Wat heeft 2010 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2010 besproken, voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd onderzoek en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinisch onderzoek. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2011; 45: 2-9).


Tot eind oktober 2010 waren er bij de European Medicines Agency (EMA) 101 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd (www.ema.europe.eu). Van deze 101 nieuwe geneesmiddelen bestaat een deel uit influenzavaccins, combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde antihypertensiva en van orale bloedglucoseverlagende middelen. Voorts zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd. Er is slechts een zeer klein aantal ‘new chemical entities’ (NCE’s) geregistreerd . Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt wederom op dat het vrijwel uitsluitend gaat om me-too’s, geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame ziekten of om middelen die een laatste behandeloptie vormen. Op 15 december was van de NCE’s slechts één middel in Nederland in de handel gebracht, namelijk ofatumumab (Arzerra®) dat is geregistreerd voor de ‘behandeling van chronische lymfatische leukemie bij patiënten die refractair zijn voor fludarabine en alemtuzumab’. Vastgesteld kan worden dat er uit de pijplijn van de innovatieve farmaceutische industrie vrijwel geen nieuwe geneesmiddelen komen. Dat geldt zeker wat betreft geneesmiddelen voor de eerste lijn. In 2009 werden 131 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd en in 2008 51.

Bij het College ter beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) zijn in 2010 drie nieuwe geneesmiddelen geregistreerd: een combinatiepreparaat voor de behandeling van benigne prostaathyperplasie, een ‘me too’-statine en een radiofarmaceutisch preparaat voor diagnostisch gebruik (www.cbg-meb.nl).


Ontwikkelingen. In 2001 is in een meta-analyse van 38 onderzoeken met 1.862 patiënten naar de werkzaamheid van (alle groepen van) antidepressiva bij de preventie van hoofdpijn (migraine en spanningshoofdpijn) geconcludeerd dat antidepressiva werkzamer zijn dan placebo.1 Een beperking vormde de relatieve schaarste aan onderzoeken: in de NHG-Standaard ‘Hoofdpijn’ is er voor antidepressiva (nog) geen plaats bij de preventie.2 Onlangs is een meta-analyse gepubliceerd naar de werkzaamheid van tricyclische antidepressiva (TCA’s) bij de preventie van hoofdpijn (migraine, spanningshoofdpijn en gemengd type hoofdpijn) waarin 37 onderzoeken met in totaal 3.176 patiënten zijn opgenomen.3 15 onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd en van negen was de blindering niet duidelijk. De belangrijkste uitkomstmaat was de hoofdpijnfrequentie en de intensiteit van de hoofdpijn. De resultaten toonden dat TCA’s een significante afname gaven van het aantal dagen met spanningshoofdpijn per maand en van het aantal migraineaanvallen in vergelijking met placebo (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -1,29 resp. -0,70), maar er was geen verschil in vergelijking met selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s). De werkzaamheid van TCA’s neemt toe met de duur van het gebruik. De intensiteit van de hoofdpijn neemt bij gebruik van TCA’s met minstens 50% af in vergelijking met placebo (de kans op de uitkomstmaat ‘50% verbetering van hoofdpijn’ was met respectievelijk 40% toegenomen bij spanningshoofdpijn: relatief risico RR 1,41 [95%BI=1,02-1,89], en met 80% bij migraine: RR 1,80 [1,24-2,62]) of SSRI’s (RR resp. 1,73 [1,34-2,22] en 1,72 [1,15-2,55]). TCA’s gaven significant meer bijwerkingen in vergelijking met placebo en SSRI’s, maar dit leidde niet tot meer uitval uit de onderzoeken. De belangrijkste bijwerkingen waren droge mond, duizeligheid, slaperigheid en gewichtstoename. De onderzoekers concluderen dat TCA’s werkzaam zijn bij de preventie van migraine en spanningshoofdpijn en dat ze werkzamer zijn dan SSRI’s, hoewel dit gepaard gaat met meer bijwerkingen.3 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt gewezen op de beperkingen van de onderzoeken: geringe patiëntenaantallen en korte duur van de onderzoeken (gem. 11 wk.).4 Aangezien het meeste onderzoek met amitriptyline is verricht, kan in feite maar één conclusie worden getrokken, namelijk dat amitriptyline werkzamer is dan placebo bij de preventie van migraine en spanningshoofdpijn. De gebruikte dagelijkse dosering liep uiteen van 10 tot 150 mg. Ruim 45 jaar nadat er voor het eerst aanwijzingen waren gevonden voor werkzaamheid van amitriptyline bij de behandeling van hoofdpijn, kunnen de belangrijkste klinische vragen nog steeds niet worden beantwoord: is er sprake van een groepseffect van TCA’s, wat is de werkzaamheid van TCA’s in vergelijking met andere middelen (zoals de meer gebruikelijke b-blokkers) en welke patiënten hebben het meeste baat bij TCA’s?4 Helaas ziet het er, bij het ontbreken van een economische prikkel, niet naar uit dat er nog onderzoek zal worden verricht om deze vragen te kunnen beantwoorden.

Bijwerkingen. De EMA heeft in september 2010 in de productinformatie van interferonen en het antivirale middel ribavirine in de rubrieken ‘Bijwerkingen’ en ‘Waarschuwingen en voorzorgen’ moordzuchtige ideeën laten opnemen.5 Het betreft interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a en peginterferon alfa- 2b. Van deze middelen waren suïcidaliteit en agressie als bijwerkingen al opgenomen in de productinformatie. Bij het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb zijn moordgedachten geregistreerd bij gebruik van escitalopram (1 melding), levetiracetam (1), paroxetine (2), sertraline (1) en venlafaxine (1) (www.lareb.nl).

In 2008 heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) gewaarschuwd dat het anti-epilepticum lamotrigine aseptische meningitis kan veroorzaken.6 Deze bijwerking is ook opgenomen in de productinformatie van lamotriginebevattende middelen in de Europese Unie (EU). De fabrikant heeft aan de FDA de bijgewerkte gegevens tot juli 2010 gegeven waarmee het totale aantal meldingen thans 44 bedraagt. Andere geneesmiddelen waarvan casuïstische mededelingen zijn verschenen van aseptische meningitis zijn de NSAID’s diclofenac, ibuprofen, antibiotica zoals trimethoprim, intrathecaal toegediend baclofen, intraveneus toe te dienen immunoglobulinen en het anti-epilepticum carbamazepine. Bij Lareb (www.lareb.nl) zijn ook meldingen binnengekomen van aseptische meningitis bij gebruik van cytarabine, infliximab en methotrexaat, maar niet van lamotrigine.


Ontwikkelingen. Het sinds 1965 in de handel zijnde en zeer goedkope tranexaminezuur is een antifibrinolyticum dat zijn werking uitoefent door de activering van plasminogeen te remmen. In een groot gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uitgevoerd in ziekenhuizen in vijf continenten bij 20.211 volwassen patiënten met trauma en grote bloedingen of een risico hierop, is de werkzaamheid van tranexaminezuur ten aanzien van het verminderen van de bloedtransfusiebehoefte en overlijden vergeleken met placebo.7 Het onderzoek was gesponsord door onafhankelijke financiers, terwijl twee fabrikanten tranexaminezuur en placebo ter beschikking stelden. Tranexaminezuur of placebo werd binnen acht uur na het trauma toegediend. De primaire uitkomstmaat was overlijden in het ziekenhuis binnen vier weken na het trauma ten gevolge van bloeding, vaatafsluiting, multiorgaanfalen, hoofdletsel, of andere redenen. Analyse van de gegevens werd verricht volgens de intention-to-treatmethode. 1.463 (14,5%) patiënten overleden in de groep die tranexaminezuur had gekregen, tegenover 1.613 (16,0%) in de placebogroep, een significant verschil (RR 0,91 [0,85-0,97]). Het risico om te overlijden aan bloeding(en) was significant lager bij tranexaminezuur dan bij placebo (RR 0,85 [0,76-0,96]). Er waren geen ernstige of onverwachte bijwerkingen die aan tranexaminezuur konden worden toegeschreven. De onderzoekers geven aan dat het toedienen van tranexaminezuur aan bloedende patiënten met trauma kan worden overwogen. Voorts zou moeten worden overwogen het middel toe te voegen aan de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).7

In een meta-analyse zijn de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van intensieve verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie met behulp van statinen.8 In vijf onderzoeken met 39.612 deelnemers bleek dat hogere doseringen statinen aanleiding gaven tot een significant grotere reductie van grote vasculaire incidenten dan minder hoge doseringen (RR 0,85 [0,82-0,89]). Deze vijf onderzoeken werden gecombineerd met 21 onderzoeken met 129.526 deelnemers waarin een statine werd vergeleken met een controlebehandeling (veelal placebo). De resultaten toonden dat per 1,0 mmol/l reductie van de LDL-cholesterolconcentratie er een vergelijkbare risicoreductie optrad van grote vasculaire incidenten als in de vijf genoemde onderzoeken. Dit effect trad ook op bij personen met een LDL-cholesterolconcentratie lager dan 2 mmol/l. De mortaliteit ongeacht de oorzaak nam af met 10% per 1,0 mmol/l daling van de LDL-cholesterolconcentratie. Er was geen significant effect op overlijden door een cerebrovasculair accident (CVA), kanker of niet-vasculaire oorzaken van overlijden. De auteurs concluderen dat verdere reducties van de LDL-cholesterolconcentratie op een veilige manier leiden tot verdere reducties in de incidentie van myocardinfarct, revascularisatieprocedures en ischemisch CVA. Er kon geen ondergrens aan de waarde van de LDL-cholesterolconcentratie worden vastgesteld.8 Bij de interpretatie van deze meta-analyse dienen een aantal kanttekeningen te worden geplaatst. Zo hebben de auteurs geen aparte analyse verricht van primaire en secundaire preventieonderzoeken. Recent is in een meta-analyse van primaire preventieonderzoeken gevonden dat statinen geen effect hebben op de mortaliteit bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (Gebu 2010; 44: 131-132). De nu beschreven meta-analyse doet aan deze conclusie geen afbreuk. Ook wordt in deze meta-analyse geen rekening gehouden met de kwaliteit van de afzonderlijke onderzoeken. De kwaliteit van sommige onderzoeken is namelijk slecht, zoals het JUPITER-onderzoek (Gebu 2010; 44: 118-120) en het ASCOT-onderzoek (Gebu 2006; 40: 12-14). Hierdoor wordt de interpretatie van de uitkomsten bemoeilijkt aangezien er een grote kans op vertekening bestaat. Het merendeel van de onderzoeken is gefinancierd door de farmaceutische industrie en sommige auteurs hebben bekende belangenverstrengelingen met die industrie. Deze aspecten zouden moeten worden betrokken bij het beoordelen van de opzet, uitvoering en interpretatie van deze meta-analyse. Het is dan de vraag of de logaritme van de relatieve risicoreductie van cardiovasculaire incidenten nog steeds is geassocieerd met de hoogte van de LDL-cholesterolconcentratie (Gebu 2007; 41: 97-98), zoals de uitkomsten van de nu besproken meta-analyse suggereren. De genoemde aspecten zijn namelijk geassocieerd met een tendens naar te positieve conclusies. De vraag naar de doelmatigheid van steeds verdere verlaging van het LDL-cholesterolconcentratie komt in dit artikel niet aan de orde. Dat is jammer, want onder meer in het JUPITER-onderzoek werden patiënten ingesloten die volgens de in Nederland geldende richtlijn niet voor een behandeling met een statine in aanmerking komen.

Bijwerkingen. In Gebu 2009; 43: 26-28 is aangegeven dat niet overtuigend is aangetoond dat behandeling van anemie met erytropoëtische groeifactoren bij patiënten met nierinsufficiëntie positieve effecten heeft op overlevingsduur, cardiovasculaire gebeurtenissen of ziekenhuisopnamen. Bij hoge streefwaarden voor het hemoglobinegehalte zou er zelfs sprake kunnen zijn van een ongunstig effect op de mortaliteit. Nu er nieuwe onderzoeken beschikbaar zijn gekomen, is in een meta-analyse onderzocht wat de effecten zijn van erytropoëtische groeifactoren op klinische uitkomsten bij patiënten met anemie en chronische nierziekten.9 Er werden 27 gerandomiseerde onderzoeken gevonden met in totaal 10.452 patiënten. De resultaten toonden dat een hogere streefwaarde van de hemoglobineconcentratie (Hb >8,07 mmol/l) in vergelijking met een lagere (Hb 6,21-7,14 mmol/l) was geassocieerd met een significant verhoogd risico op CVA (RR 1,51 [1,03-2,21]), hypertensie (RR 1,67 [1,31-2,12]) en trombose (RR 1,33 [1,16-1,53]). Er waren geen significante verschillen tussen een hogere en een lagere streefwaarde met betrekking tot mortaliteit, ernstige cardiovasculaire incidenten of terminale nierziekte. Er was, vanwege selectieve rapportage, slechts beperkt bewijs voor effecten op kwaliteit van leven.9 De auteurs concluderen dat behandeling van anemie en correctie tot hogere in plaats van lagere hemoglobinewaarden met erytropoëtische groeifactoren bij patiënten met nierinsufficiëntie leidt tot verhoogde risico’s op vasculaire incidenten en derhalve niet moet worden nagestreefd.


Ontwikkelingen. Vroege intraveneuze toediening van de weefselplasminogeenactivator (ofwel trombolyticum) alteplase na hersenischemie verbetert de uitkomsten. Uit een in 2004 verrichtte meta-analyse kwamen aanwijzingen dat er drie uur na het optreden van een ischemisch CVA nog winst is te behalen.10 De resultaten van recent gepubliceerde onderzoeken vormden voor onderzoekers aanleiding een nieuwe meta-analyse te verrichten.11 Daarin werden zeven onderzoeken opgenomen, met in totaal 3.670 patiënten. De kans op een gunstige uitkomst (geen klachten of niet-invaliderende klachten) bij behandeling met alteplase in vergelijking met placebo na drie maanden nam toe naarmate de behandeling sneller na aanvang van de klachten was begonnen. 270 minuten (4,5 uur) na de behandeling was er geen significant gunstig effect. Bij aanvang van de behandeling 0-90 minuten na het optreden van de eerste symptomen was het ‘Number Needed to Treat’ (NNT) 4,5, na 91-180 minuten 9, na 181-270 minuten 14,1 en na 271-360 minuten 14,9. Bij behandeling binnen één tot drie uur na het debuut van hersenischemie verbetert de uitkomst bij één op de negen patiënten en bij behandeling binnen drie tot 4,5 uur zal dat bij één op de vijftien patiënten het geval zijn. Bij 96 patiënten (5,2%) die met alteplase waren behandeld, traden grote parenchymateuze hersenbloedingen op tegenover 18 (1,7%) in de controlegroep, maar er was geen significante relatie met de verstreken tijd voordat de behandeling was begonnen. De kans (uitgedrukt als odds ratio) op overlijden nam toe met de tijd voordat de behandeling was begonnen en was 0,78 voor 0-90 minuten, 1,13 voor 91-180 minuten, 1,22 voor 181-270 minuten en 1,49 voor 271-360 minuten. De onderzoekers concluderen dat bij patiënten met een herseninfarct, die werden geselecteerd op basis van een klinische diagnose en een CT-scan, behandeling met alteplase gunstige effecten heeft tot 4,5 uur na het optreden van de eerste symptomen. Om een maximaal effect te bereiken, dient alles in het werk te worden gesteld om zo snel mogelijk met de behandeling te beginnen. Het grootste voordeel van de behandeling treedt op in de eerste 90 minuten en neemt daarna af. Bij behandeling na 4,5 uur na het begin van de uitvalsverschijnselen zijn de nadelen groter dan de voordelen.11 Opgemerkt moet worden dat patiënten met een verhoogd bloedingsrisico van de onderzoeken werden uitgesloten, evenals patiënten bij wie een snel spontaan herstel optrad en patiënten met geringe uitval of patiënten met vroege zeer uitgebreide infarcering. Gezien het belang van de factor tijd is het aannemelijk dat verbetering van de logistiek het aantal patiënten dat baat zal hebben bij de behandeling zal doen toenemen.

 

Bijwerkingen. De Britse registratieautoriteit Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) heeft gewaarschuwd dat de proteaseremmer saquinavir het QT- en PR-interval op het elektrocardiogram (ECG) verlengt en dat het middel is gecontraïndiceerd bij patiënten met een hoog risico op hartritmestoornissen.12 De verlenging van het QT-interval was gebleken in een onderzoek waarin het effect van de combinatie saquinavir/ritonavir op het QT-interval werd vergeleken met placebo en moxifloxacine, dat als referentiemiddel fungeerde.12

Van antihypertensiva is bekend dat ze het risico op atriumfibrilleren verminderen, maar het is niet duidelijk of dit voor alle groepen middelen geldt. Op theoretische gronden wordt wel aangenomen dat ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten het risico het sterkst verminderen, omdat zij een effect zouden hebben op het voorkomen van structurele veranderingen in de hartspier. In een patiëntcontrole-onderzoek dat was gebaseerd op de algemene populatie (General Practice Research Database (GPRD) met gegevens van circa vijf miljoen patiënten) is de vraag onderzocht wat het risico op atriumfibrilleren is van diverse groepen antihypertensiva.13 Het GPRD-bestand bevatte gegevens van 682.993 patiënten die met antihypertensiva waren behandeld en daarvan hadden 4.661 patiënten atriumfibrilleren. Hier werden 18.642 controlepersonen zonder atriumfibrilleren bij geselecteerd. Het bleek dat in vergelijking met calciumantagonisten, die als controlegroep dienden, het huidige langetermijngebruik (≥12 mnd.) van ACE-remmers (odds ratio OR 0,75 [0,65-0,87]), angiotensine II-antagonisten (OR 0,71 [0,57-0,89]) en ß-blokkers (OR 0,78 [0,67-0,92]) was geassocieerd met een lager risico op atriumfibrilleren.13 De overlappende betrouwbaarheidsintervallen tonen dat er geen significant verschil is tussen de drie groepen antihypertensiva in het verminderen van het risico op atriumfibrilleren.


Bijwerkingen. Van protonpompremmers zijn diverse aanwijzingen uit observationeel onderzoek bekend dat zij het risico op heupfracturen verhogen (Gebu 2007; 41: 68). Onduidelijk is of dit risico ook voor H2-antagonisten geldt en welke patiënten het hoogste risico hebben. De associatie tussen voorschriften voor maagzuurremmers en het risico op heupfracturen is nader onderzocht in een patiëntcontrole-onderzoek waarvan de gegevens zijn ontleend aan een geautomatiseerd bestand met informatie van 3,3 miljoen personen over prescripties, doseringen, gebruiksduur en medische diagnosen.14 Er werden in het bestand 33.752 patiënten met nieuwe heup- of femurfracturen gevonden, waaraan 130.471 controlepersonen zonder deze fracturen werden gekoppeld. Patiënten met heupfracturen hadden meer kans dan controlepersonen om gedurende twee jaar of meer een protonpompremmer (OR 1,30 [1,21-1,39]) of een H2-antagonist (OR 1,18 [1,08-1,29]) voorgeschreven te hebben gekregen. Het risico voor mannen en vrouwen kwam vrijwel overeen. Hogere doseringen, maar niet de cumulatieve duur van het gebruik, gingen gepaard met een hoger risico. Het verhoogde fractuurrisico voor protonpompremmers gold alleen voor patiënten met minstens één andere risicofactor voor fracturen, zoals artritis, diabetes mellitus of het gebruik van corticosteroïden. Het verhoogde risico bij protonpompremmers bij personen met extra risicofactoren voor fracturen was significant groter bij personen jonger dan 50 jaar. De auteurs bespreken het werkingsmechanisme dat mogelijk berust op remming van de calciumabsorptie, maar het bewijs hiervoor is gebaseerd op slechts één klein gerandomiseerd onderzoek met 18 patiënten.14 Het ontbreken van een associatie tussen de cumulatieve duur van het gebruik en het fractuurrisico lijkt dit mechanisme als oorzaak niet te ondersteunen.

In een ander observationeel onderzoek bij postmenopauzale vrouwen die waren ingesloten in het ‘Women’s Health Initiative’ (WHI) is de relatie onderzocht tussen het gebruik van protonpompremmers en het risico op fracturen (heup, wervels, onderarm of pols en het totale aantal fracturen) en de botmineraaldichtheid.15 Van 130.487 vrouwen van 50 tot 79 jaar oud die gemiddeld 7,8 jaar waren gevolgd, waren complete gegevens beschikbaar voor analyse. De resultaten toonden een verhoogd risico op fracturen (totale aantal fracturen: benaderd RR 1,25 [1,15-1,36]) en ook van wervel-, onderarm- en polsfractuur, maar niet van heupfracturen.15

De resultaten van de beschreven observationele onderzoeken lijken elkaar tegen te spreken, maar dat hoeft niet noodzakelijkerwijs zo te zijn. Protonpompremmers verhogen het risico op fracturen, met name bij personen jonger dan 50 jaar. Bij postmenopauzale vrouwen lijkt er geen verhoogd risico op heupfracturen te zijn. Er is geen duidelijke pathofysiologische verklaring voor deze bevindingen. Het in Gebu 2007; 41: 68 gegeven advies om protonpompremmers alleen na een zeer zorgvuldige indicatiestelling voor te schrijven, blijft van kracht.

Methylnaltrexon is geregistreerd voor de behandeling van opioïdegeïnduceerde obstipatie bij patiënten met gevorderde ziekte (Gebu 2009; 43: 19-20). De fabrikant heeft in een brief aan artsen laten weten dat de productinformatie van methylnaltrexon is gewijzigd.16 Er is een waarschuwing opgenomen dat patiënten met gevorderde ziekte die het middel gebruiken mogelijk een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie hebben. Het verhoogde risico betreft met name aandoeningen, zoals maligniteiten, maag-darmkanker, gastro-intestinale ulcera, syndroom van Ogilvie, evenals de daarbij gebruikte medicatie (bevacizumab, NSAID’s en corticosteroïden) die onafhankelijk van de indicatie ook al een verhoogd risico op perforatie geven.


Bijwerkingen. De Britse registratieautoriteit MHRA deelt mee dat het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) tijdens de zwangerschap, met name in het laatste deel ervan, mogelijk het risico op persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) doet toenemen.17 Onduidelijk is of dit risico ook geldt voor duloxetine en venlafaxine in hoge dosering. Gezondheidswerkers wordt geadviseerd alert te zijn op deze mogelijke bijwerking van SSRI’s.17 In Gebu 2006; 40: 55-56 is aangegeven dat het gebruik van SSRI’s in de zwangerschap aanleiding kan geven tot het optreden van PPHN.

De FDA heeft in 2005 gewezen op het verhoogde risico van overlijden, veelal door pneumonie, bij ouderen met dementie die worden behandeld met antipsychotica. Hiervoor is slechts beperkt bewijs en dat is beperkt tot in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Onderzoekers verrichtten daarom een (niet door de industrie gefinancierd) patiëntcontrole-onderzoek, dat was gebaseerd op de algemene bevolking, om vast te stellen of er een associatie tussen pneumonie en antipsychoticagebruik bestaat.18 Gegevens werden ontleend aan het Nederlandse ‘Integrated Primary Care Information’ (IPCI)-bestand, waarin gegevens zijn opgeslagen van circa 300 huisartsenpraktijken met meer dan 500.000 patiënten. In de periode 1996 tot 2006 hadden 258 patiënten die antipsychotica gebruikten een pneumonie gekregen. Hieraan werden 1.686 patiënten gekoppeld die overeenkwamen met betrekking tot leeftijd en geslacht. De resultaten toonden dat het gebruik van antipsychotica (klassieke: OR 1,76 [1,22-2,53], atypische: OR 2,61 [1,48-4,61]) gepaard ging met een dosisafhankelijke toename van het risico op pneumonie in vergelijking met het gebruik van antipsychotica in het verleden. Alleen het gebruik van atypische antipsychotica ging gepaard met een toename van het risico op fatale pneumonie (OR 5,97 [1,49-23,98]). Een mogelijke verklaring voor deze bijwerking zou, volgens de auteurs, de anticholinerge en H1-receptorblokkerende werking van antipsychotica kunnen zijn. Droge mond, een gestoord orofaryngeaal transportmechanisme en sedatie zouden kunnen bijdragen aan het ontstaan van een aspiratiepneumonie.18

 

Galenusprijs 2010.
Deze prijs voor het innovatiefste geneesmiddel is toegekend aan romiplostim. Dit middel is geregistreerd voor de ‘behandeling van volwassen patiënten met chronische idiopathische trombocytopenische purpura die splenectomie hebben ondergaan en die onvoldoende reageren op andere geneesmiddelen, zoals corticosteroïden of immunoglobulinen’. Romiplostim is een trombopoëtine (TPO) receptor (c-mpI)-agonist bereid door recombinant-DNA-techniek. Het is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) dat de groei en volwassenheidsfase van megakaryocyten stimuleert door binding aan de TPO-receptor, resulterend in een toename van de bloedplaatjesproductie, hetgeen als behoorlijk innovatief kan worden gekenschetst. Romiplostim vertoont geen homologie met endogeen trombopoëtine.


Bijwerkingen. Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm herinnert zijn lezers nog eens aan de bijwerking smaakverlies die kan optreden bij het orale gebruik van terbinafine voor de behandeling van onychomycose.19 Arznei-Telegramm, dat een eigen gegevensbestand beheert van bijwerkingen afkomstig van zijn lezers, heeft inmiddels 35 meldingen van smaakverlies door terbinafine geregistreerd. Terbinafine is daarmee in dat bestand het middel dat het vaakst deze bijwerking veroorzaakt. De bijwerking is reversibel, maar het kan weken tot maanden duren na het staken van het middel en in zeldzame gevallen tot twee jaar voordat het verdwijnt.19 In het gegevensbestand van het Lareb is terbinafine eveneens het middel dat het vaakst smaakverlies veroorzaakt. Daar zijn 214 meldingen van smaakverlies door terbinafine gedaan (www.lareb.nl).


Bijwerkingen. In een historisch cohortonderzoek dat was gebaseerd op de algemene populatie, is de associatie onderzocht tussen het gebruik van de antivirale middelen aciclovir, famciclovir en valaciclovir in het eerste trimester van de zwangerschap en het risico op aangeboren afwijkingen.20 De belangrijkste uitkomstmaat was het risico op grote aangeboren afwijkingen gemeten tot één jaar na de geboorte. In het Deense cohort van 837.795 levendgeborenen in de periode 1996 tot 2008 waren 1.804 zwangeren blootgesteld aan één van de drie antivirale middelen. 40 zuigelingen (2,2%) bleken grote aangeboren afwijkingen te hebben, in vergelijking met 19.920 (2,4%) van de niet-blootgestelde zwangerschappen, een niet-significant verschil. Aan famciclovir waren slechts 26 zwangeren blootgesteld. De onderzoekers concluderen dat blootstelling aan aciclovir of valaciclovir gedurende het eerste trimester van de zwangerschap niet is geassocieerd met een verhoogd risico op grote aangeboren afwijkingen.20

De registratieautoriteit in Nieuw-Zeeland, de New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority (Medsafe), heeft een waarschuwing doen uitgaan dat het gebruik van monoklonale antilichamen bij sommige patiënten het immuunsysteem in aanzienlijke mate kan onderdrukken, hetgeen gepaard kan gaan met invasieve schimmelinfecties, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose, candidiasis en aspergillose.21 Gezondheidswerkers wordt geadviseerd hierop alert te zijn, evenals op algemene infectiesymptomen bij deze patiënten.


Werkzaamheid. In de ‘Royal College of General Practitioners’ oral contraception study’ worden in het Verenigd Koninkrijk sinds 1968 gegevens verzameld over de gezondheidseffecten van orale anticonceptiva. In Gebu 2008; 42: 5-7 is aangegeven dat deze middelen positieve effecten op de gezondheid hebben, met name op het verminderen van de incidentie van kanker. Inmiddels zijn de gegevens die gedurende 39 jaar zijn verzameld, gepubliceerd.22 Gegevens van 1.400 huisartsenpraktijken droegen bij aan een cohort gebruiksters van 46.112 vrouwen, resulterend in 819.175 gebruiksjaren met anticonceptiva en 378.006 gebruiksjaren zonder orale anticonceptiva. De primaire uitkomstmaten waren de gecorrigeerde relatieve risico’s (RR) voor overlijden ongeacht de oorzaak en oorzaakspecifieke mortaliteit voor gebruiksters versus niet-gebruiksters. Gedurende de onderzoeksperiode overleden 2.864 gebruiksters tegenover 1.747 niet-gebruiksters. Vrouwen die ooit orale anticonceptiva hadden gebruikt, hadden in vergelijking met vrouwen die nooit deze middelen hadden gebruikt een significant lagere kans op overlijden ongeacht de oorzaak (RR 0,88 [0,82-0,93]). Ook hadden deze vrouwen een significant lagere kans op overlijden door alle maligniteiten (RR 0,85). Hetzelfde gold voor overlijden door (alle) circulatoire oorzaken (RR 0,86), ischemische hartziekte (RR 0,75) en alle andere aandoeningen (RR 0,84). In de leeftijdsgroep jonger dan 30 jaar hadden vrouwen die ooit een oraal anticonceptivum hadden gebruikt een verhoogd risico op overlijden ongeacht de oorzaak (RR 2,85 [1,17-6,94]). Vanaf de leeftijd ouder dan 50 hadden vrouwen die ooit een oraal anticonceptivum hadden gebruikt, een lager risico op overlijden dan vrouwen die nooit zo’n middel hadden gebruikt. Er werd geen associatie gevonden met overlijden ongeacht de oorzaak en de duur van het gebruik van orale anticonceptiva, dat mediaan 44 maanden bedroeg. Wel was er bij vrouwen jonger dan 45 jaar die vijf tot negen jaar eerder het gebruik hadden gestaakt een verhoogd risico op overlijden ongeacht de oorzaak in vergelijking met vrouwen die nooit orale anticonceptiva hadden gebruikt. De onderzoekers concluderen dat het gebruik van orale anticonceptiva op de lange termijn niet is geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden. Integendeel, er was zelfs sprake van een beschermend effect van deze middelen, maar dat hoeft niet te wijzen op een direct effect van orale anticonceptiva.23 De balans van voordelen en risico’s kan echter variëren, afhankelijk van het gebruikspatroon en het achtergrondrisico op ziekte. Andere verklaringen voor de uitkomsten kunnen zijn dat een groot aantal vrouwen niet meer aan het onderzoek meedeed (loss to follow-up) of dat de overlevenden gezonder waren dan de rest van de bevolking (healthy survivorship).22

Bijwerkingen. In twee publicaties die zijn gebaseerd op de resultaten van het onafhankelijk uitgevoerde Amerikaanse ‘Women’s Health Initiative’-onderzoek (WHI) wordt wederom gewezen op de langetermijnbijwerkingen van hormonale suppletietherapie (HST).24 25 Aan het WHI namen 16.608 postmenopauzale vrouwen deel van 50 tot 79 jaar en zij werden gerandomiseerd naar een behandeling met geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteron of naar placebo. In 2002 werd de medicamenteuze interventie gestaakt omdat de resultaten wezen op meer negatieve dan positieve uitkomsten (Gebu 2004; 38: 5), onder meer op een verhoogd risico op invasief mammacarcinoom (benaderd RR 1,25 [1,07-1,46]). Nu worden gegevens gepubliceerd na een gemiddelde vervolgduur van 11,0 jaar.24 Er was geen verschil in de tumoren tussen patiënten uit de placebo- en de HST-groep wat betreft histologie en gradering, wel was er meer kans op uitzaaiingen in lymfeklieren. In vergelijking met vrouwen die placebo gebruikten, waren in de HST-groep meer vrouwen overleden aan de gevolgen van mammacarcinoom (293 gevallen in de placebogroep (0,34%) vs. 385 gevallen in de HST-groep (0,42%): benaderd RR 1,96 [1,00-4,04]) en bij vrouwen met een diagnose mammacarcinoom waren er in het algemeen meer vrouwen die overleden, ongeacht de oorzaak (benaderd RR 1,57 [1,01-2,48]).24

In een andere publicatie van het WHI over nierstenen werden de gegevens van postmenopauzale vrouwen geanalyseerd die een hysterectomie hadden ondergaan en gerandomiseerd werden naar een behandeling met geconjugeerde oestrogenen (n=10.739) of placebo en vergeleken met die van vrouwen die geen hysterectomie hadden ondergaan en gerandomiseerd werden naar een behandeling met gecombineerde HST of placebo (n=16.608).25 Na een gemiddelde vervolgduur van respectievelijk 7,1 en 5,6 jaar was er bij vrouwen die oestrogeenmonotherapie gebruikten een significant verhoogd risico op nierstenen (benaderd RR 1,21 [1,03-1,44]). Het verhoogde risico was onafhankelijk van het gebruik van progesteron. Het mechanisme van het ontstaan van nierstenen is niet bekend.25


Bijwerkingen. De Nieuw-Zeelandse registratieautoriteit Medsafe heeft gezondheidswerkers herinnerd aan de productinformatie van tramadol.26 Het middel is gecontraïndiceerd bij patiënten met een acute intoxicatie van onder meer alcohol, hypnotica en psychotrope medicatie, bij patiënten die monoamine-oxidaseremmers gebruiken, bij patiënten met epilepsie die onvoldoende onder controle is en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <10 ml>26 In de VS heeft de FDA samen met de fabrikant erop gewezen dat het gebruik van tramadol gepaard kan gaan met een risico op suïcide bij patiënten die al suïcidaal zijn of gevoelig voor verslavingen, evenals bij patiënten die kalmeringsmiddelen of antidepressiva gebruiken.27 Diverse patiënten die in deze categorieën vallen, zijn overleden. Tevens is gewaarschuwd voor de risico’s van overdosering, onder meer ademdepressie, depressie van het centrale zenuwstelsel en overlijden.27

De Britse registratieautoriteit MHRA heeft erop gewezen dat het gebruik van antidepressiva is geassocieerd met een licht verhoogd risico op fracturen.28 Deze conclusie is getrokken op basis van negen observationele onderzoeken bij patiënten die voor het merendeel ouder dan 50 jaar waren. Het risico voor SSRI’s (OR 1,4-2,4) was groter dan dat voor TCA’s (OR 1,2-2,2). Bij SSRI’s blijft het risico verhoogd bij langdurig gebruik (>1-5 jr.), terwijl bij TCA’s het risico bij langdurig gebruik verdwijnt (>6-12 mnd.). Het mechanisme dat leidt tot het verhoogde risico op fracturen is niet bekend. Aanbevolen wordt de productinformatie van antidepressiva aan te passen.28

De MHRA heeft er nog eens op gewezen dat colchicine een nauwe therapeutische breedte heeft en dat het middel extreem toxisch is bij overdosering.29 Vroege verschijnselen zijn van gastro-intestinale aard, zoals diarree, misselijkheid, braken en buikpijn. Na één tot zeven dagen treden verwarring, hartritmestoornissen, lever- en nierinsufficiëntie, hyperpyrexie en beenmergdepressie op. In ernstige gevallen, die soms fataal kunnen verlopen, gaan deze verschijnselen over in multiorgaanfalen met beenmergaplasie, convulsies, coma, rabdomyolyse en gedissemineerde intravasale stolling.29 In Gebu 2010; 44: 109-115 is aangegeven dat de eerstekeuzemiddelen bij de aanvalsbehandeling van jicht corticosteroïden of NSAID’s zijn en dat daarna pas colchicine in aanmerking komt.


Bijwerkingen. De MHRA heeft gewaarschuwd dat er in klinische onderzoeken en postmarketingonderzoeken met finasteride gevallen van mammacarcinoom bij mannen zijn waargenomen.30 Finasteride is een remmer van het enzymtype II 5α-reductase dat testosteron omzet in dihydrotestosteron. Het middel wordt gebruikt voor de behandeling van prostaathyperplasie (5 mg/dg.) en alopecia androgenetica (1 mg/dg.). Wereldwijd zijn 50 gevallen van mammacarcinoom bij de man gemeld bij de dosering van 5 mg en drie gevallen bij de dosering van 1 mg.30


Het publiceren van artikelen in medische tijdschriften dient vergezeld te gaan van transparantie over belangenverstrengelingen. Dit behoort behalve voor auteurs van artikelen ook voor de redacties van deze tijdschriften te gelden. Onderzoekers wilden weten wat de invloed is van door de farmaceutische industrie gesponsorde onderzoeken op de ‘impact factors’ (een maat voor het belang van een wetenschappelijk tijdschrift) van deze tijdschriften en hun inkomsten.31 In zes vooraanstaande internationale medische tijdschriften (Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, British Medical Journal (BMJ), Journal of the American Medical Association, The Lancet en the New England Journal of Medicine (NEJM)) werd in twee perioden (1996-1997 en 2005-2006) gezocht naar gerandomiseerde onderzoeken en werd de wijze van financiering vastgesteld. Vervolgens werd het aantal citaties van door de industrie gesponsorde onderzoeken bepaald en de invloed hiervan op de impactfactoren van deze tijdschriften over een periode van tien jaar. Het bleek dat het percentage onderzoeken dat alleen door de industrie was gefinancierd, uiteenliep van 7% in het BMJ tot 32% in het NEJM. Industriegesponsorde onderzoeken werden vaker geciteerd dan onderzoeken met een andere bron van financiering en als deze werden weggelaten uit de berekening van de impactfactoren, dan nam de grootte van deze factoren af. Ook deze afname liep uiteen van 1% voor het BMJ tot 15% voor het NEJM in 2007. Twee van de zes tijdschriften gaven openheid van zaken over de inkomsten van overdrukken van artikelen: deze droegen voor 3% bij aan inkomsten van het BMJ en voor 41% aan die van The Lancet in 2005-2006. De onderzoekers stellen vast dat publicatie van industriegesponsorde onderzoeken gepaard gaat met een toename van de impactfactoren van de tijdschriften en voorts dat de verkoop van overdrukken een aanzienlijke bron van inkomsten kan vormen. Zij stellen voor dat tijdschriften, op dezelfde wijze als zij van hun auteurs eisen, informatie over hun financiële inkomsten openbaar maken, zodat lezers het potentiële effect van de verschillende soorten artikelen op de inkomsten en impactfactoren kunnen vaststellen.31 


In 2010 hebben zich enkele belangrijke ontwikkelingen voorgedaan. Enerzijds heeft het Europese parlement een motie aangenomen die het de farmaceutische industrie mogelijk maakt om zich met ‘informatie over geneesmiddelen’ rechtstreeks tot de consument te richten (direct-to-consumer-advertising (DTCA)). De uiteindelijke motie is door bezwaren van onder meer de International Society of Drug Bulletins (ISDB), een afgezwakte versie geworden van het oorspronkelijke plan. Anderzijds zijn er dit jaar in diverse zaken betreffende de veiligheid van geneesmiddelenen het gebrek aan openheid bij de registratieautoriteiten opnieuw opmerkelijke zaken (niet) aan het licht gekomen, zoals hieronder nader zal worden toegelicht.

In 2010 is van twee geneesmiddelen de handelsvergunning geschorst. Het betreft sibutramine, een middel voor de behandeling van overgewicht, vanwege een verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2010; 44: 34-35) en rosiglitazon, een oraal bloedglucoseverlagend middel, eveneens vanwege een verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2010; 44: 132). Van beide middelen waren er bij de introductie op de markt, respectievelijk in 2001 en 2000, twijfels over de veiligheid. De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) had in 2002 geconcludeerd dat er voor sibutramine geen plaats was bij de behandeling van obesitas. Aan de registratie van sibutramine had de EMA de eis gekoppeld dat er een langetermijnonderzoek moest worden uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. De gegevens van dat onderzoek leidden in 2010 tot persberichten van de EMA en de FDA, maar de onderzoeksgegevens zelf werden niet openbaar gemaakt. Van rosiglitazon was al in 2007 duidelijk dat het middel, in tegenstelling tot de claim van de fabrikant, het risico op cardiovasculaire incidenten juist verhoogt. De gerandomiseerde onderzoeken die sindsdien zijn gepubliceerd, wezen alle op een toename van dat risico en onderzoeken die niet daarop wezen, toonden grote methodologische tekortkomingen.32 Het geclaimde preventief werkende rosiglitazon kon nog gedurende ruim drie jaar worden voorgeschreven en patiënten werden blootgesteld aan extra cardiovasculaire incidenten die vermijdbaar zouden zijn geweest. Hoe dit mogelijk was, blijft onduidelijk aangezien de registratieautoriteiten op dit punt geen transparantie betrachten. Initiatieven van zusterbladen die aangesloten zijn bij de International Society of Drug Bulletins (ISDB) hebben het afgelopen jaar getracht hierin verandering te brengen.

Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire heeft op 30 augustus 2010 een klacht ingediend bij de Europese ombudsman tegen de European Medicines Agency (EMA), omdat deze bij herhaling heeft geweigerd documenten en informatie aan te leveren, in het bijzonder van geneesmiddelen met een ongunstige balans van werkzaamheid en bijwerkingen.33 In het geval dat de EMA wel documenten had overgelegd, waren deze grotendeels gecensureerd en dus onbruikbaar. Als reden voor de weigering gaf de EMA in de meeste gevallen aan dat het om handelsgeheimen ging. Een deel van de klinische onderzoeksgegevens van nieuwe geneesmiddelen, evenals de ‘Periodic Safety Updated Reports’ (PSUR’s) die gegevens over bijwerkingen bevatten nadat een geneesmiddel op de markt is gebracht, worden niet openbaar gemaakt. Voor een onafhankelijk tijdschrift, zoals La Revue Prescrire maar ook voor andere tijdschriften zoals het Geneesmiddelenbulletin, is het van belang dat zij over alle gegevens kunnen beschikken om een onafhankelijke plaatsbepaling van een geneesmiddel te kunnen geven. Van diverse veel voorgeschreven geneesmiddelen die van de markt zijn gehaald, zijn patiënten blootgesteld aan ernstige en soms fatale bijwerkingen, zoals rofecoxib, rimonabant, cerivastatine en het sinds 1984 niet meer in Nederland verkrijgbare lipidenverlagende middel benfluarex (MediatorÒ) dat in de praktijk ook werd gebruikt voor de behandeling van mensen met overgewicht. De informatie over deze bijwerkingen had mogelijk kunnen worden aangetroffen in de ongepubliceerde gegevens of in de PSUR’s.

Begin 2010 hebben diverse zusterbladen van de ISDB hun nationale registratieautoriteit via een brief gevraagd toegang te krijgen tot de zogenoemde ‘SIGNAL’-publicaties. Dit zijn publicaties van het Uppsala Monitoring Centre van de WHO, waarin gegevens van postmarketingsurveillance-onderzoeken van geneesmiddelen zijn opgenomen en die ter beschikking worden gesteld aan de nationale farmacovigilantieautoriteiten en aan de farmaceutische industrie. SIGNAL bevat samenvattingen van evaluaties van ongewenste reacties op geneesmiddelen. Het is van belang dat de informatie die in SIGNAL staat ter beschikking wordt gesteld, aangezien gebleken is dat signalen over ongewenste reacties op geneesmiddelen niet op de juiste wijze worden verspreid en gebruikt.34 Geen van de zusterbladen van de ISDB heeft een schriftelijke reactie van hun nationale registratieautoriteit gekregen. Het verzoek van het Geneesmiddelenbulletin is zeer actueel in de Nederlandse politieke situatie en past volledig bij het streven van de (vorige) minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) om de informatievoorziening aan zorgverleners te verbeteren.35 Betere afstemming dan wel samenwerking versterkt de centrale positie van het Geneesmiddelenbulletin en hiervan heeft de vorige minister van VWS aangegeven dat dit hem duidelijk voor ogen staat. Het Geneesmiddelenbulletin kan informatie en kennis completer en actueler aan de lezers voorleggen, als het CBG deze deelt met het Geneesmiddelenbulletin.

De EMA heeft aan het einde van 2010 in een persbericht aangegeven dat zij het publiek meer toegang wil verschaffen tot documenten.36Openheid en transparantie worden als fundamentele waarden gekoesterd in het regulerende raamwerk van de EMA’, zo wordt meegedeeld. Geleidelijk zullen meer documenten worden vrijgegeven te beginnen met documenten die worden gevraagd via schriftelijke verzoeken. Hieraan is wel de voorwaarde verbonden dat dit werk niet interfereert met de belangrijkste werkzaamheden van de EMA, namelijk het registreren en superviseren van geneesmiddelen. In een latere fase zullen documenten van de EMA die kunnen worden vrijgegeven, worden opgenomen in een elektronisch register.37Oseltamivir, rosiglitazon en sibutramine zouden als eerste in aanmerking komen om te worden vrijgegeven (Gebu 2010; 44: 121-124).

Trefwoorden: jaaroverzicht 2010, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit.

Stofnaam
aciclovir
alteplase
alemtuzumab
amitriptyline
baclofen
bevacizumab
colchicine
carbamazepine
cytarabine
diclofenac
duloxetine
escitalopram
famciclovir
finasteride
fludarabine
ibuprofen
infliximab
interferon alfa-2b
lamotrigine
levetiracetam
medroxyprogesteron
methotrexaat
methylnaltrexon
moxifloxacine
oestrogenen, geconjugeerde
ofatumumab
oseltamivir
paroxetine
peginterferon alfa-2a
peginterferon alfa-2b
ribavirine
ritonavir
romiplostin
rosiglitazon
saquinavir
sertraline
sibutramine
terbinafine
tranexaminezuur
tramadol
trimethoprim
valaciclovir
venlafaxine
merknaam®
merkloos, Zinolium, Zovirax
Actilyse
MabCampath
merkloos, Sarotex, Tryptizol
merkloos, Lioresal
Avastin
merkloos
merkloos, Tegretol
merkloos, Alexan, DepoCyte
merkloos, Cataflam, Voltaren
Cymbalta
Cipralex, Lexapro
merkloos, Famvir
merkloos, Propecia, Proscar
Fludara
merkloos, Advil, Brufen, Nurofen, Pedea, Sarixell, Spidifen, Zafen
Remicade
IntronA
merkloos, Lamictal
Keppra
merkloos, Provera
merkloos, Emthexate, Metoject
Relistor
Avelox, Vigamox
Dagynil
Arzerra
Tamiflu
merkloos, Seroxat
Pegasys
PegIntron
Rebetol, Copegus
Norvir
Nplate
Avandia
Invirase
merkloos, Zoloft
Reductil
merkloos, Lamisil
Cyklokapron
merkloos, Tramagetic, Tramal
merkloos
merkloos, Zelitrex
merkloos, Efexor

1. Tomkins GE, Jackson JL, O’Malley PG, Balden E, Santoro JE. Treatment of chronic headache with antidepressants: a meta-analysis. Am J Med 2001; 111: 54-63.
2. Knuistingh Neven A, Bartelink MEL, Jongh TOH de, Ongering JEP, Oosterhuis WW, Weerd PCM van der, et al. NHG-Standaard ’Hoofdpijn’. Huisarts Wet 2004; 46: 411-422.
3. Jackson JL, Shimeall W, Sessums L, DeZee KJ, Becher D, Diemer M, et al. Tricyclic antidepressants and headaches: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010; 341: c5222.
4. Holroyd KA, Bendtsen L. Tricyclic antidepressants for migraine and tension-type headaches [editorial]. BMJ 2010; 341: 841-842.
5.  Mordgedanken unter Interferonen und ribavirin (Copegus, Rebetol). Arznei-telegramm 2010; 41: 108.
6. FDA Drug Safety Communication: Aseptic meningitis associated with use of Lamictal (lamotrigine) [Internet]. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm221847.htm.
7. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23-32.
8. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL choleterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.
9. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, et al. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33.
10. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA study group investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-774.
11. Lees KR, Bluhmki E, Kummer R von, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010; 375: 1695-1703.
12. Saquinavir - Risk of QT and PR interval prolongation [Internet].  WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (5): 6.. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2010news_5_Oct.pdf.
13. Schaer BA, Schneider C, Jick SS, Conen D, Osswald S, Meier CR. Risk for incident atrial fibrillation in patients who receive antihypertensive drugs. Ann Intern Med 2010; 152: 78-84.
14. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010; 139: 93-101.
15. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cauley JA, Manson JE, et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women. Arch Intern Med 2010; 170: 765-771.
16. Brief van Pfizer van 22 september 2010. Zie tevens: Methylnaltrexone bromide - Association with gastrointestinal perforation [Internet]. WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (5): 3. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2010news_5_Oct.pdf.
17. SSRIs and SNRIs - Risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn [Internet]. WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (3): 11. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2010news3_1.pdf.
18. Trifirò G, Gambassi G, Sen EF, Caputi AP, Bagnardi V, Brea J, et al. Association of community-acquired pneumonia with antipsychotic drug use in elderly patients. Ann Intern Med 2010; 152: 418-425.
19. Anoniem. Zur Erinnering – Geschmacksverlust durch terbinafin (Lamisil, Generika). Arznei-Telegramm 2010; 41: 98.
20. Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valaciclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA 2010; 304: 859-866.
21. Monoclonal antibodies - Risk of systemic fungal infections [Internet].   WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (5): 10. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2010news_5_Oct.pdf.
22. Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, Elliott AM, Angus V, Lee AJ. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. BMJ 2010; 340: c927.
23. Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, Elliott AM, Angus V, Lee AJ. Wrong conclusions drawn, again. Authors’ reply [letter]. BMJ 2010; 340: c2525.
24. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010; 304: 1684-1692.
25. Maalouf NM, Sato AH, Welch BJ, Howard BV, Cochrane BB, Sakhaee K, et al. Postmenopausal hormone use and the risk of nephrolithiasis. Arch Intern Med 2010; 170: 1678-1685.
26. Tramadol - Labelling change in the USA to emphasize the risk of suicide and overdose [Internet]. WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (4): 6. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2010news_4_9Aug.pdf.
27. Ultram (tramadol hydrochloride), Ultracet (tramadol hydrochloride/acetaminophen): Label Change [Internet]. US Food and drugs administration. Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm213264.htm
28. . Antidepressants: risk of fractures [Internet]. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Via: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON085136.
29. Colchicine - Risk of serious and fatal toxicity in overdose [Internet]. WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (1): 14. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/2009news6_1.pdf.
30. Finasteride - Potential risk of male breast cancer [Internet]. WHO Pharmaceutical Newsletter 2010; (1): 14. Via: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/PharmNewsletter06_09-1_10/en/index.html.
31. Lundh A, Barbateskovic, Hr?bjartsson, Gøtzsche PC. Conflicts of interest at medical journals: the influence of industry-supported randomised trials in journal impact factors and revenue – cohort study. PLoS Medicine 2010; 7: e1000354.
32. Gebu 2008; 42: 21-22, Gebu 2009; 43: 6 en Gebu 2010; 44: 7-8.
33. Prescrire files a complaint against the European Medicines Agency (EMA) [Internet]. Prescrire in English. Via: http://english.prescrire.org/en/81/168/46507/0/NewsDetails.aspx?page=3.
34. Ståhl M, G. Bowring, I.R. Edwards, A. Kiuru, M. Lindquist. Impact of signals generated from the WHO database [Internet]. WHO - Uppsala monitoring centre. Via: http://www.who-umc.org/graphics/4432.pdf.
35. Minister van VWS. Brief Informatie over geneesmiddelen, 3 februari 2010 [Internet]. Rijksoverheid.nl. Via: http://www.rijksoverheid.nl/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2010/02/03/informatie-over-geneesmiddelen.html.
36. European Medicines Agency widens public access to documents [Internet]. European Medicines Agency; 30 november 2010. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/11/WC500099468.pdf.

Auteurs

  • dr D. Bijl