseerd naar de behandelgroepen (34/70), aantal uitvallers en de redenen daarvoor (19/70), aantal patiënten dat is opgenomen in de analyse van de primaire uitkomstmaat (30/70), en de absolute aantallen (9/70) en de grootte van het effect voor de primaire uitkomstmaat (6/70).35 Van geen enkel middel of indicatie waren voldoende gegevens beschikbaar voor het uitvoeren van een meta-analyse. De onderzoekers concluderen dat de EPAR’s van weinig waarde zijn en soms zelfs misleidend. De gegevens over onderzoeksuitkomsten worden op een verhalende wijze in de EPAR’s gerapporteerd, vaak zonder absolute aantallen te vermelden.36

Trefwoorden: jaaroverzicht 2011, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit

Stof- en merknamen

Stofnaam merknaam®
aledroninezuur merkloos, Fosamax
alemtuzumab MabCampath
amitriptyline merkloos, Sarotex, Tryptizol
atomoxetine Strattera
atorvastatine Lipitor
bevacizumab Avastin
buflomedil Loftyl
citalopram merkloos, Cipramil
dexamethason merkloos, Oradexon
drospirenon Yasmin, Yaz
escitalopram Lexapro
esomeprazol merkloos, Nexium
etonogestrel Implanon, NuvaRing
exenatide Bydureon, Byetta
fludarabine merkloos, Fludara
fluticason merkloos, Flixonase
lamotrigine merkloos, Lamictal
lansoprazol merkloos, Prezal
lisinopril merkloos, Zestril
mirtazapine merkloos, Remeron
norelgestromin Evra, Ortho Evra
omeprazol merkloos, Losec, Omolin
ondansetron merkloos, Zofran
pantoprazol merkloos, Pantozol
pegaptanib Macugen
pravastatine merkloos, Selektine
prednisolon merkloos, Prednisolon FNA
ranibizumab Lucentis
ranitidine merkloos, Zantac
simvastatine merkloos, Zocor
sitagliptine Januvia
tiotropium Spiriva
trazodon Trazolan
valproïnezuur merkloos, Depakine, Orfiril, Propymal
valsartan Diovan
venlafaxine merkloos, Efexor

1. Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ 2011; 343: d4551.
2. Questions and answers on the suspension of buflomedil-containing medicines [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA).Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Buflomedil_107/WC500117791.pdf.
3. Eli Lilly Nederland BV. Risico’s op verhoogde bloeddruk en hartslag bij het gebruik van Strattera (atomoxetine) [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/51B4D4A6-5411-4110-90F2-191DA7C961F4/0/1112DHPCStrattera.pdf.
4. Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, et al. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. N Engl J Med 2011; 365: 1896-1904.
5. FDA Drug Safety Communication: Updated information about the FDA-funded study on risk of blood clots in women taking birth control pills containing drospirenone [document op het internet]. US Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm277346.htm.
6. FDA Drug Safety Communication: Abnormal heart rhythms associated with high doses of Celexa (citalopram hydrobromide) [document op het internet]. US Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm.
7. Cipramil geassocieerd met dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/Citalopram_geassocieerd_met_dosisafhankelijke_verlenging_van_het_QT-interval/default.htm.
8. Lexapro geassocieerd met dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/Lexapro_geassocieerd_met_dosisafhankelijke_verlenging_van_het_QT-interval/default.htm.
9. Zofran (ondansetron): Drug Safety Communication - Risk of Abnormal Heart Rhythms [document op het internet]. US Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm272041.htm.
10. European Medicines Agency recommends restricting use of Multaq [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/09/WC500112800.pdf.
11. Multaq (dronedarone): Drug Safety Communication - Increased Risk of Death or Serious Cardiovascular Events [document op het internet]. US Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm264204.htm.
12. Pol RJ van der, Smits MJ, Wijk MP van, Omari TI, Tabbers MM, Benninga MA. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics 2011; 127: 925-935.
13. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008; 300: 1439-1450.
14. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesetn S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137: 20-30.
15. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 342: d3215.
16. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. UPLIFT investigators. A four year trial of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.
17. Cates CJ. Safety of tiotropium. Indirect evidence suggests the Respimat inhaler is riskier than the handihaler [editorial]. BMJ 2011; 342: d2970.
18. Proton pump inhibitors and interstitial nephritis [document op het internet]. Medsafe. Via: http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/protonpumpsept2011.htm.
19. Productinformatie lamotrigine (Lamictal®), via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
20. Anoniem. Lamotrigine and serious skin reactions. Australian Prescriber 2010; 33: 182.
21. CATT Research Group. Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011; 364: 1897-1908.
22. Rosenfeld PJ. Bevacizumab versus ranibizumab for AMD [editorial]. N Engl J Med 2011; 364: 1966-1967.
23. Reminder: Keeping an eye on bisphosphonates [document op het internet]. Medsafe. Via: http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/bisphosphonatessept2011.htm.
24.. Mullol J, Alobid I. Combined oral and intranasal corticosteroid therapy: an advance in the management of nasal polyposis? [editorial]. Ann Intern Med 2011; 154: 365-367.
25. Vaidyanathan S, Barnes M, Williamson P, Hopkinson P, Donnan PT, Lipworth B. Treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyposis with oral steroids followed by topical steroids. Ann Intern Med 2011; 154: 293-302.
26. Meijvis SCA, Hardeman H, Remmelts HH, Heijligenberg R, Rijkers GT, Velzen-Blad H van, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2023-2030.
27. Confalonieri M, Meduri GU. Glucocorticoid treatment in community-acquired pneumonia. Lancet 2011; 377: 1982-1984.
28. Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy. JAMA 2011; 305: 2556-2564.
29. Neuman J, Korenstein D, Ross JS, Keyhani S. Prevalence of financial conflicts of interest among panel members producing clinical practice guidelines in Canada and United States: cross sectional study. BMJ 2011; 343: d5621.
30. Roseman M, Milette K, Bero LA, Coyne JC, Lexchin J, Turner EH, et al. Reporting of conflicts of interest in meta-analyses of trials of pharmacological treatments. JAMA 2011; 305: 1008-1017.
31. Veranderingen in het basispakket - Stoppen-met-roken-programma [document op het internet]. Ministerie van VWS. Via: http://www.veranderingenindezorg.nl/zorg/stoppen_met_roken_programma.html#a1.
32. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC, et al. Increased incidence of pancreatitis and cancer among patients given glucagon like peptide-1-based therapy. Gastroenterology: 2011; 141: 150-156. 
33. Hawkes N. Journal withdraws article after complaints from drug manufacturers [correctie gepubliceerd in: BMJ 2011;342:d2513]. BMJ 2011; 342: d2335.
34. Spranger J, Gundert-Remy U, Stammschulte T. GLP-1-based therapies: the dilemma of uncertainty [editorial]. Gastroenterology 2011; 141: 20-23.
35. Barbui C, Baschirotto C, Cipriani A. EMA must improve the quality of its clinical trial results. BMJ 2011; 342: d2291.
36. Hampton T. European drug agency under fire: critics charge that trial data are too inaccessible. JAMA 2011; 306: 593-595.

Auteurs

  • dr D. Bijl