Wat heeft 2008 ons gebracht?


In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2008 besproken voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid of effectiviteit wordt het beste onderzocht in gerandomiseerd onderzoek en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinische onderzoeken. Van de bijwerkingen worden ook andere onderzoekstypen, zoals observationeel onderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit (Gebu 2009; 43: 1-9).

 

 


Tot eind oktober waren er bij de European Medicines Agency (EMEA) 51 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd die ook in Nederland in de handel zijn gebracht. Van deze 51 nieuwe geneesmiddelen is een deel combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde antihypertensiva, van orale bloedglucoseverlagende middelen en van antiretrovirale middelen (in totaal 15 middelen). Voorts zijn van middelen die al in de handel zijn, andere doseringen, andere farmaceutische vormen of indicaties (in totaal 14) geregistreerd. Er is slechts een zeer klein aantal 'new chemical entities' (zie tabel pag. 5) geregistreerd. Van de hematopoëtische groeifactor filgrastim is een aantal 'biosimilars' geregistreerd. Hiermee wordt bedoeld dat de nieuwe middelen biologisch gelijkwaardig zijn met een biologisch ('biological' ofwel gemaakt door of afgeleid van een levend organisme) geneesmiddel dat al door de Europese Unie (EU) is goedgekeurd en dat dezelfde werkzame stof bevat, het zogenoemde biologische referentiegeneesmiddel. Biosimilars en biologische referentiegeneesmiddelen zijn vergelijkbaar, maar niet identiek. In een artikel, waaraan ook medewerkers van het College ter beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) hebben meegewerkt, wordt een overzicht gegeven van de 174 biologicals die in de periode 1995-2007 zijn geregistreerd in de EU en de VS.1 Van 41 middelen (23,6%) zijn in die periode door de registratieautoriteiten 82 veiligheidsmaatregelen genomen, waaronder brieven aan artsen en 'black box'-waarschuwingen. Met name infecties vormen een probleem. De kans op problemen deden zich vooral voor bij middelen die als eerste in een nieuwe klasse werden geregistreerd. Deze middelen dienen dan ook nauwgezet gevolgd te worden.1 
In vergelijking met 2007 toen er 133 nieuwe geneesmiddelen waren geregistreerd, is in 2008 sprake van een forse daling van het aantal nieuwe geneesmiddelen. In 2007 was er overigens in vergelijking met voorgaande jaren al sprake van een daling. Bij het CBG waren tot eind september 2008 twee nieuwe geneesmiddelen geregistreerd (zie tabel pag. 5). Wat betreft de registraties door de EMEA en het CBG valt op dat het vrijwel uitsluitend om zeldzame ziekten gaat of om middelen die alleen als laatste redmiddel mogen worden gebruikt. 

 


Ontwikkelingen. Chloorpromazine bevattende geneesmiddelen zijn in Nederland door de fabrikant Sanofi-Aventis uit de handel genomen.2 In de praktijk, zo geeft het CBG aan, is echter nog steeds behoefte aan dit middel. Voor sterk emetogene cytostaticakuren en bij hardnekkige hik werd het middel toegepast als andere middelen niet werkten of toepasbaar waren. Het CBG heeft Sanofi-Aventis ontraden de handelsvergunning in te trekken en daarbij gewezen op de maatschappelijke verantwoordelijkheid van de farmaceutische industrie, maar deze heeft daar geen gehoor aan gegeven.
Bijwerkingen.
De handelsvergunning van rimonabant is ingetrokken door de EMEA omdat de voordelen niet (langer) opwegen tegen de risico’s.3 De psychiatrische bijwerkingen, vooral depressieve stoornissen, komen vaker voor dan werd verwacht. Het effect van rimonabant op de vermindering van het lichaamsgewicht is matig en het middel heeft weinig effect op de vermindering van de cardiovasculaire risico’s omdat patiënten het middel over het algemeen slechts kort gebruiken, zo schrijft de EMEA.3 Rimonabant is in 2006 door de EMEA geregistreerd. In Gebu 2007; 41: 72-73 is een negatieve pilwaardering aan rimonabant gegeven: een middel zonder toegevoegde waarde waarvan de balans van werkzaamheid en veiligheid niet positief is en mogelijk negatief. In de zomer van 2007 heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) rimonabant niet toegelaten tot de Amerikaanse markt. In Gebu 2008; 42: 8-9 is aangegeven dat voorschrijvers een sterk verhoogde alertheid op ernstige bijwerkingen van rimonabant aan de dag moeten leggen. Helaas wordt uit het bericht van de EMEA niet duidelijk waarom het middel nu pas van de markt is gehaald.3 Wel is duidelijk dat blijvend vermageren op een eenvoudige en veilige wijze wederom een utopie is gebleken.
Op basis van een beoordeling van gegevens uit klinische onderzoeken, meldingen van bijwerkingen en literatuur, heeft de EMEA geconcludeerd dat het gebruik van anti-epileptica een gering verhoogd risico op suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten kan geven.4 Het gaat om de volgende middelen: carbamazepinefelbamaatgabapentinelamotriginelevetiracetamvalproïnezuuroxcarbazepine, pregabalinetiagabine (niet in Nederland in de handel), topiramaatvigabatrine en zonisamide. Het is niet bekend of er verschil in risico is tussen de genoemde middelen. Ook is niet bekend hoe anti-epileptica suïcidaliteit kunnen veroorzaken.4 De FDA heeft ook een waarschuwing doen uitgaan over het verhoogde risico op suïcidaliteit van anti-epileptica bij epilepsie, psychiatrische aandoeningen en andere aandoeningen (bij alle patiënten odds ratio (OR) 1,8 [95%BI=1,2-2,7] en bij patiënten met epilepsie OR 3,5 [1,3-12,1]).5 Professor Jerry Avorn, gastspreker op het symposium van het Geneesmiddelenbulletin in 2006, heeft recent de gegevens geïnterpreteerd en in perspectief gezet.6 Het gaat om twee extra patiënten per duizend die suïcidale gedachten krijgen, een reëel maar bescheiden effect. Bij de analyse werden de gegevens van alle onderzochte anti-epileptica bij elkaar opgeteld, terwijl carbamazepine en valproïnezuur juist een beschermend effect hadden. Het is van belang de indicatie van het middel te betrekken bij de interpretatie van het risico, omdat anti-epileptica van groot belang zijn bij bepaalde aandoeningen. Hij vraagt zich af of een verdubbeling van het risico op suïcidaliteit acceptabel zou zijn voor patiënten die pregabaline gebruiken voor fibromyalgie. Er is kortom een gebrek aan goede gegevens waardoor de interpretatie wordt bemoeilijkt. Daarom zou er een verplichting moeten komen om ten behoeve van de registratie van een nieuw geneesmiddel meer en kwalitatief goede gegevens over de voordelen en risico’s te verzamelen, deze risico’s te bevestigen via streng opgezet postmarketingonderzoek en ze daarna duidelijk te communiceren naar voorschrijvers en patiënten.6 Daaraan kan worden toegevoegd dat voorschrijvers hun wettelijke meldingsplicht serieus moeten nemen.
De EMEA heeft besloten de productinformatie van natalizumab, dat wordt voorgeschreven aan patiënten met multiple sclerose, aan te passen nadat twee nieuwe gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld.7 Nu wordt daarin de aandacht gevestigd op het risico op het vóórkomen van PML. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van natalizumab blijft naar het oordeel van de EMEA positief.7 

 


Ontwikkelingen. In het 'Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression' (ENHANCE)-onderzoek is gedurende twee jaar bij 720 patiënten met familiaire hypercholesterolemie onder meer gevonden dat de combinatie van ezetimibe en simvastatine de intima-media-dikte van de arteria carotis niet méér verkleint dan simvastatine alleen, terwijl de combinatie wel de LDL-cholesterolconcentratie significant meer verlaagde.8 Ofschoon het hier om een surrogaatparameter gaat en er andere verklaringen voor het ontbreken van een effect van de combinatietherapie kunnen worden gegeven,9 was dit resultaat niet verwacht door de onderzoekers en de fabrikant. Het onderzoek is in april 2008 gepubliceerd. Opmerkelijk was het feit dat deze onderzoeksgegevens pas konden worden gepubliceerd nadat het Amerikaanse Congres een onderzoek had ingesteld naar het uitblijven van publicatie van de onderzoeksgegevens.10 Dat gebeurde nadat de hoofdonderzoeker alle gegevens van het onderzoek in zijn bezit kreeg en deze onafhankelijk van de fabrikant kon analyseren en publiceren.11 In eerdere jaaroverzichten is er herhaalde malen op aangedrongen om al het onderzoek met geneesmiddelen dat wordt verricht verplicht te laten registreren in één van de daarvoor bestemde registers. Dit is voor de VS nu verplicht voor geneesmiddelen, biologische producten en hulpmiddelen (www.clinicaltrials.gov) en vanaf september 2008 moeten onderzoekers ook resultaten in hetzelfde register opnemen binnen een jaar na beëindiging van het onderzoek.12 Vanaf 2009 moeten ook gegevens over de bijwerkingen in het register worden opgenomen. Fase I-onderzoeken zijn daarvan uitgesloten. Voor de EU geldt een dergelijke wettelijke regeling helaas (nog) niet. In de EU moeten wel alle bijwerkingen uit geneesmiddelenonderzoeken in een centraal gegevensbestand 'European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials' (EudraCT) van de EMEA worden opgenomen. Dit is overigens niet voor het publiek toegankelijk.
Een ander interessant aspect dat is gerelateerd aan dit onderwerp is de plaats van ezetimibe in de behandeling van hyperlipidemieën. In een bij het ENHANCE-onderzoek gepubliceerd redactioneel commentaar worden patiënten die worden behandeld met lipidenverlagende middelen, er nog eens op gewezen zich extra moeite te getroosten om zich aan dieetadviezen te houden en voldoende te bewegen.11 Inmiddels waren in de VS de voorschriften (en daarmee ook de kosten) voor ezetimibe vier tot vijf maal zo sterk gestegen als in Canada en nam in de VS het aandeel van statinen in het totaal van lipidenverlagende middelen zelfs met circa 6% af.13  In 2006 waren in de VS 34 miljoen voorschriften voor ezetimibe uitgeschreven. Onderzoekers concludeerden dat het voorschrijfpatroon van ezetimibe in de VS de totale kosten verhoogt, terwijl het effect op klinische uitkomsten onzeker is aangezien dit slechts op surrogaatparameters is aangetoond.13 Zij achten vooral de 'direct-to-consumer-advertising' (DTCA), die in de VS wel maar in Canada niet is toegestaan (Gebu 2008; 42: 106-108), verantwoordelijk voor het snel toegenomen gebruik van ezetimibe in de VS. Voorts was ezetimibe in Canada niet of onder beperkende voorwaarden opgenomen in formularia (die zich baseren op harde klinische uitkomsten en waar 75% van de bevolking mee te maken heeft).13 
Bijwerkingen. In een groot gerandomiseerd onderzoek is in 2007 als bijwerking van intraveneus toegediend zoledroninezuur atriumfibrilleren vastgesteld.14 Heranalyse van placebogecontroleerd onderzoek met zoledroninezuur bevestigde het verhoogde risico op atriumfibrilleren. Van alendroninezuur is geen verhoogd risico vastgesteld. Deze tegenstrijdige resultaten waren aanleiding tot het verrichten van een patiëntcontrole-onderzoek op basis van een groot gegevensbestand.15 Controlepersonen met een geschiedenis van atriumfibrilleren werden uitgesloten van het onderzoek. Er werden 719 patiënten met atriumfibrilleren en 966 controlepersonen in de analyse opgenomen. Het gebruik van alendroninezuur was, in vergelijking met het nooit gebruikt hebben, geassocieerd met een verhoogd risico op atriumfibrilleren (OR 1,86 [1,09-3,15]).15 Vanwege de genoemde tegenstrijdige resultaten verrichtten andere onderzoekers eveneens een patiëntcontrole-onderzoek naar de associatie tussen atriumfibrilleren en atriumflutter en het gebruik van bisfosfonaten voor osteoporose door vrouwen.16 In vijf grote medische gegevensbestanden die gegevens van in totaal circa 1,7 miljoen personen (=30% van de Deense bevolking) omvatten, werden 13.586 vrouwen met atriumfibrilleren en -flutter geïdentificeerd waarbij 68.054 controlepersonen werden geselecteerd. Bisfosfonaten werden door hen weinig gebruikt, slechts 3% waren huidige gebruiksters. Voor het patiëntcontrole-onderzoek werden alleen huidige gebruiksters van bisfosfonaten geselecteerd: 435 patiënten en 1.958 controlepersonen. Zij gebruikten etidroninezuur of alendroninezuur. Het relatieve risico op atriumfibrilleren of -flutter bij huidig gebruik van bisfosfonaten was niet-significant verhoogd. Evenmin waren de relatieve risico’s van nieuwe gebruiksters en die van vrouwen die het gebruik continueerden significant verhoogd. De risicoschattingen waren onafhankelijk van het aantal voorschriften en de locatie van de ritmestoornis in het myocard, en waren gelijk voor opgenomen en poliklinische patiënten. De onderzoekers concluderen dat er geen bewijs is dat bisfosfonaten het risico op atriumfibrilleren en –flutter verhogen. Zij voegen daaraan toe dat deze conclusie niet noodzakelijkerwijs opgaat voor zoledroninezuur en risedroninezuur, omdat deze middelen niet werden gebruikt door de onderzochte patiënten.16 
Deze twee onderzoeken verschenen in verschillende tijdschriften en gaven aanleiding tot twee interessante redactionele commentaren.17 18 Naar aanleiding van het eerste onderzoek wordt nog eens herinnerd aan het begrip 'indication bias': in observationeel onderzoek kan vertekening van de resultaten ofwel bias ontstaan als een geneesmiddel wordt voorgeschreven voor een aandoening die zelf is geassocieerd met de uitkomst die wordt onderzocht (in dit geval coronaire hartziekte en atriumfibrilleren).18 Ook worden criteria voor causale verbanden (de zogenoemde Bradford Hill-criteria) bij chronische aandoeningen besproken: sterkte van het verband, consistentie (in meerdere onderzoeken), biologische plausibiliteit, tijdsrelatie en specificiteit. Aan geen van deze criteria wordt in het eerste onderzoek in voldoende mate voldaan om de gevonden associatie causaal te mogen noemen.18 In het andere redactionele commentaar wordt beklemtoond dat de associatie in het tweede onderzoek ook in verschillende afzonderlijke analysen niet wordt teruggevonden, hetgeen duidt op de sterkte van de uitkomst.17 De auteur ervan concludeert dat het risico, zo dit al bestaat, uiterst gering zal zijn. 
Van hormonale suppletietherapie (HST) is bekend dat het is geassocieerd met een verhoogd risico op CVA. Onderzoekers wilden weten of de dosering en de duur van het gebruik van invloed is op het risico. Daartoe werden gegevens onderzocht van de 'Nurses’ Health Study', waarin sinds 1976 121.700 vrouwen jaarlijks een vragenlijst over hun gezondheid invullen.19 Zowel het huidige gebruik van oestrogeenmonotherapie als in combinatie met een progestageen was geassocieerd met een verhoogd risico op CVA (1,39 resp. 1,27, alle typen). Het risico gold voor vrouwen die op jonge leeftijd of rondom de menopauze met HST waren begonnen, op oudere leeftijd en meer dan tien jaar na de menopauze. Kortdurend gebruik (<5 jaar) op jonge leeftijd was niet geassocieerd met een verhoogd risico. het risico cva nam significant toe de dosering van hst. onderzoekers concluderen dat is gerelateerd aan waarop ermee wordt begonnen. bij vrouwen, die lager hebben, attributieve matig en zou verder kunnen worden verminderd door lagere kortdurend gebruik.19 
Cabergoline wordt in verband gebracht met het ontstaan van fibrotische reacties, waaronder hartklepafwijkingen.20 Hogere doseringen en/of cumulatieve blootstelling aan ergot-afgeleide dopaminereceptoragonisten zijn risicofactoren voor de ontwikkeling van hartklepaandoeningen, zo meldt de EMEA. Als nieuwe contra-indicatie wordt in de productinformatie opgenomen dat het middel niet mag worden toegepast als een echocardiografie, die vooraf dient te gaan aan de behandeling, een hartklepaandoening aantoont.20 De contra-indicatie geldt alleen voor langdurige behandelingen met cabergoline en dat is bij de behandeling van hyperprolactinemie.21

 


Bijwerkingen. Naar aanleiding van meldingen over levertoxiciteit  bij gebruik van ketoconazol heeft het CBG besloten de indicaties van de orale vorm in te perken.22 De nu toegestane indicaties zijn orofaryngeale en oesofageale candidiasis en de systemische schimmelinfecties Paracoccidioïdomycose, Histoplasmose en Coccioïdomycose. Aan de productinformatie is onder meer toegevoegd dat vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit ketoconazoltabletten alleen dienen te worden gebruikt als er geen andere werkzame antischimmelbehandelingen aanwezig zijn.22

 


Ontwikkelingen. Recent zijn er aanwijzingen gekomen dat het gebruik van langwerkende ß2-sympathicomimetica is geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige astmagerelateerde bijwerkingen. In een meta-analyse werd daarom onderzocht of de incidentie van dergelijke bijwerkingen, zoals ziekenhuisopname, intubatie, overlijden en ernstige exacerbaties, verschilt tussen patiënten die salmeterol plus inhalatiecorticosteroïden gebruiken en patiënten die alleen inhalatiecorticosteroïden gebruiken.23 Er werden 66 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 20.966 patiënten met astma opgenomen in de meta-analyse, die waren ontleend aan het gegevensbestand van GlaxoSmithKline (die tevens het onderzoek financierde) en andere bekende elektronische zoekmachines. De resultaten toonden geen significant verschil in het aantal astmagerelateerde ziekenhuisopnamen (in totaal 69). Er was één astmagerelateerde intubatie en één overlijden in de combinatiegroep en geen in de groep die alleen inhalatiecorticosteroïden gebruikte. In een subgroep van 24 onderzoeken werd een verlaagd risico op ernstige exacerbaties gevonden in de combinatietherapiegroep (OR 0,65 [0,54-0,79]). Combinatietherapie van salmeterol en inhalatiecorticosteroïden gaf mogelijk een geringer risico op exacerbaties, maar heeft geen invloed op ziekenhuisopnamen, overlijden of intubaties. De beperkingen van het onderzoek waren onder meer dat slechts 26 onderzoeken langer dan 12 weken duurden.23 De aanwijzing op meer ernstige astmagerelateerde bijwerkingen kon met dit onderzoek dus niet worden gestaafd.

 


Ontwikkelingen. Norfloxacinebevattende geneesmiddelen mogen niet langer worden voorgeschreven bij acute of chronische gecompliceerde pyelonefritis.24 De EMEA heeft geconcludeerd dat de voordelen van deze middelen niet langer opwegen tegen de risico’s, omdat de werkzaamheid bij dit type infecties onvoldoende is aangetoond.24 Norfloxacine is sinds 1985 in de handel. Het is opzienbarend dat de EMEA haar beslissing niet transparant heeft gemaakt.
Bijwerkingen. De EMEA heeft gerapporteerd over onverklaarde sterfgevallen bij jonge vrouwen die eerder waren gevaccineerd met het vaccin tegen cervixcarcinoom  (Gardasil®).25 In totaal waren er ten tijde van het bericht circa 1,5 miljoen vrouwen gevaccineerd in Europa. Twee van de sterfgevallen betroffen Europese vrouwen. Omdat er geen doodsoorzaken konden worden vastgesteld en ook geen causaal verband met het vaccin kon worden gevonden, blijft de opinie over de mogelijke schadelijkheid van het vaccin onveranderd, zo geeft de EMEA aan.25 Het is echter bekend dat het vaststellen van causale verbanden tussen een geneesmiddel of in dit geval een vaccin en een zeldzame bijwerking zeer moeilijk is, veelal komt men niet verder dan het vaststellen van een associatie.

Tabel. Belangrijke geregistreerde geneesmiddelen in 2008 (van 1-1-2008 tot 1-11-2008 meegenomen).

Tractus, of aandoening  stofnaam   merknaam® indicatie
Bloed histamine dihydrochloride Ceplene onderhoudstherapie voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie, die concomitant met interleukine-2 (IL-2) worden behandeld (de werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet ten volle aangetoond)
dabigatran Pradaxa primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassenen die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan
Tractus circulatorius ranolazine Latixa symptomatische therapie van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns anti-angineuze middelen of deze niet verdragen
Tractus respiratorius depot allergoïden Allergovit pollen* behandeling van IgE-gemedieerde allergie voor graspollen bij patiënten met rinoconjunctivitis en/of allergisch astma
Infectieziekten micafungin Mycamine behandeling van patiënten met invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis, en profylaxe van Candida-infecties bij patiënten die stamceltransplantatie ondergaan
Maligne aandoeningen lenalidomide Revlimid behandeling, in combinatie met dexamethason, van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad
nilotinib Tasigna behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase
methoxsaleen  Uvadex*
palliatieve behandeling van huidmanifestaties van cutaan T-cellymfoom

* Registratie via het CBG, de overige middelen in de tabel zijn via de EMEA geregistreerd.

 



Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is onderzocht of naproxen en prednisolon oraal even effectief zijn (ofwel gelijkwaardig) bij de behandeling van een acute jichtaanval.35 120 patiënten met monoarticulaire jicht die was bevestigd door het aantonen van natriumuraatkristallen in het gewricht, werden gerandomiseerd naar een behandeling met naproxen 2 dd 500 mg of met prednisolon 1 dd 35 mg gedurende vijf dagen. De primaire uitkomstmaat was pijn gemeten op een visuele analoge schaal van 100 mm. De spreiding van de gelijkwaardigheid ofwel de grens van het klinisch relevante gebied mocht maximaal 10% zijn. Er werd een 'intention-to-treat'-analyse en een per-protocolanalyse verricht. De resultaten van beide analysen kwamen overeen en toonden dat na 90 uur de pijn was afgenomen met 44,7 mm in de prednisolongroep tegenover 46,0 mm in de naproxengroep (verschil 1,3 [-9,8-7,1]). Er was geen significant verschil in bijwerkingen, deze waren gering (maagpijn, buikpijn, jeuk, duizeligheid, dyspnoe of palpitaties) en waren na drie weken verdwenen. Geconcludeerd werd dat naproxen en prednisolon na vier dagen even effectief zijn bij de initiële behandeling van jicht.35 De behandelmogelijkheden van een acute jichtaanval lijken hiermee te zijn uitgebreid. De bijwerkingen en contra-indicaties van NSAID’s en prednisolon zijn verschillend en behandelaren zijn minder afhankelijk van het potentieel toxische colchicine.
Bijwerkingen. Patiënten met diabetes mellitus hebben een hogere botdichtheid en derhalve wordt aangenomen dat zij een lager risico op fracturen hebben. Uit observationeel onderzoek blijkt echter dat zij juist een verhoogd risico op fracturen hebben, hetgeen mogelijk verband houdt met hun medicatie. Onderzoekers gingen de associatie na tussen het gebruik van orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline en fractuurrisico met behulp van het gegevensbestand van de 'UK General Practice Research Database', waarmee een patiëntcontrole-onderzoek werd verricht.36 Het bestand bevatte gegevens van 66.696 patiënten met diabetes mellitus waarvan er 50.048 ten minste één voorschrift voor een geneesmiddel hadden ontvangen. Patiënten werden ingesloten als zij 30-89 jaar oud waren en een nieuwe fractuur hadden gekregen in de periode 1994-2005. Er werden 1.020 patiënten ingesloten waaraan 3.728 controlepersonen waren gekoppeld. De resultaten toonden dat het gebruik van thiazolidinedionderivaten  (=8 voorschriften overeenkomend met 12-18 maanden behandeling) in vergelijking met geen gebruik, was geassocieerd met een verhoogd risico op fracturen (OR 2,43 [1,49-3,95]). Het risico betrof de heup en de pols. Rosiglitazon (OR 2,38 [1,39-4,09]) en pioglitazon (OR 2,59 [0,96-7,01]) werden vaker gebruikt door patiënten met fracturen dan door controlepersonen. Sulfonylureumderivatenmetformine en insuline waren niet geassocieerd met een verhoogd risico op fracturen. Het mechanisme waardoor de fracturen ontstaan, zou zijn gerelateerd aan het gegeven dat thiazolidinedionderivaten aanleiding kunnen geven tot verminderde osteoblastvorming en versneld botverlies.36 

 


Ontwikkelingen. Het onderzoek naar de werkzaamheid van voedingssupplementen met glucosamine bij artrose kent nogal wat methodologische tekortkomingen waardoor een definitieve plaatsbepaling van deze middelen moeilijk kon worden gegeven, zo werd in Gebu 2005; 39: 61-66 gesteld. In Gebu 2006; 40: 107-108 is gemeld dat deze voedingssupplementen de pijnklachten bij gonartrose niet effectiever verminderden dan placebo. Onderzoekers wilden weten wat het effect is van glucosaminesulfaat op de klachten bij coxartrose. Daartoe werd een dubbelblind onderzoek opgezet waarin 222 patiënten met coxartrose werden gerandomiseerd naar een behandeling met glucosaminesulfaat 1 dd 1500 mg of met placebo.37 Ongeveer de helft van de patiënten had röntgenologisch lichte tekenen van artrose. De primaire uitkomstmaten waren gewrichtsspleetversmalling, de pijn en veranderingen op de functiesubschalen van de 'Western Ontario and McMaster Universities' (WOMAC), een gevalideerde vragenlijst. Na 24 maanden behandeling bleek dat er geen verschil was tussen beide onderzochte groepen wat betreft pijn en evenmin wat betreft functionele toestand. Ook was er geen verschil in gewrichtsspleetversmalling tussen beide groepen. De onderzoekers concluderen dat het effect van glucosaminesulfaat op het verminderen van symptomen en progressie van coxartrose niet beter is dan placebo.37 Dit goed opgezette en uitgevoerde onderzoek met een populatie die representatief is voor gebruikers van voedingssupplementen in Nederland, toont opnieuw afwezigheid van werkzaamheid van deze middelen.
Bijwerkingen. In mei 2008 heeft de Amerikaanse registratieautoriteit FDA sterk verhoogde (>100 maal) concentraties selenium in bepaalde voedingssupplementen gevonden en de fabrikanten gevraagd deze van de markt te halen.38 Er zijn meerdere gevallen van seleniumintoxicatie gerapporteerd die zich onder meer kenmerkten door alopecia, diarree en nagelafwijkingen. Vermoed wordt dat de toepassing van selenium in klinisch onderzoek naar coronaire hartziekten en kanker de industrie ertoe heeft aangezet selenium te propageren voor meerdere kwaaltjes waardoor het gebruik is toegenomen.38

 


Er is continu kritiek op registratieautoriteiten over de wijze waarop zij met Ontwikkelingen.veiligheid van geneesmiddelen omgaan. Zowel in de VS als in de EU gaan steeds meer stemmen op om meer belang te hechten aan observationeel onderzoek. In een redactioneel commentaar in de British Medical Journal wordt de vraag gesteld of dergelijk onderzoek het oordeel over geneesmiddelenveiligheid verbetert.39 Het antwoord is ontkennend. De uitkomsten van observationeel onderzoek kunnen namelijk zijn vertekend door een aantal factoren: de prognose van patiënten, de toewijzing van de behandeling die niet plaats vindt door randomisatie maar door de keuze van arts, en voorts kunnen artsen bijvoorbeeld extra aandacht geven aan patiënten met een slechte prognose.39  Alleen goed uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek geeft betrouwbare informatie over werkzaamheid en veel voorkomende bijwerkingen. Observationeel onderzoek kan slechts de eerste aanwijzing zijn voor een associatie tussen een bijwerking en een geneesmiddel en de basis leggen voor een oorzakelijk verband tussen een weinig voorkomende bijwerking en een geneesmiddel.40 Voor de bekende relatief veel voorkomende bijwerkingen zouden de registratieautoriteiten na registratie van een middel grote gerandomiseerde onderzoeken moeten kunnen eisen waarin veiligheidsproblemen worden onderzocht. Dan kan tevens de balans van werkzaamheid en bijwerkingen beter worden opgemaakt.39 Aan het kostenaspect werd in het commentaar helaas geen aandacht besteed.
In het observationele 'Hospital Admissions Related to Medication' (HARM)-onderzoek waren gegevens verzameld over de frequentie en de uitkomsten van geneesmiddelengerelateerde ziekenhuisopnamen in Nederland, waarna in een patiëntcontrole-onderzoek risicofactoren voor mogelijke preventie werden geanalyseerd.41 Daartoe werden alle niet-geplande opnamen in 21 ziekenhuizen gedurende 40 dagen geregistreerd. Controlepersonen waren patiënten die waren opgenomen voor electieve chirurgie. Bijna 13.000 ziekenhuisopnamen werden onderzocht, waarvan er 714 (5,6%) geneesmiddelengerelateerd waren. Ongeveer de helft daarvan was mogelijk vermijdbaar. De uitkomsten waren bij de meeste patiënten gunstig. De belangrijkste determinanten van niet te voorkomen geneesmiddelengerelateerde ziekenhuisopnamen waren: verminderd cognitief vermogen (OR 11,9 [3,9-36,3]), vier of meer comorbide aandoeningen (OR 8,1 [3,1-21,7]), niet-zelfstandige leefsituatie (OR 3,0 [1,4-6,5]) en nierfunctiestoornis (OR 2,6 [1,6-4,2]). Determinanten van wel te voorkomen geneesmiddelengerelateerde ziekenhuisopnamen waren: therapieontrouw (OR 2,3 [1,4-3,8]) en polyfarmacie (OR 2,7 [1,6-4,4]).41 Over dit HARM-onderzoek is eerder in Gebu 2007; 41: 44-45 gerapporteerd, thans is het onderzoek gepubliceerd in een 'peer-reviewed'-tijdschrift.

 


De 'System of Objectified Judgement Analysis(SOJA)-methode is een methode om algemene beoordelingen rondom een bepaald farmacotherapiebeleid te verkrijgen en het routinematig beslissen in de praktijk te ondersteunen of te vergemakkelijken (Gebu 2000; 34: 41-46). In Gebu 2000; 34: 45 is op theoretische gronden aangegeven dat nieuwe geneesmiddelen veelal geen hoge score zullen realiseren bij de SOJA-methode. In de praktijk blijkt echter veelal het omgekeerde. Bij beschouwing van een aantal geneesmiddelen die nogal eens worden voorgeschreven in de eerste lijn komen bij herhaling nieuwe en dure geneesmiddelen op de eerste plaats. De eerste keuze valt bijvoorbeeld op atorvastatine als statine, mirtazapine als antidepressivum, risperidon en olanzapine als antipsychoticum, en celecoxib en nabumeton als NSAID. Geen van deze middelen heeft volgens de principes van 'evidence based medicine' recht op een eerste plaats. Over de werkzaamheid op harde klinische eindpunten van nieuwe geneesmiddelen is meestal weinig tot niets bekend, evenmin over de werkzaamheid in subgroepen en over de bijwerkingen op de lange termijn. Als uit analysen van de SOJA-methode bij herhaling blijkt dat nieuwe middelen een hogere score krijgen dan oude en vertrouwde middelen, dan duidt dit op een ernstig gebrek in deze methode of in elk geval in de toepassing ervan. De toepassing van de SOJA-methode voor veel voorkomende aandoeningen in de eerste lijn leidt tot adviezen die haaks staan op de richtlijnen van het Nederlands Huisartsen Genootschap, gepaard gaan met een sterke kostenverhoging van medicamenteuze behandelingen, op gespannen voet staan met wetenschappelijke beoordelingen en niet leiden tot het bevorderen van wetenschappelijk onderbouwd en kostenbewust voorschrijven van huisartsen. Geconfronteerd met deze irrationele keuzen en wetenschappelijke inconsistenties heeft zorgverzekeraar CZ uiteindelijk besloten de SOJA-methode vaarwel te zeggen. Dit valt te prijzen en kan als voorbeeld gelden voor andere zorgverzekeraars.

 


Er zijn voldoende aanwijzingen voor het bestaan van gastauteurs en 'ghostwriters', maar tot nu toe konden hiervoor geen interne industriedocumenten als bewijs worden gebruikt. Door de recente rechtzaken tegen Merck in verband met rofecoxib werden deze documenten vrij toegankelijk waardoor de aard en de omvang van gastauteurschap en ghostwriting kon worden bepaald.42
Onderzoekers vonden interne documenten waaruit bleek dat medewerkers van Merck medisch-wetenschappelijke artikelen over gerandomiseerde onderzoeken schreven, al dan niet in samenwerking met medische uitgevers, en vervolgens externe universitaire onderzoekers als auteurs gingen werven. Dergelijke geworven auteurs werden vaak als eerste of tweede auteur genoemd. Hetzelfde gold voor wetenschappelijke overzichtsartikelen, waarbij documenten werden gevonden waarin medische uitgevers artikelen schreven als ghostwriters en vervolgens externe auteurs werden geworven. Deze 'auteurs' werden vaak als enige genoemd en kregen hiervoor een honorarium. Van 96 relevante artikelen die de onderzoekers hadden gevonden, was in 92% van de klinische onderzoeken (22 van 24) opgegeven dat Merck financiële steun had gegeven voor het onderzoek, maar dat was slechts bij 50% (36 van 72) van de overzichtsartikelen het geval.42 
De FDA heeft bekend gemaakt dat zij een groot aantal meldingen van bijwerkingen, waaronder 81 met fatale afloop, heeft ontvangen die mogelijk zijn gerelateerd aan het gebruik van heparine.43 44 Het betrof refractaire hypotensie en allergische reacties. Tot eind mei 2008 waren 238 meldingen bij de FDA binnengekomen over patiënten die zijn overleden na gebruik van heparine.45 De bijwerkingen zijn het gevolg van een verontreiniging met een glycosaminoglycaan, het overgesulfateerde chondroïtinesulfaat.45 Deze stof is in staat kallikreïne en daarmee het complementsysteem te activeren. De bron van de verontreiniging was een Chinese leverancier voor een farmaceutisch bedrijf. Chondroïtinesulfaat lijkt wat structuur betreft sterk op heparine maar is veel goedkoper en de FDA gelooft dat het bewust is toegevoegd door fraudeurs.44 Later dit jaar bleek dat de FDA haar taak had verzuimd doordat zij de fabriek in China niet had geïnspecteerd.46 Het zal voor de FDA ook moeilijker worden deze inspecties op adequate wijze te verrichten nu steeds meer bedrijven hun productie in niet-westerse landen laten plaatsvinden. Geschat wordt dat circa 80% van de actieve farmaceutische bestanddelen in receptgeneesmiddelen in de VS buiten de VS wordt gefabriceerd.47 Er is overigens sprake van een aanzienlijke toename van het aantal vervalste geneesmiddelen. Dat geldt vooral voor ontwikkelingslanden waar met name antimalariamiddelen de markt hebben overspoeld.44 Vervalste geneesmiddelen zijn steeds moeilijker te ontdekken, omdat criminelen betere technieken ontwikkelen om bijvoorbeeld standaardlaboratoriumbepalingen te omzeilen door de toevoeging van stoffen die lijken op het onderzochte middel. Geschat wordt dat er wereldwijd in 2010 $75 miljard aan vervalste geneesmiddelen zal worden uitgegeven.44 Om het probleem aan te kunnen pakken is vooral politieke actie nodig. Ook zal de controle van geneesmiddelen door registratieautoriteiten in ontwikkelingslanden moeten worden verscherpt en zal er meer moeten worden samengewerkt met die van westerse landen. Bedrijven zouden verplicht moeten worden aangifte te doen als zij het vermoeden hebben met vervalste geneesmiddelen te maken te hebben.
Bij de FDA zijn een aantal belangrijke veranderingen doorgevoerd.48 Het Amerikaanse Congres heeft $275 miljoen extra ter beschikking gesteld voor extra inspecteurs in 2009, drie nieuwe kantoren in China en deelname aan het 'Sentinel Initiative' (een elektronisch bestand waarin risico’s van geneesmiddelen worden gevolgd). Voorts kreeg de FDA de bevoegdheid om de tabaksindustrie te gaan reguleren. Ook heeft de FDA in 2008 voor het eerst een beroep gedaan op de 'FDA Amendments Act' waarmee zij veranderingen in de productinformatie van geneesmiddelen kan afdwingen bij de fabrikanten. Voorheen kon de FDA alleen onderhandelen met een fabrikant.48 In de EU kan de EMEA, via de Europese Commissie, en in Nederland het CBG wel veranderingen opleggen.
De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) heeft in opdracht van de minister van VWS een richtlijn opgesteld voor het beoordelen van onderzoekscontracten bij onderzoek met mensen.49 De achtergrond hiervan is dat in diverse onderzoekscontracten de farmaceutische industrie bepalingen heeft opgenomen die de onafhankelijke publicatie van onderzoeksgegevens door onderzoekers niet toestaan.47 Met de richtlijn wordt voorkomen dat de onafhankelijke openbaarmaking van ongunstige onderzoeksresultaten door één van de betrokken partijen wordt geblokkeerd. Voorts wordt het voortijdig beëindigen van het onderzoek aan strikte regels onderworpen. Hiermee zal voortijdige beëindiging vanwege verminderde (commerciële) interesse van de opdrachtgever in de resultaten van het onderzoek tot het verleden behoren.47 Hiermee is Nederland het eerste land in de wereld dat een dergelijke richtlijn in de praktijk gaat brengen.

Trefwoorden: jaaroverzicht, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit

Stofnaam Merknaam®
alendroninezuur merkloos, Fosamax
atorvastatine Lipitor
carbamazepine merkloos, Tegretol
cabergoline merkloos, Dostinex
celecoxib Celebrex
chloorpromazine merkloos
colchicine merkloos
colecalciferol Devaron
etidroninezuur/calciumcarbonaat Didrokit
ezetimibe Ezetrol
felbamaat Taloxa
filgrastim Neupogen
gabapentine merkloos, Neurontin
glucosamine merkloos
heparine Heparine Leo
HPV-vaccin Gardasil, Cervix
ketoconazol Nizoral
lamotrigine merkloos, Lamictal
levetiracetam Keppra
medroxyprogesteron merkloos, Provera, Depo-Provera, Megestron
metformine merkloos, Glucophage
mirtazapine merkloos, Remeron
nabumeton merkloos, Mebutan
naproxen merkloos, Aleve, Naprovite
natalizumab Tysabri
norfloxacine merkloos, Noroxin
olanzapine Zyprexa
oxcarbazepine Trileptal
pioglitazon Actos
prednisolon merkloos
pregabaline Lyrica
rimonabant Acomplia
risedroninezuur Actonel
risperidon merkloos, Risperdal
rosiglitazon Avandia
salmeterol Serevent
simvastatine merkloos, Zocor 
simvastatine/ezetimibe Inegy
testosteron Sustanon
topiramaat Topamax
vigabatrine Sabril
valproïnezuur merkloos, Depakine, Orfiril, Propymal
zoledroninezuur Aclasta, Zometa
zonisamide Zonegran



1. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SMJM, Schellekens H, Leufkens HGM, Egberts ACG. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300: 1887-1896.
2. www.cbg-meb.nl Nieuws 8 januari 2008.
3. www.cbg-meb.nl Nieuws 23 oktober 2008.
4. www.cbg-meb.nl Nieuws 1 augustus 2008.
5. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/antiepileptics/default.htm.
6. Avorn J. Drug warnings that can cause fits – communicating risks in a data-poor environment. N Engl J Med 2008; 359: 991-994.
7. www.cbg-meb.nl Nieuws 20 augustus 2008 en 26september 2008.
8. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AFH, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-1443.
9. Brown BG, Taylor AJ. Does ENHANCE diminish confidence in lowering LDL or inezetimibe? [editorial]. N Engl J Med 2008; 358: 1504-1507.
10. Lenzer J. Unreported cholesterol drug data released by companies show drug is ineffective. BMJ 2008; 336: 180-181.
11. Drazen JM, Jarcho JA, Morrisey S, Curfman GD. Cholesterol lowering and ezetimibe [editorial]. N Engl J Med 2008; 358: 1507-1508.
12. Groves T. Mandatory disclosure of trial resuls for drugs and devices. BMJ 2008; 336: 170.
13. Jackevicius CA, Tu JV, Ross JS, Ko DT, Krumholz HM. Use of ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med 2008; 358: 1819-1828.
14. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356: 1809-1822.
15. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008; 168: 826-831.
16. Sørensen HT, Christensen S, Mehnert F, Pedersen L, Chapurlat RD, Cummings SR, et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ 2007; 336:
17. Majumdar SR. Oral bisphosphonates and atrial fibrillation. BMJ 2008; 336: 784-785.
18. Cauley JA, Ensrud KE. Considering competing risks…Not all black and white. Arch Intern Med 2008; 168: 793-795.
19. Grodstein F, Manson JAE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke. Arch Intern Med 2008; 168: 861-866.
20. www.cbg-meb.nl Nieuws 6 augustus 2008.
21. www.cbg-meb.nl Nieuws 11 november 2008.
22. www.cbg-meb.nl Nieuws 7 juli 2008.
23. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42.
24. www.cbg.nl Nieuws 24 juli 2008.
25. www.cbg-meb.nl Nieuws 24januari 2008.
26. www.nieuwsbank.nl/ino/2008/10/01/G016.htm?fmt=INPPRINT
27. www.novonordisk.nl/documents/article_page/document/Nieuws_2008_Stopzetting
28. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJJ, Pour NHR, Aleman A, Lock TMTW, Bosch JLHR, et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men. JAMA 2008; 299: 39-52.
29. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SAA, Brzyski R, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008; 299: 1036-1045.
30. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral conctraceptives: collaborative eanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008; 371: 303-314.
31. Moorman PG, Calingaert B, Palmieri RT, Iversen ES, Bentley R, Halabi S, et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer in premenopausal and postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008; 167: 1059-1069.
32. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GDO, Scarabin P-Y. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;
33. Canonico M, Oger E, Conard J, Meyer G, Lévesque H, Trillot N, et al. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1259-1265.
34. www.cbg-meb.nl Nieuws 25 jabuari 2008.
35. Janssens HJEM, Janssen M, Lisdonk EH van de, Riel PLCM van, Weel C van. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet 2008; 371: 1854-1860.
36. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008; 168: 820-825.
37. Rozendaal RM, Koes BW, Osch GJVM van, Uitterlinden EJ, Garling EH, Willemsen SP, et al. Effect of glucosamine sulfate onhip osteoarthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 268-277.
38. Sutter ME, Thomas JD, Brown J, Morgan B. Selenium toxicity: a case of selenosis caused by a nutritional supplement. Ann Intern Med 2008; 148: 970-971.
39. Freemantle N, Irs A. Observational evidence for determining drug safety [editorial]. BMJ 2008; 336: 627-628.
40. Glasziou P, Vandenbroucke JP, Chalmers I. Assessing the quality of research. BMJ 2004; 328: 39-41. 41. Leendertse AJ, Egberts ACG, Stoker LJ, Bemt PMLA van der. Frequency of and risk factors for preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands. Arch Intern Med 2008; 168: 1890-1896.
42. Ross JS, Hill KP, Egilman DS, Krumholz HM. Guestauthorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib. JAMA 2008; 299: 1800-1812.
43. www.fda.gov/cder/drug/infopage/heparin/default.htm
44. Combating counterfeit drugs [editorial]. Lancet 2008; 371: 1551.
45. Blossom DB, Kallen AJ, Patel PR, Elward A, Robinson L, Gao G, et al. Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin. N Engl J Med 2008; 359: 2674-2684.
46. Schweitzer SO. Trying times at the FDA-The challenge of ensuring the safety of imported pharmaceuticals. N Engl J Med 2008; 358: 1773-1777.
47. Wood AJJ. Playing 'Kick the FDA'-Risk-free to players but hazardous to public health. N Engl J Med 2008; 358: 1774-1775.
48. A changed FDA? [editorial] Lancet 2008; 372: 420.
49. CCMO-perbericht 13 november 2008.  

Auteurs

  • dr D. Bijl