Wat heeft 2009 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen

Terug naar boven

Ontwikkelingen. De fabrikant van het antipsychoticum penfluridol (Semap®), Janssen-Cilag, heeft alsnog besloten het middel beschikbaar te houden voor de Nederlandse patiënten.1 Penfluridol is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen. Het is het enige antipsychoticum dat als tablet slechts éénmaal per week hoeft te worden ingenomen en wordt vooral gebruikt door patiënten die zorg mijden. [2] De fabrikant heeft na overleg met het CBG hiertoe besloten, nadat eerder was besloten de productie wereldwijd stop te zetten omdat de productie niet meer voldeed aan de huidige normen en richtlijnen en daarom niet kon worden voortgezet, zo geeft het CBG aan in een persbericht.2
Bijwerkingen. In een meta-analyse van 372 onderzoeken is door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) het risico op suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten bij het gebruik van antidepressiva door volwassenen bij alle geregistreerde indicaties onderzocht.3 De aanleiding voor het onderzoek was de vraag van de FDA uit 2004 om, naar analogie met de meta-analyse bij kinderen die wees op een verhoogd risico (relatief risico RR 1,95 [95%BI=1,28-2,98]), dit risico ook voor volwassenen te berekenen.4 Voor de meta-analyse werden alle gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gebruikt die acht fabrikanten van in totaal 12 antidepressiva hadden ingediend bij de FDA. De fabrikanten doorzochten hun archief op mogelijke tekenen van suïcidaliteit bij patiënten en gaven aan welke gebeurtenissen zij als zodanig zouden classificeren. Uiteindelijk beslisten medewerkers van de fabrikanten over de definitieve classificatie. In totaal hadden 99.231 patiënten (15-99 jaar) aan de onderzoeken deelgenomen, waarvan 46% onderzoek naar depressie betrof. Het merendeel van de onderzoeken was niet gepubliceerd. De belangrijkste uitkomstmaten waren suïcidaal gedrag (geslaagde suïcide, suïcidepoging of voorbereidende handeling voor suïcide) of suïcidale gedachten en alleen suïcidaal gedrag. Voor patiënten <25 jaar waren de respectievelijke odds ratio’s or 1,62 (0,97-2,71) en 2,30 (1,04-5,09), beide voor indicaties psychiatrische aandoeningen die vrijwel alle onderzoeken betroffen. pati?nten van 25-64 ze respectievelijk 0,79 (0,64-0,98) 0,87 (0,58-1,29). ≥65 getallen 0,37 (0,18-0,76) 0,06 (0,01-0,58). het risico op su?cidaal gedrag of su?cidale gedachten neemt jaarlijks met circa 2,6% af. tezamen was su?cidaliteit 0,85 (0,71-1,02). [3] deze analyse bevestigt dat er bij jongeren een verhoogd bestaat gebruik antidepressiva. auteurs verklaren hun uitkomsten door aan te nemen antidepressiva twee, tegengestelde, effecten kunnen hebben: sommigen ongewenst effect anderen therapeutisch effect.3 Een beperking van deze meta-analyse vormt het gegeven dat patiënten met een verhoogd risico op suïcide van de onderzoeken werden uitgesloten.5 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt kritiek geuit op de gebruikte methode van de meta-analyse, die niet steeds transparant was. Ook het feit dat de onderzoeken niet waren opgezet om suïcidaliteit vast te stellen, doet afbreuk aan de validiteit.5
Bij een patiënt met reumatoïde artritis die niet eerder was behandeld met methotrexaat of een TNF-blokker, gaf het gebruik van rituximab aanleiding tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) met fatale afloop.6 In 2007 waren twee eerdere gevallen van PML met fatale afloop vastgesteld, maar die patiënten waren wel eerder behandeld met methotrexaat of een TNF-blokker. Het CBG wijst voorschrijvers erop dat rituximab niet is geïndiceerd als eerstelijns behandeling voor reumatoïde artritis.6

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een meta-analyse is de werkzaamheid van acetylsalicylzuur bij de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes mellitus onderzocht.7 Zes onderzoeken, waarvan vier dubbelblind, met in totaal 10.117 patiënten werden opgenomen in de analyse. In vergelijking met placebo gaf acetylsalicylzuur geen significante reductie van het risico op belangrijke cardiovasculaire aandoeningen (RR 0,90 [0,81-1,00]), en evenmin van cardiovasculaire mortaliteit of mortaliteit ongeacht de oorzaak. Bij mannen verlaagde acetylsalicylzuur het risico op myocardinfarct (RR 0,57 [0,34-0,94]), maar bij vrouwen niet. Ten aanzien van de bijwerkingen kon geen consistent beeld worden verkregen. De auteurs concluderen dat er geen duidelijk voordeel is van acetylsalicylzuur bij de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes. Geslacht is mogelijk een belangrijke effectmodificator.7 De auteurs merken bovendien op dat de kwaliteit van de onderzoeken niet optimaal was, zoals gemeten met een kwaliteitsscore, en dat de statistische zeggingskracht van de onderzoeken mogelijk te gering was om een effect van acetylsalicylzuur aan te kunnen tonen.
Onderzoekers wilden weten hoe groot de werkzaamheid van verschillende groepen antihypertensiva is bij de (primaire en secundaire) preventie van coronaire hartziekten en CVA en welke patiënten moeten worden behandeld. Daartoe werd een meta-analyse verricht, waarin 161 onderzoeken met 464.000 patiënten werden opgenomen.8 De resultaten toonden dat β-blokkers in placebogecontroleerde onderzoeken een speciaal effect hadden bij de secundaire preventie van coronaire hartziekten dat groter was dan dat van bloeddrukverlaging alleen: relatieve risicoreductie 29% vergeleken met 15% in onderzoeken met andere antihypertensiva. Dit extra effect bleef beperkt tot enkele jaren na een myocardinfarct. Ook bleek dat, zowel in onderzoeken naar primaire als secundaire preventie, een bloeddrukdaling van 10 mm Hg systolisch en 5 mm Hg diastolisch gepaard ging met een afname van 22% van coronaire hartziekten en van 41% van CVA’s. Het effect wordt toegeschreven aan de bloeddrukverlaging op zich. Het effect op de secundaire preventie van coronaire hartziekten en CVA was in direct vergelijkende onderzoeken van antihypertensiva nagenoeg gelijk voor alle vijf onderzochte groepen antihypertensiva (thiazidediuretica, β-blokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten en calciumantagonisten), met uitzondering van de calciumantagonisten die een groter preventief effect hadden op CVA (RR 0,92 [0,85-0,98]) dan de andere groepen. De effecten op de preventie van coronaire hartziekten en CVA waren gelijk voor mensen met en zonder cardiovasculaire ziekte en onafhankelijk van de hoogte van de bloeddruk voor de behandeling. De auteurs stellen vast dat de richtlijnen ten aanzien van het gebruik van antihypertensiva kunnen worden vereenvoudigd zodat deze middelen aan iedereen kunnen worden voorgeschreven ongeacht de hoogte van de bloeddruk, dus ook aan mensen zonder hypertensie. Hun onderzoek zou het belang van bloeddrukverlaging hebben aangetoond bij iedereen vanaf een bepaalde leeftijd en dat is in de praktijk gemakkelijker te realiseren dan bij iedereen de bloeddruk te meten en slechts bij sommigen te behandelen.8 In ingezonden brieven wordt onder meer gesteld dat de conclusie om iedereen een antihypertensivum voor te schrijven voorbarig is, aangezien er geen gerandomiseerd onderzoek is waaruit blijkt dat dit effect heeft.9 Bovendien waren in de meta-analyse geen personen met een normale bloeddruk ingesloten. In hoeverre deze gegevens de Nederlandse strategie voor het cardiovasculaire risicomanagement zullen moeten veranderen, waarbij hypertensie meestal alleen wordt behandeld als sprake is van combinatie met een anderszins verhoogd risico, zal nader in de betrokken richtlijncommissie moeten worden overwogen.
Bijwerkingen. Carotidynie (pijn veroorzaakt door druk uit te oefenen op de arteria carotis communis) komt meestal voor bij migraine of na een virale infectie. In een casuïstische mededeling wordt een 43-jarige man beschreven die vanwege een lichte depressie en migraine fluoxetine krijgt voorgeschreven.10 Na vijf maanden ontwikkelt hij eenzijdige intercostale pijn (tussen de ribben) die vrij snel bilateraal wordt en stekend wordt bij diep ademhalen en bewegen van de romp. De patiënt verdubbelde de dosis fluoxetine naar 40 mg per dag. Na twee weken merkte hij een gevoelige en gezwollen massa bij de splitsing van de rechter arteria carotis. Dit ging gepaard met hevige pulserende pijn die uitstraalde naar de kaak bij contralaterale beweging van het hoofd. MRI-onderzoek suggereerde de diagnose carotidynie. Het gebruik van fluoxetine werd gestaakt en de klachten verdwenen na twee weken. Bij twee nieuwe blootstellingen aan het middel kwamen de klachten weer terug en deze verdwenen weer na staken ervan. Behandeling met citalopram resulteerde eveneens in intercostale pijn en werd ook gestaakt. Het gebruik van amitriptyline (off-label) en valproïnezuur verminderde de hoofdpijnklachten aanzienlijk en induceerde geen carotidynie. Verondersteld wordt dat SSRI’s een toename van de serotonerge neurotransmissie induceren die de activiteit van ontstekingscellen zou kunnen hebben belemmerd. Dit is de eerste beschreven casus van iatrogene carotidynie. De relatie fluoxetine en carotidynie wordt door de auteurs bestempeld als waarschijnlijk.10
Het gebruik van systemische corticosteroïden in hoge doseringen is geassocieerd met een verhoogd risico op myocardinfarct, CVA en hartfalen. Er zijn slechts beperkte gegevens over het risico op ziekenhuisopname wegens atriumfibrilleren of -flutter. Dit risico is onderzocht in een patiëntcontrole-onderzoek dat is gebaseerd op de algemene populatie in het noorden van Denemarken.11 In de periode 1999-2005 zijn alle patiënten die voor het eerst met een diagnose atriumfibrilleren of -flutter waren opgenomen in een ziekenhuis geïdentificeerd. De gegevens werden ontleend aan geautomatiseerde bestanden waarin ook gegevens over comorbiditeit, medicatie en diagnosen waren opgenomen. De resultaten toonden dat 6,4% van de 20.221 patiënten met een diagnose atriumfibrilleren of -flutter huidige gebruikers van corticosteroïden waren en 11,7% vroegere gebruikers (gebruik >60 dagen geleden gestopt). Van 202.130 controlepersonen was dat respectievelijk 2,6% en 9,9%. Het huidige gebruik van corticosteroïden ging, in vergelijking met het nooit gebruikt hebben, gepaard met een verhoogd risico op ziekenhuisopname wegens atriumfibrilleren of –flutter (OR 1,92 [1,79-2,06]). Het verhoogde risico gold voor alle leeftijdsgroepen behalve voor de groep jonger dan 50 jaar. Zowel bij hoge als lage doseringen was het risico verhoogd en dit risico nam toe met de dosis. Bij nieuwe gebruikers was het risico het hoogst (OR 3,62 [3,11-4,22]) en bij langdurig gebruik was de OR 1,66 (1,53-1,80). Vroeger gebruik van corticosteroïden ging niet gepaard met een verhoogd risico op atriumfibrilleren of -flutter.11 Dit onderzoek geeft dus aanwijzingen dat een nieuw ingezette behandeling met corticosteroïden atriumfibrilleren of -flutter kan uitlokken.
Bij het Nederlands bijwerkingencentrum Lareb zijn drie meldingen binnengekomen over bradycardie als mogelijk gevolg van het gebruik van fexofenadine.12 De meldingen zijn doorgegeven aan het CBG die het al dan niet causale verband verder onderzoekt. Fexofenadine wordt gebruikt voor het verlichten van de symptomen van seizoensgebonden allergische rinitis en is sinds maart 2009 in de vrije verkoop (STP-Free®, ‘uitsluitend apotheek en drogist’). Fexofenadine is de farmacologisch actieve metaboliet van terfenadine, waarvan het gebruik wordt afgeraden in verband met hartritmestoornissen en wel voornamelijk QT-intervalverlenging (een vorm van bradycardie) en ‘torsade des pointes’ (Gebu 1999; 33: 90-91).

Terug naar boven

Bijwerkingen. Patiënten die het oncolyticum erlotinib gebruiken hebben een verhoogd risico op gastrointestinale perforaties bij gelijktijdig gebruik van anti-angiogenese middelen, corticosteroïden, NSAID’s, en/of op taxanen gebaseerde chemotherapie, of bij een voorgeschiedenis van maagzweren of divertikelaandoeningen.13 Erlotinib is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na falen van tenminste één voorafgaande chemotherapie, alsmede voor gemetastaseerde pancreaskanker in combinatie met gemcitabine. De productinformatie is aangepast.

Tabel. Belangrijke in 2009 geregistreerde geneesmiddelen* (meegenomen vanaf 1-1-2009 tot 1-11-2009).

* Registratie via de European Medicines Agency (EMEA).

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is bij 687 kinderen van 10-60 maanden met een virale bovenste luchtweginfectie en ‘wheezing’ de werkzaamheid van prednisolon oraal vergeleken met placebo.14 De kinderen waren opgenomen in het ziekenhuis en de diagnose virale infectie werd op klinische gronden gesteld. De ernst van de symptomen werd als licht tot matig-ernstig beoordeeld. Circa 40% van de kinderen had tevens atopisch eczeem. De primaire uitkomstmaat was de duur van de ziekenhuisopname. Secundaire uitkomstmaten waren het gebruik van β₂-sympathicomimetica, de symptoomscore gedurende zeven dagen en de score op een gevalideerde respiratoire vragenlijst. De analyse werd verricht op basis van het ‘intention-to-treat’-principe. Er waren geen significante verschillen tussen beide groepen op de primaire (mediane duur resp. 11 en 13,9 uur) en de secundaire uitkomstmaten. De resultaten van dit onderzoek komen overeen met een vergelijkbaar onderzoek dat eerder door dezelfde onderzoekers buiten het ziekenhuis was verricht en waaruit bleek dat prednisolon geen invloed had op de noodzaak van ziekenhuisopname en op de symptoomscore. Voor routinematig gebruik van prednisolon bij jonge kinderen met een door een virale bovenste luchtweginfectie geïnduceerde licht tot matig-ernstige wheezing is geen plaats, zo concluderen zij.14
Bijwerkingen. In een meta-analyse is de relatie onderzocht tussen het langdurige gebruik van inhalatiecorticosteroïden door stabiele COPD-patiënten en het risico op pneumonie.15 Gerandomiseerde onderzoeken werden ingesloten in de meta-analyse als deze meer dan 24 weken duurden. De uitkomstmaten waren pneumonie, ernstige pneumonie, overlijden door pneumonie en mortaliteit ongeacht de oorzaak. Er werden 18 onderzoeken met in totaal 16.996 patiënten, die 24 tot 156 weken werden gevolgd, opgenomen in de meta-analyse. De resultaten toonden dat het gebruik van inhalatiecorticosteroïden gepaard ging met een verhoogd risico op pneumonie (RR 1,60 [1,33-1,92]) en ook ernstige pneumonie (RR 1,71 [1,46-1,99]). Het risico op ernstige pneumonie was verhoogd in vergelijking met placebo, maar ook als de combinatie inhalatiecorticosteroïden/langwerkende β₂-sympathicomimetica werd vergeleken met langwerkende β₂-sympathicomimetica alleen. In het laatste geval was het ‘Number Needed to Harm’ (NNH) 47 (34-73). Er was geen effect van inhalatiecorticosteroïden op overlijden door pneumonie of mortaliteit ongeacht de oorzaak.15 De auteurs noemen als beperking van hun onderzoek onder meer dat de diagnose pneumonie in de afzonderlijke onderzoeken niet altijd consistent werd vastgesteld.

Nieuwe geneesmiddelen. Maraviroc heeft de Galenusprijs 2009 gewonnen. Volgens de jury is het middel innovatief omdat het een verbetering betekent van de bestaande therapie tegen HIV-infecties. Het werkingsmechanisme berust op de beïnvloeding van een nieuwe target, zo schrijft de fabrikant in een brief. Het middel blokkeert namelijk de voor het virus essentiële koppeling tussen de CD₄+-cel (gastheercel) en de chemokine (CCR5)-coreceptor op het HIV-celmembraan.
Ontwikkelingen. De Mexicaanse griepvariant H₁N₁ is inmiddels op zijn retour en er kan voorzichtig worden teruggeblikt. De aanvankelijke berichtgeving over de ernst en de risicogroepen was tegenstrijdig, vooral in de media. Enkele weken na de eerste meldingen was er al sprake van een pandemie en werden er maatregelen genomen om een vaccin te ontwikkelen. Toen dat vaccin er uiteindelijk was, was de Mexicaanse griep over zijn hoogtepunt heen én was er grote onzekerheid bij de bevolking over de noodzaak en wenselijkheid van vaccinatie. Die onzekerheid werd gevoed door een affaire met een deskundige die de overheid adviseerde en die mogelijke een ‘conflict of interest’ had. Omdat de vaccins onvoldoende waren onderzocht en dat gold vooral voor het AS03-adjuvans (in Pandemrix®) en het MF59.c.1-adjuvans (in Focetria®), bestond er uiteraard onduidelijkheid over de bijwerkingen. Groeperingen die niet werden geleid door wetenschappelijke motieven, verspreidden via de media berichten over mogelijk zeer ernstige bijwerkingen. Nu er 76% van de daarvoor in aanmerking komende mensen is gevaccineerd, kan worden vastgesteld dat er weinig ernstige bijwerkingen zijn opgetreden. Daar moet echter tegenover worden gesteld dat het virus achteraf als een betrekkelijk ongevaarlijke griepvariant kan worden beschouwd.16 Tot medio december waren in Nederland 51 personen overleden aan de Mexicaanse griep. In een bericht van Lareb van 9 december wordt aangegeven dat er 2.602 meldingen van bijwerkingen van Focetria® waren ontvangen, waaronder 14 overledenen.17 Van het andere vaccin Pandemrix® zijn 4.198 meldingen van bijwerkingen ontvangen, waaronder twee overledenen. Van oseltamivir was al bekend dat het twijfelachtig is of het bij influenza een duidelijke meerwaarde heeft boven symptomatische behandeling (Gebu 2005; 39: 133-135).
Bijwerkingen. In een casuïstische mededeling wordt een 48-jarige man beschreven die voor een bovenste luchtweginfectie azitromycine krijgt voorgeschreven.18 Binnen enkele uren na de eerste dosis ontwikkelt hij koorts en diffuse maculopapuleuze huiduitslag. Hij krijgt een week orale antihistaminica en prednisolon, maar krijgt opnieuw koorts en huiduitslag, naast moeheid en jeuk. Bij het lichamelijk onderzoek werd diffuse lymfadenopathie gevonden en het bloedonderzoek toonde eosinofilie. Een huidbiopsie toonde geneesmiddelengeïnduceerde dermatitis. Het geheel aan bevindingen past bij de diagnose ‘drug rash with eosinophilia and systemic symptoms’ (DRESS). In de maanden daarna ontwikkelde de patiënt onder meer dyspnoe d’effort, tachycardie en afwijkingen op het electrocardiogram, passend bij hartfalen. Een endomyocardbiopsie bevestigde het vermoeden van een overgevoeligheidsmyocarditis. Daarop werd opnieuw begonnen met corticosteroïden oraal alsmede azathioprine. Na twee weken overleed de patiënt aan de gevolgen van sepsis. Het DRESS-syndroom is vooral beschreven bij anticonvulsiva en sulfonamiden. Het pathofysiologische mechanisme is onbekend.18

Terug naar boven

Bijwerkingen. Er zijn meerdere observationele onderzoeken gepubliceerd die een verhoogd risico op ovariumkanker als gevolg van hormonale suppletietherapie (HST) aangeven (Gebu 2008; 42: 7). Er is weinig bekend over de effecten van verschillende HST-formuleringen en toedieningswijzen. Deense onderzoekers verrichtten een prospectief cohortonderzoek en selecteerden uit een groot nationaal gegevensbestand alle Deense vrouwen die op 1 januari 1995 ten minste 50 jaar waren en volgden deze vrouwen tot en met december 2005.19 De gegevens van de patiënten konden worden gekoppeld aan diverse andere medische registers, zoals de kankerregistratie en het pathologieregister, en aan prescriptiegegevens. Het cohort bestond uit 909.946 vrouwen. Patiënten werden gemiddeld 8,0 jaren gevolgd (7,3 miljoen vrouwjaren) en in die periode werden 3.068 nieuwe gevallen van ovariumkanker vastgesteld, waarvan 2.681 carcinomen. In vergelijking met vrouwen die nooit HST hadden gebruikt, was het risico (incidence rate ratio) van huidige gebruiksters op ovariumkanker ongeacht het type verhoogd (RR 1,38 [1,26-1,51]) en dat op carcinoom eveneens (RR 1,44 [1,30-1,58]). Het risico was al aanwezig bij gebruik korter dan vier jaar. Het risico nam af naarmate het laatste gebruik langer geleden was (0-2 jaar RR 1,22 [1,02-1,46] en >6 jaar RR 0,63 [0,41-0,96]). Voor huidige gebruiksters waren er geen significante risicoverschillen tussen verschillende soorten HST (al dan niet combinatietherapie, continue of cyclisch) en ook was het risico niet afhankelijk van de duur van het gebruik, behalve voor oestrogeenmonotherapie. Alleen transdermale toepassing van oestrogeenmonotherapie was niet geassocieerd met een verhoogd risico, maar dat gold niet voor de gecombineerde toediening. De absolute risicotoename bedraagt 0,12 (0,01-0,17) per 1.000 vrouwjaren, hetgeen ongeveer één extra geval van ovariumkanker per jaar oplevert bij 8.300 vrouwen die HST gebruiken.19 In totaal zou HST-gebruik in Denemarken gedurende de periode van acht jaar hebben geresulteerd in 140 extra gevallen van ovariumkanker.
Eén van de uitkomsten van de ‘Women’s Health Initiative’ (WHI)-onderzoek, waarin ruim 16.000 vrouwen werden gerandomiseerd naar behandeling met geconjugeerde oestrogenen plus medroxyprogesteron of naar placebo, was dat HST gepaard gaat met een toename van het risico op mammacarcinoom (Gebu 2003; 37: 6). Onderzoekers hebben de vrouwen die aan het onderzoek hebben meegewerkt gevolgd en de incidentie van mammacarcinoom vergeleken met een observationeel onderzoek gerelateerd aan de WHI met ruim 41.000 deelnemers. [20] De resultaten toonden dat bij vrouwen die HST kregen in het WHI-onderzoek het aantal diagnosen mammacarcinoom gedurende vijf tot zes jaar behandeling toenam, maar dat na staken van de medicatie het verhoogde risico snel afnam. In het observationele onderzoek was de incidentie van mammacarcinoom aanvankelijk tweemaal zo hoog bij vrouwen die HST kregen als bij vrouwen die geen HST gebruikten. Dit verhoogde risico nam in twee jaar tijd snel af, hetgeen samenviel met de afname van het gebruik van HST. Er was geen verschil in de frequentie van mammografieën tussen de onderzoeksgroepen. [20] De resultaten ondersteunen de hypothese dat de recente afname van de incidentie van mammacarcinoom in de VS in bepaalde leeftijdsgroepen is gerelateerd aan een afname van het gebruik van gecombineerde oestrogeen/progesterontherapie.
Van het orale bloedglucoseverlagende geneesmiddel rosiglitazon is in meerdere onderzoeken aangetoond dat het het risico op cardiovasculaire incidenten verhoogt (Gebu 2007; 41: 105-112 en Gebu 2008; 42: 21-22). De EMEA heeft aangegeven dat het middel niet mag worden gebruikt door patiënten met ischemische hartaandoeningen en/of perifere arteriële aandoeningen en ook niet door patiënten met een acuut coronair syndroom (Gebu 2009; 43: 6). In het ‘Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes’ (RECORD)-onderzoek zijn 4.447 patiënten met diabetes mellitus type 2 die metformine of een sulfonylureumderivaat gebruikten gerandomiseerd naar een combinatiebehandeling van metformine/sulfonylureumderivaat (controlegroep) of werd rosiglitazon aan de bestaande behandeling toegevoegd.21 Het onderzoek was gesponsord door de fabrikant, was niet geblindeerd en had een ‘non-inferiority’-opzet. Het primaire eindpunt was ziekenhuisopname of overlijden vanwege cardiovasculaire oorzaken. Nadat patiënten gemiddeld 5,5 jaar waren gevolgd, was dit primaire eindpunt opgetreden bij 321 patiënten die rosiglitazon gebruikten en bij 323 patiënten in de controlegroep. Het bleek dat de combinatie rosiglitazon/metformine niet slechter was dan de actieve controlegroep met betrekking tot overlijden door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct en CVA. Hartfalen kwam significant vaker voor bij patiënten die rosiglitazon/metformine gebruikten (benaderd RR 2,10 [1,35-3,27]).21 In Gebu 2007; 41: 108-109 is over dit RECORD-onderzoek gemeld dat er methodologische problemen met dit onderzoek zijn, zoals het open karakter.22 Ook de keuze van het primaire eindpunt is zwak, omdat men door het insluiten van alle cardiovasculaire ziekenhuisopnamen waarschijnlijk ook opnamen insluit die niets met de gerandomiseerde behandeling te maken hebben. Hierdoor zal het relatieve risico verminderen en richting de nulwaarde gaan. Voorts is de incidentie van cardiovasculaire incidenten in het onderzoek laag.22 Dit is volgens de auteurs van een redactioneel commentaar mogelijk toe te schrijven aan ‘ascertainment bias’, hetgeen wil zeggen dat de diagnosen onjuist en/of onvolledig zijn gesteld.22 Het RECORD-onderzoek voegt daardoor helaas geen bruikbare gegevens toe aan de discussie over de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon.

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Het CBG heeft van enkele NSAID’s en acetylsalicylzuur de afleverstatus voor de zelfzorg gewijzigd.23 Acetylsalicylzuur (100, 300, 320 en 324 mg), diclofenac (12,5 mg), lysine-acetylsalicylaat (900 mg), carbasalaatcalcium (100, 300 en 600 mg), naproxen (220 en 275 mg), ketoprofen (25 mg) en ibuprofen (400 mg) zijn ingedeeld als ‘uitsluitend apotheek en drogist’ (UAD). Ibuprofen 200 mg blijft in de ‘algemene verkoop’ (AV), terwijl diclofenac 25 mg en naproxen 550 mg ‘uitsluitend apotheek’ (UA) blijven. Het CBG geeft aan dat men zich heeft gebaseerd op de meest recente wetenschappelijke inzichten, waaronder aanbevelingen uit het ‘HARM-Wrestling’-rapport. In dat rapport, waarin aanbevelingen worden gedaan om de oorzaken en de frequentie van geneesmiddelengerelateerde ziekenhuisopnamen in Nederland omlaag te brengen, worden NSAID’s verantwoordelijk gesteld voor een belangrijk deel van de vermijdbare ziekenhuisopnamen (Gebu 2007; 41: 44-45).24 Het CBG geeft aan dat deze opnamen vooral voorkomen bij oudere, kwetsbare patiënten met complexe en chronische comorbiditeit en polyfarmacie.25 Risicominimalisatie ten aanzien van zelfzorg met NSAID’s en acetylsalicylzuur zal zich met name moeten richten op het vermijden van situaties waarin deze middelen de spreekwoordelijke druppel zijn die ziekenhuisopname tot gevolg hebben, aldus het CBG daarbij het ‘HARM’-onderzoek citerend.25
Antidepressiva zijn de meest gebruikte geneesmiddelen in onderzoeken naar de behandeling van fibromyalgie, maar de werkzaamheid is niet op systematische wijze samengevat. Om de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van het fibromyalgiesyndroom vast te stellen, verrichten onderzoekers een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken. [26] De werkzaamheid werd beoordeeld op de uitkomstmaten pijn, stemming, moeheid, slaapstoornissen en kwaliteit van leven en berekend als gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD’s ofwel ‘effect sizes’ waarbij 0,2-0,5 een klein effect is, 0,5-0,8 een matig effect en >0,8 een groot effect is). De analyse werd verricht op basis van het ‘intention-to-treat’-principe. Onderzocht werden tricyclische antidepressiva (TCA’s), selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), serotonine- en noradrenaline-heropnameremmers (SNRI’s) en monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers). In totaal werden 18 onderzoeken met een mediane duur van acht weken en 1.427 patiënten (98% vrouw) ingesloten. De resultaten toonden een significante relatie tussen antidepressiva en vermindering van respectievelijk pijn (SMD -0,43), moeheid (SMD -0,13), sombere stemming (SMD -0,26), slaapstoornissen (SMD -0,32) en kwaliteit van leven (SMD -0,31). De effect sizes duiden allen op een klein effect, behalve voor moeheid waarbij het effect verwaarloosbaar is. Voor pijnvermindering was de effect size het grootst voor TCA’s (-1,64), daarna volgden MAO-remmers (-0,54), SSRI’s (-0,39) en SNRI’s (-0,36).26 Er was sprake van significante heterogeniteit tussen de onderzoeken, hetgeen er op wijst dat de resultaten van de onderzoeken sterk uiteenlopen.
Bijwerkingen. Patiënten die bisfosfonaten gebruiken, hebben een licht verhoogd risico op kaakbotnecrose.27 Het verhoogde risico geldt vooral voor patiënten met kanker die intraveneus worden behandeld met bisfosfonaten. Kaakbotnecrose is een erg moeilijk te behandelen aandoening. Voorschrijvers dienen patiënten met kanker te adviseren hun tandarts te consulteren voor een gebitscontrole voordat zij een behandeling met deze middelen beginnen, zo melden de EMEA en het CBG.27 

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In drie grote gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken zijn de effecten van ‘antioxidanten’, vitaminen en mineralen, op de preventie van kanker onderzocht.28-30 In het eerste onderzoek, de ‘Physicians’ Health Study II’ dat van 1997 tot 2007 duurde, waren 14.641 mannen, waaronder 7.000 artsen, van 50 jaar en ouder (gem. 64,3 jaar) in de VS ingesloten.28 Zij werden gerandomiseerd naar een behandeling met vitamine E 400 IE om de dag en vitamine C 1 dd 500 mg, naar één van beide of naar een behandeling met placebo. De belangrijkste uitkomstmaten waren de incidentie van prostaatkanker (voor vitamine E) en van alle kankersoorten (voor vitamine C). Na gemiddeld 8,0 jaar waren er 1.008 nieuwe gevallen van prostaatkanker en 1.943 totale kankergevallen. In vergelijking met placebo hadden zowel vitamine C als E geen significant preventief effect op prostaatkanker en op totale kanker. Voorts hadden vitamine C en E geen effect op secundaire eindpunten, zoals colorectaal- of longkanker, of andere specifieke kankersoorten. Ook was er geen effect op de mortaliteit door kanker. Bij personen die vitamine E hadden gebruikt, kwamen vaker bloedige CVA’s voor (benaderd RR 1,74 [1,04-2,91]), voor het overige waren er geen verschillen in bijwerkingen. De onderzoekers concluderen dat het gebruik van voedingssupplementen met vitamine C en E door volwassen en oudere mannen geen effect heeft op de preventie van prostaatkanker of kanker in het algemeen.28
In het tweede onderzoek werden 35.533 mannen uit de VS, Canada en Puerto Rico gerandomiseerd naar een behandeling met dagelijks selenium 400 μg, vitamine E 400 IE/dag, selenium/vitamine E of placebo.29 Personen werden ingesloten vanaf 50 jaar (Afro-Amerikanen) of 55 jaar (alle andere mannen). Het onderzoek duurde van 2001 tot 2008. De primaire uitkomstmaat was prostaatkanker, secundaire uitkomstmaten waren longkanker, colorectale kanker en alle primaire kankersoorten. Nadat personen gedurende een mediane periode van 5,5 jaar waren gevolgd, toonden de resultaten geen significante verschillen tussen de vier behandelde groepen wat betreft de incidentie van de belangrijkste uitkomstmaten. Het risico op prostaatkanker en diabetes mellitus type 2 was toegenomen bij personen die vitamine E gebruikten, maar deze toename was niet significant. De auteurs concluderen dat selenium of vitamine E, alleen of in combinatie, in de gebruikte dosering en formulering geen effect hebben op de preventie van prostaatkanker in deze populatie van relatief gezonde mannen.29
In het derde onderzoek werden 7.627 vrouwen in de VS gerandomiseerd naar een preventieve behandeling met vitamine C 1 dd 500 mg, vitamine E (600 IE alfa-tocoferol om de dag), bètacaroteen (50 mg om de dag) of placebo.30 De primaire eindpunten waren de incidentie van kanker en de mortaliteit ten gevolge van kanker. Na een gemiddelde behandelperiode van 9,4 jaar was bij 624 vrouwen kanker gediagnosticeerd en waren 176 vrouwen overleden aan kanker. Geen van de onderzochte antioxidanten afzonderlijk of in combinatie had een significante invloed op de kankerincidentie en evenmin was er een invloed op de kankermortaliteit. Ook het langdurige gebruik van antioxidanten had geen effect op de primaire eindpunten.30
Samengevat wijzen deze drie grote gerandomiseerde onderzoeken er op dat zogenoemde anti-oxidanten niet werkzaam zijn bij de preventie van kanker en wel vooral prostaatkanker.31
Bijwerkingen. In een casuïstische mededeling worden twee patiënten met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie beschreven die respectievelijk valproïnezuur en valproïnezuur in combinatie met fenobarbital gebruikten en daarmee jarenlang aanvalsvrij waren.32 Vijf tot zeven dagen nadat zij met het voedingssupplement chitosan waren begonnen, kregen beide patiënten opnieuw aanvallen. Bij laboratoriumonderzoek bleek dat de serumconcentraties van valproïnezuur sterk waren verlaagd. De aanvallen kwamen niet meer terug nadat de patiënten het gebruik van chitosan hadden gestaakt. Chitosan is een vrij verkrijgbaar voedingssupplement waarvan wordt geclaimd dat het bijdraagt aan gewichtsvermindering doordat het de absorptie van vet in de darmen vermindert. Waarschijnlijk bindt valproïnezuur in de darm aan chitosan waardoor het niet kan worden geabsorbeerd.32 Van chitosan was overigens al bekend dat het de absorptie van vetoplosbare vitaminen kan verminderen.

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In de rapportage van klinisch onderzoek wordt veelal de nadruk gelegd op de werkzaamheid en vooral als deze statistisch significant is. Het niet adequaat rapporteren van de veiligheidsgegevens kan aanleiding zijn tot het trekken van verkeerde conclusies, zoals onder meer over rofecoxib in het ‘Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research’ (VIGOR)-onderzoek (Gebu 2001; 35: 25-31). Onderzoekers gingen daarom na hoe de bijwerkingen in gerandomiseerde onderzoeken worden gerapporteerd. Van januari 2006 tot januari 2007 werden de gerandomiseerde onderzoeken die waren gepubliceerd in zes algemene medische tijdschriften met een hoge ‘impactfactor’, onderzocht.33 In totaal waren in die periode 133 onderzoeken gepubliceerd, waarvan 83% een farmacologische interventie betrof. Bijwerkingen werden vermeld in 88,7% van de onderzoeken. In 27,1% van de onderzoeken werd geen informatie gegeven over ernstige bijwerkingen en in 47,4% werd geen informatie gegeven over het terugtrekken van patiënten uit de onderzoeken vanwege bijwerkingen. Voorts werden diverse beperkingen gevonden bij het rapporteren van bijwerkingen (32,3%), zoals het alleen vermelden van de meest voorkomende of alleen de ernstige bijwerkingen. Slechts in 65,6% van de artikelen werd de grootte van de onderzoeksgroep die voor de veiligheidsanalyse werd gebruikt duidelijk omschreven. De onderzoekers stellen vast dat er een aanzienlijke heterogeniteit en variatie bestaat in de rapportage van bijwerkingen in publicaties van gerandomiseerd onderzoek.33 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt wederom gepleit voor het consequent toepassen van de CONSORT-richtlijnen bij de rapportage van bijwerkingen.34 Deze richtlijnen gaan over de juiste verslaglegging van gerandomiseerd onderzoek, zodat de lezer zich een oordeel kan vormen over de interne en externe validiteit ervan. (Gebu 2009; 43: 111-113).
Rofecoxib is in september 2004 vrijwillig door de fabrikant van de markt gehaald vanwege cardiovasculaire risico’s. Onderzoekers wilden ten behoeve van toekomstig ‘post-marketing surveillance’-onderzoek weten of en wanneer gegevens uit gepubliceerd en ongepubliceerd onderzoek al eerder het verhoogde risico hadden kunnen onthullen, aangezien er al voor de marktintroductie van het middel twijfels bestonden over de veiligheid.35 Daartoe werden alle gegevens van gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek van rofecoxib vóór september 2004 verzameld. De belangrijkste uitkomstmaat was de incidentie van gerapporteerd overlijden ongeacht de oorzaak of trombo-embolische bijwerkingen. Er werden 30 door de fabrikant uitgevoerde onderzoeken gevonden met in totaal 20.152 patiënten en de duur liep uiteen van vier weken tot vier jaar. In december 2000 waren 21 onderzoeken voltooid en was het relatieve risico op overlijden of trombo-embolie RR 2,18 (0,93-5,81). In juni 2001 was dat risico RR 1,35 (1,00-1,96) en in april 2002 was het RR 1,39 (1,07-1,80). Het risico was in september 2004 RR 1,43 (1,16-1,76). De onderzoekers concluderen dat hun analyse toont dat het verhoogde cardiovasculaire risico van rofecoxib in vergelijking met placebo al in december 2000 zichtbaar was en dat het risico statistisch significant was in juni 2001, circa 3,5 jaar voordat de fabrikant besloot het middel vrijwillig van de markt te halen.35 Dit staat haaks op de uitspraak van de directeur die in november 2004 voor de Senaat zei dat de gegevens uit gerandomiseerd onderzoek vóór september 2004 erop wezen dat er geen verschil was in bevestigde cardiovasculaire incidenten tussen rofecoxib en placebo.35 Onafhankelijke onderzoekers konden pas de beschikking krijgen over de door de fabrikant uitgevoerde onderzoeken, nadat er een rechtzaak tegen de fabrikant was aangespannen en de onderzoeken voor het publiek toegankelijk werden.

Terug naar boven

In 2005 heeft de ‘International Committee of Medical Journal Editors’ (ICMJE) bepaald dat een voorwaarde voor publicatie van de resultaten van onderzoek in één van de bij de ICMJE aangesloten tijdschriften is dat onderzoekers hun onderzoek moeten laten registreren voordat zij met de werving en het insluiten van patiënten beginnen (Gebu 2006; 40: 9). Eén van de doelen hiervan is om publicatiebias tegen te gaan. Onderzoekers hebben nagegaan wat het aandeel is van geregistreerd onderzoek waarvan de resultaten recent zijn gepubliceerd in tijdschriften met een hoge ‘impactfactor’. [36] Met name waren zij ook geïnteresseerd in de verschillen tussen de primaire uitkomstmaten zoals ze in de registers waren opgenomen en zoals ze werden gerapporteerd in de gepubliceerde artikelen. Via de elektronische zoekmachine PubMed werd gezocht naar gerandomiseerde onderzoeken in 2008 in tien algemene en gespecialiseerde medische tijdschriften op het gebied van de cardiologie, reumatologie en gastro-enterologie. Er werden 323 onderzoeken ingesloten, waarvan 147 (45,5%) adequaat waren geregistreerd. 89 onderzoeken (27,6%) waren niet geregistreerd, 45 (13,9%) waren geregistreerd na beëindiging van het onderzoek, 39 (12%) waren geregistreerd zonder duidelijke beschrijving van de primaire uitkomstmaat en drie onderzoeken waren geregistreerd na afloop van het onderzoek én waren onduidelijk over de primaire uitkomstmaat. 46 (31,3%) van de 147 adequaat geregistreerde onderzoeken toonden in meer of mindere mate discrepanties tussen de geregistreerde en gepubliceerde uitkomstmaten. De invloed van deze discrepanties kon slechts in de helft van de gevallen worden bepaald en daarbij bleek dat de voorkeur werd gegeven aan het rapporteren van statistisch significante resultaten. De onderzoekers concluderen dat selectief rapporteren van uitkomstmaten prevalent is. Ofschoon onderzoeksregistratie nu de regel is, dient dit proces en de controle daarop zorgvuldig nageleefd en begeleid te worden met de volledige inzet en betrokkenheid van auteurs, redacteuren en referenten teneinde te garanderen dat publicaties kwalitatief hoogwaardige en niet vertekende resultaten bevatten.36

Rapportage van geregistreerde en gerandomiseerde onderzoeken in internationale medische tijdschriften.

De rol van China in het uitvoeren van medisch onderzoek en de rapportage ervan in medische tijdschriften neemt gestaag toe. Chinese onderzoekers hebben onderzocht hoe het was gesteld met de kwaliteit van de statistische rapportage in Chinese medische tijdschriften. Zij concludeerden dat bij 88% van de onderzoeken statistische fouten voorkwamen, met een incidentie van 40% voor publicaties die via nationale fondsen waren gefinancierd tot 80% voor anders gefinancierde publicaties.37 De belangrijkste fouten betreffen het berekenen van de steekproefgrootte en de randomisatie. Wat betreft het eerste punt werd ofwel geen formele berekening van de steekproefgrootte verricht of werd een verkeerde formule gehanteerd. De randomisatieprocedure werd ofwel niet beschreven of pas achteraf. Voorts werden frequent fouten geconstateerd in de statistische analyse. Zo werden verkeerde toetsen gebruikt, alleen p-waarden vermeld zonder vermelding van de toets of werden parametrische methoden gebruikt terwijl niet-parametrische toetsen waren aangewezen. Chinese statistici geven in een commentaar in The Lancet onder meer aan dat statistici vanaf de ontwerpfase bij een onderzoek moeten worden betrokken.38 Daarnaast dienen de richtlijnen voor de statistische rapportage van medisch-wetenschappelijk onderzoek, de zogenoemde CONSORT-richtlijnen (Gebu 2009; 43: 111-113), direct te worden ingevoerd in China.38
In klinisch onderzoek leiden protocolafwijkingen of het ‘uit het oog verliezen van patiënten’ (loss to follow-up) er vaak toe dat patiënten worden uitgesloten van de analysen. Uitgesloten patiënten zijn vaak niet representatief voor degenen die wel in het onderzoek blijven. Hierdoor kunnen de uitkomsten worden vertekend, hetgeen aanleiding geeft tot een systematische fout die bekend staat als ‘attritie-bias’. Om te voorkomen dat deze fout de resultaten beïnvloedt, dienen de analysen te worden verricht volgens het ‘intention-to-treat’-principe. Hiermee wordt bedoeld dat alle gerandomiseerde patiënten moeten worden geanalyseerd overeenkomstig hun oorspronkelijke groep, onafhankelijk van het feit of ze het protocol hebben gevolgd of niet. Onderzoekers wilden weten of het uitsluiten van patiënten in onderzoeken de resultaten zou vertekenen en in meta-analysen aanleiding zou geven tot grotere heterogeniteit.39 Zij onderzochten 14 meta-analysen met in totaal 167 gerandomiseerde onderzoeken naar interventies (merendeel geneesmiddelen of voedingssupplementen) bij artrose van heup of knie met als uitkomst de door de patiënten gerapporteerde pijn. De resultaten toonden dat slechts in 39 onderzoeken (23%) alle patiënten waren opgenomen in de analysen. De schattingen van de grootte van de bias tussen de meta-analysen verschilden aanzienlijk. Verschillen in uitkomsten tussen meta-analysen die uitgesloten patiënten wel of niet in de analysen meenamen, waren vooral aanwezig als er sprake was van grote heterogeniteit tussen de afzonderlijke onderzoeken, als er sprake was van grote behandeleffecten en bij meta-analysen van de alternatieve geneeskunde. Als meta-analysen zich beperkten tot onderzoeken die alle patiënten in de analysen opnamen, dan waren de behandeleffecten kleiner, de p-waarden groter en de heterogeniteit tussen onderzoeken kleiner. De onderzoekers concluderen dat het uitsluiten van patiënten van de analysen resulteert in bias ofwel vertekening van de uitkomsten, maar dat de omvang en richting hiervan onvoorspelbaar zijn. De resultaten van ‘intention-to-treat’-analysen moeten altijd worden beschreven in de rapportage van gerandomiseerd onderzoek en in meta-analysen dient de invloed die het uitsluiten van patiënten op de uitkomsten heeft, te worden vastgesteld.39

Terug naar boven

De firma Bayer, producent van onder meer drospirenonbevattende anticonceptiva, heeft in augustus een waarschuwing van de FDA gekregen vanwege afwijkingen van de Amerikaanse standaarden voor kwaliteitscontrole van fabrieken. Deze produceren in Duitsland drospirenon en andere hormonale bestanddelen voor de orale anticonceptiva (Yasmin® en Yaz®) die Bayer in de Verenigde Staten (VS) verkoopt.40 Deze waarschuwing volgt op een eerdere waarschuwing die betrekking had op misleidende reclame-uitzendingen op de televisie over Yaz®. In die reclames werd de werkzaamheid van het middel overdreven, werd het aanbevolen voor niet-geregistreerde indicaties en werden ernstige aan het gebruik verbonden risico’s geminimaliseerd.41
In een rapport dat op verzoek van de Europese Commissie is uitgebracht, is onderzocht hoe grote farmaceutische bedrijven verhinderen dat generieke geneesmiddelen de markt kunnen betreden.42 Daarvoor worden diverse controversiële methoden gebruikt, zoals het vertragen van de toelating door te procederen tegen het schenden van patenten door generieke fabrikanten.42 Ook wordt geld betaald aan generieke fabrikanten om het op de markt brengen van een generiek middel uit te stellen. Het juridisch betwisten van registratie van een generiek middel is een andere methode die tot uitstel leidt. Het introduceren van een nieuwe farmaceutische formulering van een middel waarvan het patent afloopt, wordt ook toegepast.42 In een commentaar in The Lancet wordt gesteld dat dit rapport bevestigt dat de farmaceutische industrie als geheel een groep is met weinig maatschappelijke verantwoordelijkheid.43
De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) heeft onderzoek gedaan naar fase IV-onderzoek ofwel ‘postmarketing surveillance’.44 Gebleken is dat dit soort onderzoek wordt misbruikt voor marketingdoeleinden, in dat geval spreekt men ook wel van een ‘seeding trial’. Ook is gebleken dat beroepsbeoefenaren het moeilijk vinden om de marketingdoeleinden in fase IV-onderzoek te herkennen. Op basis van haar onderzoek heeft de IGZ een lijst met vijf punten opgesteld die gelden als aanwijzing dat een onderzoek vooral marketingdoeleinden dient. De eerste aanwijzing is dat nut en noodzaak van het onderzoek onduidelijk zijn. Er is een te hoge vergoeding in verhouding tot de te verrichten werkzaamheden, de tweede aanwijzing. De derde aanwijzing is dat er minimale (wetenschappelijke) gegevens worden verzameld. Een schriftelijke dienstverleningsovereenkomst ontbreekt of is onvolledig, een vierde aanwijzing. Ten slotte wordt er reclame gemaakt. Als één van de hiervoor genoemde aanwijzingen van toepassing is dan dient het onderzoek waarschijnlijk marketingdoeleinden en adviseert de IGZ niet deel te nemen aan het onderzoek en de IGZ op de hoogte te brengen van het onderzoek.44