Wat heeft 2004 ons gebracht? I. Het jaar van de bijwerkingen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

 

In dit eerste van twee artikelen waarin wordt terugblikt op het afgelopen jaar, wordt aandacht besteed aan bijwerkingen. In 2004 zijn van meerdere geneesmiddelen en -groepen ernstige, soms zeldzame bijwerkingen aan het licht gekomen. Hier komen aan de orde de COX-2-remmers, cholesterolsyntheseremmers en selectieve serotonine-heropnameremmers (Gebu 2005; 39: 1-5).

 

 

 


Terug naar boven

 

Bij de registratie van nieuwe geneesmiddelen zijn veelal voldoende gegevens bekend over de meest frequent voorkomende bijwerkingen. Hierbij gaat het in het algemeen om kortdurend gebruik van het nieuwe geneesmiddel in onderzoekssituaties. Het registratiedossier ofwel de IB-tekst bevat gegevens over de frequentie van voorkomen van deze bijwerkingen: zeer vaak (<1>1/100 en <1>1/1.000 en <1>1/10.000 en <1>Als een middel na registratie in de handel wordt gebracht, zal het in het algemeen aan grote groepen patiënten worden voorgeschreven en ook aan patiëntengroepen waarvoor het niet specifiek is onderzocht. Er kunnen dan onverwachte en soms zeer ernstige bijwerkingen aan het licht komen, die aanleiding zijn tot het uit de handel nemen van het desbetreffende middel. In de afgelopen jaren is dit het geval geweest bij onder meer tolcapon en sertindol (Gebu 1999; 33: 7), cerivastatine (Gebu 2002; 36: 6) en nefazodon.
De gevolgen van bijwerkingen van geneesmiddelen voor het aantal ziekenhuisopnamen, zijn recent onderzocht in een groot observationeel onderzoek.1 Daarin werden van ruim 18.000 patiënten ouder dan 16 jaar, die gedurende een periode van zes maanden waren opgenomen in twee ziekenhuizen, de redenen van opname geanalyseerd. Zo'n 1.225 opnamen hadden te maken met bijwerkingen, hetgeen overeenkomt met een prevalentie van 6,5%. De mediane duur van de ziekenhuisopnamen bedroeg acht dagen, hetgeen 4% van de bedcapaciteit van deze ziekenhuizen was. De geschatte jaarlijkse kosten van dergelijke ziekenhuisopnamen in Engeland was €706.000.000. In 0,15% van de gevallen was sprake van een fatale afloop. De auteurs geven aan dat de meeste reacties vermijdbaar waren.
In het afgelopen jaar 2004 zijn van meerdere geneesmiddelen en/of -groepen ernstige bijwerkingen bekend geworden, die hebben geleid tot terugtrekking van de markt of negatieve adviezen ten aanzien van het gebruik. Achtereenvolgens wordt nu aandacht besteed aan selectieve serotonine-heropnameremmers, rofecoxib en COX-2-remmers, en choles-terolsyntheseremmers. In de beschouwing worden de implicaties besproken.

 

 


Terug naar boven

 

Van de beschikbare selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) is er geen enkele in Nederland geregistreerd voor de behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten, terwijl in de VS en in Groot-Brittannië alleen fluoxetine hiervoor is geregistreerd. In juni 2003 heeft de Britse registratieautoriteit (CSM) een negatief advies gegeven over de toepassing van paroxetine (en venlafaxine) bij kinderen en adolescenten met depressie. De aanleiding vormde een meta-analyse van negen onderzoeken over de toepassing van paroxetine bij 1.697 kinderen die door GlaxoSmithKline (GSK) in mei 2003 aan de CSM was aangeboden.2 Daaruit bleek dat er geen duidelijk bewijs was voor de werkzaamheid van paroxetine bij depressie en dat het relatieve risico van suïcidaal gedrag of automutilatie tot driemaal zo hoog was. GSK (Groot-Brittannië) bleek deze gegevens al eind 2002 tot haar beschikking te hebben, maar kwam daar pas in mei 2003 mee naar buiten. Terecht kreeg de firma het verwijt traag te zijn geweest met het overleggen hiervan.
In december 2003 besluit de CSM, na beoordeling van klinisch onderzoek met SSRI's bij kinderen, het merendeel van de antidepressiva uit de groep van de SSRI's te contra-indiceren voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar met een depressieve stoornis.3 Het advies geldt voor citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline en venlafaxine. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van fluvoxamine te adviseren. De CSM was van mening dat alleen de gegevens van klinisch onderzoek met fluoxetine bij kinderen een positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen toonde. 
De Amerikaanse registratieautoriteit, de Food and Drug Administration (FDA), geeft op 16 september 2004 aan dat er een verhoogd risico van suïcidaliteit is gezien in alle klinische onderzoeken bij kinderen en adolescenten die door haar zijn geanalyseerd.4 Het verhoogde risico geldt voor alle antidepressiva die zij hebben onderzocht, namelijk paroxetine, sertraline, mirtazapine, venlafaxine, citalopram, bupropion, fluvoxamine en nefazodon. De FDA gaat ervan uit dat het verhoogde risico navenant van toepassing is op die antidepressiva waarvan zij de klinische onderzoeken niet hebben geanalyseerd. De FDA geeft aan dat patiënten en verzorgers goed moeten worden geïnformeerd over dit verhoogde risico. In tegenstelling tot de CSM wordt door de FDA het gebruik van SSRI's bij kinderen en adolescenten met depressie niet gecontraïndiceerd, omdat zij het belangrijk vinden dat de beschikbaarheid van deze middelen voor patiënten die er baat bij hebben, mogelijk moet zijn.
In Nederland is behoudens een negatief advies voor paroxetine, door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) alleen gewezen op de gevaren die zijn verbonden aan het 'off-label'-voorschrijven van SSRI's bij kinderen en adolescenten.5 6 
GSK is door de procureur-generaal van de staat New York voor de rechter gedaagd met als aanklacht frauduleus handelen door het achterhouden van informatie over paroxetine met betrekking tot het verhoogde risico van suïcidaal gedrag en gedachten.7 8 Men is tot een schikking gekomen, waarbij GSK een geldbedrag betaalt maar ook de verplichting is aangegaan voortaan al het onderzoek met nieuwe geneesmiddelen te publiceren op haar website.9 Een deel van de andere firma's die SSRI's produceren, heeft dit voorbeeld gedeeltelijk gevolgd.
Met deze openbaarmaking van onderzoeksgegevens en daarmee dus ook van negatieve uitkomsten van onderzoeken, is een belangrijke winst behaald, mits dit door alle firma's zal worden toegepast en uitgevoerd. Inmiddels is met deze kwestie rond het achterhouden van essentiële informatie over geneesmiddelen door de farmaceutische industrie, de discussie over het opzetten van een register waarin al het klinische onderzoek wordt aangemeld, nieuw leven ingeblazen. Dit register houdt in dat onderzoeken die niet van tevoren zijn aangemeld, niet voor publicatie in gerenommeerde tijdschriften worden geaccepteerd. Het spreekt voor zich dat artsen en apothekers voor het verantwoord kunnen toepassen van 'evidence based medicine', moeten kunnen beschikken over alle beschikbare informatie. Eerdere toezeggingen van Glaxo Wellcome en ook Schering-Plough aan de voorzitter van de Cochrane Collaboration om een dergelijk register op te zetten, bleven zonder resultaat.

 

 


Terug naar boven

 

Rofecoxib is in 2000 geregistreerd en in de handel gebracht voor de symptomatische behandeling van artrose. In Gebu 2001; 35: 25-31 is beschreven dat in het vergelijkende (VIGOR-)onderzoek10 tussen rofecoxib en naproxen naar voren kwam dat er bij gebruik van rofecoxib een statistisch significant verschil met naproxen was in het voorkomen van myocardinfarct, namelijk 0,4 versus 0,1%. In Engeland waren tot juli 2000 negen meldingen gedaan van myocardinfarct waarvan er drie fataal waren. In Nederland waren toen vijf meldingen van myocardinfarct geweest. Een oorzakelijk verband was toen nog onzeker, maar er werd wel geadviseerd oplettend te zijn. Opvallend was dat slechts twee van de vijf patiënten het middel voor de symptomatische behandeling van artrose gebruikten. Geconcludeerd werd dat rofecoxib ten opzichte van andere NSAID's een nadeliger of minder voordelig effect heeft op de prostaglandinesynthese in de bloedplaatjes en de vaatwand. Voorts werd terecht geadviseerd COX-2-remmers niet buiten het geregistreerde indicatiegebied voor te schrijven (dus niet off-label voor te schrijven), met name vanwege de onduidelijkheid over de langetermijn-effecten. COX-2-remmers zijn op de markt gebracht om de nadelige effecten op de maag-darmwand bij langdurig gebruik te voorkomen. Vervolgens zijn deze middelen sluipend, eerst via off-label-gebruik en daarna door uitbreiding van de indicatie, ingezet bij de acute en operatieve pijnbestrijding. Nu blijkt dat juist het langetermijngebruik de ernstigste bijwerkingen toont.
De fabrikant van rofecoxib, MSD, zou al in de tweede helft van de jaren negentig hebben vermoed dat het middel een negatief cardiovasculair risicoprofiel heeft.11 Daarop zou de firma een zogenoemde 'desinformatie-strategie' in gang hebben gezet om de aandacht van dit onderwerp af te leiden. Opmerkelijk is dat van het VIGOR-onderzoek patiënten met cardiovasculaire problemen (myocardinfarct of coronaire 'bypass' in het voorafgaande jaar) werden uitgesloten. Ons Spaanse zusterblad Butlletí Groc beschuldigde de firma MSD van fraude bij de selectie van patiënten voor het VIGOR-onderzoek, waardoor selectiebias op zou treden vanwege maskering van de cardiovasculaire toxiciteit. De firma MSD daagde op basis van deze beschuldiging, Butlletí Groc voor de rechter. In januari 2004 oordeelde de rechter dat de inhoud van het bulletin juist was (Gebu 2004; 38: 32).
In de maanden daarna verschijnt in Nederland een aankondiging van het CBG dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van alle COX-2-remmers is herbeoordeeld (Gebu 2004; 38: 64). Vastgesteld wordt dat er ten aanzien van het cardiovasculaire risico een gering nadeel is van de COX-2-remmers ten opzichte van de klassieke NSAID's. Bij gebruik van rofecoxib lijkt er in vergelijking met naproxen een hoger risico van cardiovasculaire toxiciteit te bestaan, in het bijzonder myocardinfarcten. De productinformatie van COX-2-remmers wordt aangepast.
Verdere actie blijft uit totdat MSD in een brief van 1 oktober 2004 aangeeft dat het wereldwijd vrijwillig rofecoxib van de markt terugtrekt. De aanleiding vormde het niet-gepubliceerde Adenomatous Polyp Prevention On VIOXX (APPROVe-)onderzoek waaruit bleek dat het relatieve risico van cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals myocardinfarct en beroerte, na 18 maanden behandeling met rofecoxib begon toe te nemen in vergelijking met placebo. De firma geeft in de brief aan dat de resultaten van de eerste 18 maanden van het APPROVe-onderzoek geen verhoogd risico van cardiovasculaire gebeurtenissen toonden. Waarom vormden de gegevens van het VIGOR-onderzoek destijds voor de firma geen aanleiding het middel van de markt te halen, zo kan men zich afvragen? De vraag of er sprake is van een groepseffect beantwoordt de firma door te stellen dat de klinische relevantie van de resultaten van het APPROVe-onderzoek voor langdurig gebruik van andere geneesmiddelen in deze klasse, waaronder de COX-2-specifieke remmers en NSAID's, onbekend is. Dit is op zich geen onjuiste stellingname met betrekking tot de COX-2-remmers, maar waarom de NSAID's hierbij dienen te worden betrokken, is onduidelijk en ook niet terecht, aangezien deze middelen in de vergelijkende onderzoeken het juist beter doen dan rofecoxib. Klassieke NSAID's zijn bij acute pijnbestrijding niet minder goed dan de COX-2-remmers en als blijkt dat de cardiale bijwerkingen een groepseffect van de COX-2-remmers zijn, dan is er in feite geen indicatiegebied meer voor deze middelen.
Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm geeft in haar novembernummer een overzicht van de opkomst en ondergang van de COX-2-remmers.12 Daarbij wordt veel aandacht besteed aan de publiciteitscampagne van de firma en de wijze van omgaan met kritiek en vragen van derden om meer informatie betreffende de COX-2-remmers.

 

 


Terug naar boven

 

Myotoxiciteit is een bekende bijwerking van cholesterolsyntheseremmers. In 2003 is de cholesterolsyntheseremmer cerivastatine uit de handel genomen vanwege het risico van myopathie en rabdomyolyse bij gebruik in combinatie met gemfibrozil. Het beloop bij meerdere patiënten was hierbij fataal. Het risico van deze aandoening en beloop bleek bij cerivastatine groter dan bij andere cholesterolsyntheseremmers. Uit gegevens en ongepubliceerd materiaal van de firma Bayer dat publiekelijk ter beschikking kwam vanwege een gerechtelijke procedure tegen de firma, maken critici op dat de firma reeds vier maanden na de introductie van cerivastatine op de hoogte was van het risico van rabdomyolyse en de interactie met gemfibrozil.13 14 Pas 18 maanden na het in de handel brengen van het middel wordt de contra-indicatie in de bijsluiter opgenomen.
Van rosuvastatine was bij de registratie al bekend dat er een risico is van niertoxiciteit. De dosering van 80 mg is door de firma niet voor registratie aangeboden, vanwege een verhoogd risico van nierbeschadiging en spierzwakte. In Gebu 2004; 38: 60-61 is aandacht besteed aan de meldingen van rabdomyolyse bij gebruik van rosuvastatine, die voor het CBG aanleiding zijn geweest, na overleg met de andere Europese registratieautoriteiten, de productinformatie van rosuvastatine aanmerkelijk aan te scherpen. Bij de meldingen was opgevallen dat bij nagenoeg alle patiënten waarbij rabdomyolyse was geconstateerd, rosuvastatine niet was gebruikt zoals in de productinformatie wordt aanbevolen. Er was onvoldoende rekening gehouden met contra-indicaties, waarschuwingen en interacties zoals vermeld in desbetreffende rubrieken van de productinformatie. Het betreft hier in feite geen off-label-prescriptie, maar wel het op onjuiste wijze toepassen van een geneesmiddel.
Ook bij de cholesterolsyntheseremmers doet zich de vraag voor of er sprake is van een groepseffect. Wat de werkzaamheid betreft, is dat in ieder geval niet aangetoond. Alleen van pravastatine en simvastatine (en het niet in Nederland geregistreerde lovastatine) en deels het atorvastatine is namelijk de werkzaamheid op harde cardiovas-culaire eindpunten aangetoond. Van de andere beschikbare statinen en dus ook van rosuvastatine, is deze werkzaamheid niet aangetoond. Wat de bijwerkingen betreft, lijkt van een groepseffect vooralsnog ook geen sprake.

 

 


Terug naar boven

 

Bij de in dit artikel gegeven voorbeelden van (ernstige) bijwerkingen van geneesmiddelen die al enkele jaren op de markt waren en die tot terugtrekking uit de handel, contra-indicaties of andere beperkingen aanleiding gaven, zijn zowel de farmaceutische industrie, de registratieautoriteiten als de voorschrijvers betrokken. Een aantal gemeenschappelijke zaken, onder meer met betrekking tot hun maatschappelijke verantwoordelijkheid, valt daarbij op. Geruime tijd voordat er een actie komt, zijn al gegevens bij de desbetreffende industrie of de registratieautoriteit bekend over de ernst van deze bijwerkingen. De lange tijd die is verstreken tussen het moment van ingrijpen door de registratieautoriteiten en het moment dat informatie beschikbaar was bij de farmaceutische industrie, onderstreept opnieuw de dringende noodzaak om meer openheid bij de registratieprocedure van geneesmiddelen te geven. De farmaceutische industrie dient bovendien haar verantwoordelijkheid te erkennen en alle onderzoeksresultaten, zowel de positieve als de (vroegtijdig) negatieve, openbaar te maken. Van de registratieautoriteiten mag worden verwacht dat zij erop toe zien dat zij alle onderzoeken vroegtijdig ter beoordeling krijgen. Indien in de praktijk blijkt dat dit niet het geval is geweest bij een bepaald middel dan zijn harde maatregelen te overwegen. Voorts moeten de registratieautoriteiten de bij haar bekende gegevens op een snelle en heldere wijze aan artsen, apothekers en patiënten kenbaar te maken.
Recent is in Groot-Brittannië onder meer door consumentenorganisaties de relatie tussen de registratieautoriteit en de farmaceutische industrie sterk bekritiseerd. Ook de relatie van de FDA met de farmaceutische industrie in de VS is momenteel onderwerp van veel discussie.
Bij enkele geneesmiddelen zijn problemen opgetreden doordat artsen deze middelen off-label zijn gaan voorschrijven of zich niet precies aan de gegevens in de productinformatie hebben gehouden. Apothekers kunnen in deze gevallen, omdat de indicatie niet op het recept hoeft te staan, hun (controlerende) taak niet uitoefenen. Meerdere malen is in het Geneesmiddelenbulletin gewezen op de risico's die zijn verbonden aan het off-label voorschrijven. Indien men een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie wil voorschrijven, dan gelden hiervoor speciale richtlijnen (Gebu 2000; 34: 139-147). Het is de verantwoordelijkheid van de voorschrijvers dat zij nieuwe middelen met terughoudendheid voorschrijven en uitsluitend voor de geregistreerde indicatie. Als nieuwe middelen toch worden voorgeschreven, dan dient men veel alerter op (onverwachte) bijwerkingen te zijn, dan nu het geval is. Deze bijwerkingen dienen dan ook altijd en direct te worden gemeld.
Het is bekend dat de gegevens die door de industrie worden gepresenteerd over nieuwe geneesmiddelen vaker een betere uitkomst en minder bijwerkingen laten zien dan de niet door de farmaceutische industrie gesponsorde onderzoeken (Gebu 2003; 37: 112-113). Vastgesteld kan worden dat van meerdere nieuwe geneesmiddelen die door de farmaceutische industrie als krachtige nieuwe middelen zijn geadverteerd, in de periode na de registratie ernstige bijwerkingen aan het licht zijn gekomen die soms fataal bleken te zijn. Opnieuw kan daarom de vraag worden gesteld wat de plaats van nieuwe geneesmiddelen is in het arsenaal van de (huis)arts. Omdat van nieuwe geneesmiddelen zelden of nooit een therapeutische meerwaarde ten opzichte van de gangbare of standaardbehandeling is aangetoond, is er meestal geen reden dergelijke middelen voor te schrijven totdat er voldoende ervaring mee is opgebouwd. Een periode van vijf jaar lijkt daarbij een redelijke termijn. 
'Post-marketing surveillance' (PMS) ofwel fase IV-onderzoek zou zowel voor de farmaceutische industrie als de voorschrijvers verplicht moeten zijn en veel gestructureerder moeten worden uitgevoerd dan nu het geval is. Voorschrijvers zouden bijvoorbeeld verplicht kunnen worden om de resultaten van hun prescriptie van een nieuw middel aan hun patiënten volledig vast te leggen wat betreft indicatie, comedicatie en een evaluatie op vastgestelde tijdstippen uit te voeren. Daartoe zal het systeem van PMS-onderzoek echter drastisch moeten worden herzien. De zeer recent in de Journal of the American Medical Association (JAMA) ontstane discussie hierover, duidt op dezelfde sterke (en niet altijd) als positief te duiden invloed van de farmaceutische industrie op de totstandkoming, verwerking en openbaarmaking van gegevens over bijwerkingen, ook die bij de FDA bekend zijn.13 Punten van kritiek op het PMS-systeem in de VS betreffen de passiviteit van het systeem vanwege de vrijwilligheid van de meldingen, het mogelijke 'conflict of interest' dat farmaceutische industrieën hebben bij het onderzoeken van de veiligheid van hun eigen geneesmiddelen en het feit dat industrieën gemotiveerd zijn hun eigen belangen te verdedigen. Daarbij kan worden gedacht aan bedreigingen, intimidatie en het verspreiden van sterk defensieve artikelen15 om hun belangen te verdedigen.13 Gepleit wordt onder meer om in de VS het registratieproces van geneesmiddelen los te koppelen van die van het verzamelen van gegevens over bijwerkingen via het PMS-systeem en dus niet meer beide door de FDA te laten uitvoeren.13 De situatie in Europa is anders omdat daar elke vijf jaar registraties van geneesmiddelen opnieuw worden geëvalueerd en industrieën sneller zijn geneigd PMS-onderzoek uit te voeren.
Artsen en apothekers kunnen informatie over geneesmiddelen vinden bij onafhankelijke bronnen, zoals tijdschriften die zijn aangesloten bij de International Society of Drug Bulletins (ISDB), waaronder het Geneesmiddelenbulletin.

 


  1. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004; 329: 15-19. 
  2. UK/Ireland contraindicate Seroxat in children. Script 2003, nr 2858: 3. 
  3. Committee on Safety of Medicines. Use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD). www.mhra.gov.uk.
  4. FDA Statement on Recommendations of the Psychopharmacologic Drugs and Pediatric Advisory Committees.
  5. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws. 
  6. Paroxetine moet niet gebruikt worden bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Persbericht CBG 23 april 2004. 
  7. Dyer O. GlaxoSmithKline faces US lawsuit over concealment of trial results. BMJ 2004; 328: 1395. 
  8. Is GSK guilty of fraud? Editorial. Lancet 2004; 363: 1919. 
  9. Glaxo to Establish 'Clinical Trials Register' with Information on All Company Drugs. Settlement sets new standard for release of drug information.
  10. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
  11. Wilde Mathews A, Martinez B. Wall Street Journal, online 1 november 2004.
  12. Rofecoxib (VIOXX) U.A.: Aufstieg und Niedrgang von COX-2-Hemmern. Arznei-Telegramm 2004; 35: 126-130.
  13. Fontanarosa PB, Rennie D, DeAngelis CD. Postmarketing surveillance - Lack of vigilance, lack of trust. JAMA 2004; 292: 2647-2650.
  14. Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS. Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions. Use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis. JAMA 2004; 292: 2622-2631.
  15. Piorkowski JD. Bayer’s response to 'Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis'. JAMA 2004; 292: 2655-2657.

Auteurs

  • drs D. Bijl