Wat heeft 2003 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijke nieuwe geneesmiddelen (zie tabel) en ontwikkelingen (vooral uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek) in de farmacotherapie in 2003 besproken. Ook komen bijwerkingen van geneesmiddelen aan de orde. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en speciale aandacht voor ouderen en geneesmiddelen (Gebu 2004; 38: 1-8).

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In een systematisch literatuuroverzicht is de vraag onderzocht of het risico van de ziekte van Alzheimer wordt beïnvloed door het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en acetylsalicylzuur en of er enige invloed is van de duur van het gebruik.1 Er werden zes cohortonderzoeken (13.211 personen) gevonden en drie patiëntcontrole-onderzoeken (1.443 personen) die de rol van deze middelen bij de preventie van de ziekte van Alzheimer onderzochten en deze negen werden opgenomen in een meta-analyse. De resultaten van deze meta-analyse toonden dat het relatieve risico van de ziekte van Alzheimer bij gebruikers van NSAID's 0,72 was (95%BI=0,56-0,94). Het risico was niet significant verlaagd bij kortdurend en intermediair gebruik, maar was bij langdurig gebruik (>24 maanden) wel significant verlaagd (RR 0,27 [95%BI=0,13-0,58]). Het relatieve risico bij gebruik van acetylsalicylzuur was niet significant verlaagd. De auteurs concluderen dat NSAID's enige bescherming bieden tegen het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. De juiste dosering, de duur van het gebruik, en de balans van werkzaamheid en bijwerkingen zijn bij oudere patiënten nog onduidelijk.
Het is bekend dat de resultaten van observationeel onderzoek kunnen zijn vertekend door diverse factoren, waarvoor in gerandomiseerd onderzoek meestal wel kan worden gecorrigeerd, zodat deze factoren geen invloed hebben op de resultaten. Zo werd in een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek bij 351 patiënten het effect onderzocht van de selectieve cyclo-oxygenase (COX) 2-remmer (rofecoxib 1 dd 25 mg) en het NSAID naproxen (1 dd 220 mg) op de cognitieve ontwikkeling bij patiënten met een lichte tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. Patiënten mochten cholinesteraseremmers, oestrogenen, acetylsalicylzuur in lage dosering en vitamine E gebruiken. Na één jaar bleek dat de gemiddelde veranderingen op de primaire uitkomstmaat, de 'Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive' (ADAS-Cog)-schaal, niet significant verschilde tussen rofecoxib, naproxen en placebo. Ook de resultaten op enkele secundaire uitkomstmaten toonden geen consistent voordeel voor één van de middelen. Daarentegen hadden patiënten die met rofecoxib of naproxen werden behandeld significant vaker bijwerkingen, zoals moeheid, duizeligheid en hypertensie en ook ernstigere bijwerkingen, dan in de placebogroep. De onderzoekers concluderen dat rofecoxib en laaggedoseerd naproxen de cognitieve achteruitgang van patiënten met een lichte tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer niet vertraagt.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 566 poliklinische patiënten met een gegeneraliseerde angststoornis is de werkzaamheid van paroxetine in een dosering van 20 en 40 mg vergeleken met placebo.3 De primaire uitkomstmaat was de verandering op de 'Hamilton Rating Scale for Anxiety', waarbij als insluitcriterium gold een score van ten minste 20 op deze schaal. Na 8 weken bleek dat de afname op de Hamilton-angstschaal significant groter was bij paroxetine dan bij placebo. Een respons werd gedefinieerd als een hele sterke verbetering of een sterke verbetering op de 'Clinical Global Impression'-schaal (CGI). De responsepercentages waren 62%, 68% en 46% bij respectievelijk paroxetine 20 mg, 40 mg en placebo, hetgeen significant verschilde. De afname op de Hamilton-angstschaal was respectievelijk 12,5 (beginwaarde 24,1), 12,2 (beginwaarde 23,8) en 9,3 (beginwaarde 24,4) punten. Remissie, gedefinieerd als score <= 7 op de Hamilton-angstschaal, werd bereikt door respectievelijk 30%, 36% en 20% van de patiënten. Bijwerkingen (ten minste één tijdens de behandeling) werden significant vaker gerapporteerd door patiënten die paroxetine gebruikten. Het betrof vooral somnolentie, misselijkheid, droge mond, abnormale ejaculatie, asthenie en verminderde libido. De onderzoekers concluderen dat paroxetine een werkzaam en goed te verdragen middel is voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis. Opgemerkt kan worden dat zich bij het onderzoek naar gegeneraliseerde angststoornis dezelfde tekortkomingen voordoen als bij het onderzoek naar depressies (Gebu 2002; 36: 51-59), zoals korte onderzoeksduur en het uitvoeren van placebogecontroleerd onderzoek terwijl vergelijkend onderzoek met andere voor de indicatie angststoornis geregistreerde middelen nodig is.
In het afgelopen decennium is in toenemende mate psychotrope medicatie voorgeschreven voor de behandeling van emotionele en gedragsproblemen bij kinderen en adolescenten. Uit twee gegevensbestand van verzekerden in de VS is over de periode van 1987-1996 jaarlijks een dwarsdoorsnede gemaakt van alle groepen psychotrope medicatie waarbij onder meer is gelet op leeftijd en geslacht van de gebruikers.4 De totale omvang van het gebruik van psychotrope medicatie (medicatie prevalentie) nam in deze periode twee- tot driemaal toe en betrof vrijwel alle groepen middelen. Opvallend was vooral de toename van α-agonisten, antipsychotica en stemmingsstabilisatoren. In 1996 werden stimulantia en antidepressiva het meest voorgeschreven. Het meest opvallend was dat het gebruik van methylfenidaat 7-14 maal was toegenomen. Tijdens de onderzoeksperiode viel, vooral in de leeftijdsgroep van 10-14 jaar, verder de toename op van het gebruik van stimulantia door meisjes en van antidepressiva door jongens. De onderzoekers concluderen dat gebruikspercentages van psychotrope medicatie door kinderen vrijwel identiek zijn geworden aan die van volwassenen.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Tot nu toe was onbekend wat het effect is van primaire preventie van coronaire hartziekten bij patiënten met hypertensie zonder evidente dyslipidemie. In een beoordelaarsgeblindeerd onderzoek werden 19.342 patiënten (40-79 jaar) met hypertensie en ten minste drie andere cardiovasculaire risicofactoren, gerandomiseerd naar een behandeling met één van twee antihypertensiva.5 Van de deelnemende patiënten werden er voorts 10.305, met een nuchtere totale serumcholesterolconcentratie van ≤ 6,5 mmol/l, gerandomiseerd naar een behandeling met atorvastatine 10 mg of placebo. De vervolgduur zou 5 jaar bedragen en het primaire eindpunt was een combinatie van niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire hartziekte. Na een mediane vervolgduur van 3,3 jaar werd de behandeling gestaakt, omdat de primaire uitkomstmaat significant minder vaak voorkwam bij atorvastatine dan bij placebo (100 vs. 154, RR 0,64 [95%BI=0,50-0,84]). Het voordeel van atorvastatine kwam al in het eerste jaar van behandeling aan het licht. Er bleken ook significante reducties voor te komen in het aantal fatale en niet-fatale CVA’s (RR 0,73 [95%BI=0,56-0,96]), het totale aantal cardiovasculaire gebeurtenissen (RR 0,79 [95%BI=0,69-0,90]) en het totale aantal coronaire voorvallen (RR 0,71 [95%BI=0,59-0,86]). Er was geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen. Met atorvastatine daalde de totale serumcholesterolconcentratie na één jaar met 1,3 mmol/l en na drie jaar met 1,1 mmol/l, in vergelijking met placebo.
Van statinen is aangetoond dat zij het risico van coronaire hartziekten verminderen bij personen met risicofactoren daarvoor. Het is echter niet bekend of zij de totale mortaliteit of mortaliteit in subgroepen verminderen. In een open onderzoek van 1994-2002 werden 10.355 personen van 55 jaar of ouder met hypertensie en een nuchter LDL-gehalte van 3,1-4,9 mmol/l en een triglyceridenconcentratie <3,9 mmol/l gerandomiseerd naar een behandeling met pravastatine (n=5.170) of gebruikelijke zorg (n=5.185).6 Tijdens de gemiddelde vervolgduur van 4,8 jaar gingen 32% van de patiënten uit de gebruikelijke zorggroep met coronaire hartziekten en 29% van de patiënten zonder coronaire hartziekten lipidenverlagende middelen gebruiken. Na vier behandeljaren was het totale cholesterolgehalte met 17% verminderd in de pravastatinegroep en met 8% in de gebruikelijke zorggroep. De totale mortaliteit verschilde niet significant tussen beide groepen (RR 0,99 [95%BI=0,89-1,11]). Na zes jaar was de totale mortaliteit 14,9% in de pravastatinegroep en 15,3% in de gebruikelijke zorggroep. Secundaire uitkomstmaten, zoals niet-fataal myocardinfarct of fatale coronaire hartziekte gecombineerd, oorzaakspecifieke mortaliteit en kanker, verschilden niet significant tussen beide groepen. Derhalve kan worden geconcludeerd dat in dit onderzoek pravastatine in vergelijking met gebruikelijke zorg de totale mortaliteit of coronaire hartziekten niet vermindert bij ouderen met goed gecontroleerde hypertensie en een matig verhoogde LDL-gehalte.
In een ander beoordelaarsgeblindeerd onderzoek werden 6.083 ouderen (65-84 jaar) met hypertensie gerandomiseerd naar een behandeling met een ACE-remmer (n=3.044) of een diureticum (n=3.039).7 De mediane vervolgduur van de patiënten bedroeg 4,1 jaar. De bloeddruk was toen in beide behandelde groepen even sterk gedaald, namelijk van 167-168 mm Hg systolisch naar 141-142 mm Hg en van 91 mm Hg diastolisch naar 79 mm Hg. Het primaire eindpunt, het totale aantal cardiovasculaire gebeurtenissen en totale mortaliteit, was bij 695 patiënten in de ACE-remmergroep opgetreden tegenover 736 in de diureticumgroep, hetgeen niet significant verschilde (RR 0,89 [95%BI=0,79-1,00], absolute risicoreductie ARR 0,014 en 'number needed to treat' NNT 71). Uit subgroepanalysen kwam naar voren dat de effecten van ACE-remmers bij mannen significant beter waren dan bij vrouwen. De onderzoekers concluderen dat initiële behandeling van hypertensie bij ouderen met een ACE-remmer tot betere uitkomsten aanleiding geeft, en dan vooral bij mannen, dan behandeling met een diureticum hoewel een gelijke bloeddrukdaling optreedt. Of het open karakter van het onderzoek de resultaten heeft beïnvloed, kan nu niet worden achterhaald, behalve in een dubbelblind onderzoek. Overigens was de totale mortaliteit in beide groepen niet significant verschillend. De in dit onderzoek gebruikte harde uitkomstmaten geven geen inzicht in het mogelijke verschil in niveau van functioneren tussen de beide onderzoekspopulaties Bij onderzoek met ouderen zijn functionele uitkomstmaten vaak van groter belang dan mortaliteit of het aantal gebeurtenissen. Dit, tezamen met de niet-significante resultaten op de primaire uitkomstmaten, duidt er op dat de conclusie van de onderzoekers wellicht wat voorbarig is.
Bijwerkingen.  Van infliximab en etanercept is bekend dat deze middelen bestaand hartfalen kunnen vergeren. In een artikel zijn 47 gevallen van hartfalen bij gebruik van TNF-α-blokkers op een rij gezet.8 Geconcludeerd wordt dat bij 38 patiënten sprake is van nieuwe gevallen en dat bij negen sprake is van een exacerbatie. Van de nieuwe patiënten had de helft geen risicofactoren. Bij de patiënten jonger dan 50 jaar werd de behandeling met de TNF-α-blokker gestopt en daarop herstelden drie patiënten volledig, zes verbeterden en één patiënt overleed.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 147 patiënten werd de werkzaamheid van prednison oraal 1 dd 40 mg gedurende 10 dagen vergeleken met placebo op het verminderen van het risico van terugval na exacerbaties van COPD bij poliklinische patiënten.9 De patiënten werden ontslagen van de spoedeisende hulpafdeling nadat zij daar waren opgenomen na een exacerbatie van COPD. Alle patiënten kregen tevens antibiotica oraal gedurende 10 dagen en inhalatiecorticosteroïden voorgeschreven. Het primaire eindpunt was terugval dat werd gedefinieerd als een niet-gepland bezoek aan een arts of een terugkeer naar de spoedeisende hulpafdeling vanwege toenemende dyspnoe binnen 30 dagen na randomisatie. Na 30 dagen bleek dat het percentage patiënten met een terugval significant lager was in de prednisongroep dan in de placebogroep (27% vs. 43%). Bovendien was de tijdsduur tot terugval groter bij patiënten die met prednison waren behandeld. De toename van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) vergeleken met het begin van het onderzoek was significant groter in de prednisongroep (bij 34% vs. 15% van de patiënten). Voorts hadden patiënten die prednison gebruikten significante verbeteringen van de dyspnoe, maar niet in de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. De onderzoekers concluderen dat prednison oraal een klein voordeel heeft in vergelijking met placebo bij de behandeling van patiënten na opname voor een exacerbatie van COPD.
De werkzaamheid van twee andere groepen middelen die worden gebruikt bij volwassenen met acute exacerbaties van COPD, anticholinergica en kortwerkende β2-sympathicomimetica, op longfunctie en dyspnoe in vergelijking met placebo is onderzocht in een systematisch literatuuroverzicht dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek.10 In vier gerandomiseerde onderzoeken werd ipratropium vergeleken met een β2-agonist. Kortetermijnveranderingen in FEV1 (tot 90 minuten) toonden geen significante verschillen tussen beide middelen (het gewogen gemiddelde verschil (WMD) bedroeg 0,0 l). Het toevoegen van ipratropium aan een β2-agonist gaf geen significante toename van het FEV1. Ook als na 24 uur werd gekeken, leidde de toevoeging van ipratropium niet tot een significante toename van het FEV1. Voorts waren er geen verschillen in arteriële zuurstofspanning, zowel na 90 minuten als na 24 uur als ipratropium werd toegevoegd aan een β2-agonist. Er werden weinig bijwerkingen gerapporteerd, bij ipratropium droge mond en bij de combinatie onder meer tremor. De auteurs concluderen dat er geen bewijs is dat de mate van bronchodilatatie met ipratropium groter is dan met een kortwerkende β2-agonist. Het effect van de combinatie van beide middelen doet de FEV1 niet meer toenemen dan bij de afzonderlijke middelen.
Hoewel opioïden worden toegepast bij de behandeling van dyspnoe in de palliatieve zorg, is de werkzaamheid van deze middelen niet vastgesteld. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse werden 18 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met opioïden voor de behandeling van secundaire dyspnoe opgenomen.11 De resultaten toonden dat opioïden een significant effect (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,31) hadden op het verminderen van het gevoel van dyspnoe in vergelijking met placebo. Dit effect was significant groter bij gebruik van orale of parenterale middelen dan voor vernevelde. Voor vernevelde opioïden was geen significant effect aantoonbaar op het verminderen van de dyspnoe. Subgroepanalysen bij patiënten met COPD toonden overeenkomstige resultaten.
Bijwerkingen.  Langwerkende β2-sympathicomimetica mogen alleen in combinatie met inhalatiecorticosteroïden worden voorgeschreven, en dienen niet als monotherapie te worden toegepast (Gebu 1998; 32: 135-141). In de VS heeft de fabrikant van salmeterol de bijsluitertekst van het middel aangepast,12 nadat de resultaten van een placebogecontroleerd onderzoek een verhoogde mortaliteit bij gebruik van salmeterol toonden. De bijsluitertekst bevat nu een waarschuwing dat het gebruik van salmeterol gepaard gaat met een klein maar significant verhoogd risico van levensbedreigende astma-episoden of aan astma gerelateerd overlijden. De FDA benadrukt echter dat de voordelen van het behandelen van patiënten met astma of COPD met salmeterol groter zijn dan de risico’s als het middel volgens de gebruiksaanwijzing wordt ingenomen. Het abrupt staken van salmeterol, zonder overleg met de behandeld arts, wordt ten stelligste ontraden. Men kan zich afvragen hoe een dergelijk onderzoek (met de naam 'SMART-study') goedkeuring van een medisch-ethische commissie heeft gekregen.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  In een systematisch literatuuronderzoek en aansluitende meta-analyse is de werkzaamheid van lokale behandelingen voor (huid)wratten onderzocht.13 De belangrijkste uitkomstmaten waren het totaal verdwijnen van de wratten en bijwerkingen, zoals irritatie, pijn en blaren. In deze meta-analysen werd ook ongepubliceerd materiaal gebruikt. Er werden in totaal 50 onderzoeken opgenomen. Deze onderzoeken leverden in het algemeen zwak bewijs vanwege zwakke methodologie en rapporteren in de afzonderlijke onderzoeken. Voor salicylzuur was het bewijs het sterkst. In vergelijking met placebo was de kans op genezing bij salicylzuur significant groter (OR 3,91 [95%BI=2,40-6,36]). Voor contactimmunotherapie werd een beperkt bewijs gevonden in twee kleine onderzoeken. Voor cryotherapie werden slechts aanwijzingen gevonden (hetgeen overigens voor velen niet aansluit op de dagelijkse praktijk), evenals voor lokaal fluorouracil en intralesionale toediening van interferon. Voor bleomycine intralesionaal werd geen consistent bewijs gevonden.

 


  stofnaam merknaam® indicatie 
Centrale zenuwstelsel sertindol Serdolect atypisch antipsychoticum voor de behandeling van schizofrenie, echter alleen wanneer ten minste één ander antipsychoticum niet wordt verdragen
  galantamine Reminyl behandeling van de ziekte van Alzheimer
Tractus circulatorius alteplase Actilyse fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct 
Tractus respiratorius mometason Asmanex, Elovent standaardbehandeling om aanhoudende astma onder controle te houden bij volwassenen en adolescenten
Tractus uropoeticus tadalafil Cialis behandeling van erectiestoornissen
  dutasteride Avodart, Duagen behandeling van matige tot ernstige symptomen van benigne prostaathyperplasie, en vermindering van het risico van acute urineretentie en chirurgie bij dergelijke patiënten
  vardenafil Levitra behandeling van erectiestoornissen
Huid pimecrolimus Elidel acute symptomatische behandeling van licht tot matig ernstig atopisch eczeem bij patiënten vanaf 2 jaar, alsmede intermitterende onderhoudsbehandeling ter preventie van exacerbaties
Ogen unoproston Rescula verlaging van verhoogde intraoculaire druk bij oculaire hypertensie of chronische open-kamerhoekglaucoom als monotherapie bij onvoldoende reactie of intolerantie voor een ander geneesmiddel, en als tweedelijns aanvullende therapie bij lokale r-blokkers
  epinastine Relestat symptomatische behandeling van seizoengebonden allergische conjunctivitis
Infectie-ziekten DKTP-Hib-vaccin   combinatievaccin voor difterie, kinkhoest, tetanus, polio, Haemophilus influenzae type B
  adefovir dipivoxil Hepsera behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte
  atovaquon/ proguanil Malarone Junior profylaxe van malaria veroorzaakt door Plasmodium falciparum 
  boom- of graspollen-extract  Pollinex hyposensibilisatie van patiënten ouder dan 12 jaar met rinoconjuntivitis en/of allergisch astma indien de symptomen worden veroorzaakt door een specifiek IgE tegen pollen, zoals aangetoond met een in-vitrotest of huidtest
Hormonen en stofwisseling rosuvastatine Crestor primaire hypercholesterolemie (type IIa), inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie of gemengde (gecombineerde) dyslipidemie (type IIb) als adjuvans bij dieet, wanneer de respons op dieet en lichaamsbeweging onvoldoende is
  teriparatide Forsteo behandeling van ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen 
  ezetimibe Ezetrol in combinatie met een statine als aanvullende therapie bij dieet voor primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie die niet of onvoldoende onder controle zijn te krijgen met een statine alleen (of een statine niet wordt verdragen of ongeschikt is), en als aanvullende therapie bij dieet bij homozygote familiaire hypercholesterolemie, en als aanvullende therapie bij dieet bij homozygote sitosterolemie
  laronidase Aldurazyme weesgeneesmiddel: langdurige enzymsubstitutietherapie bij mucopolysacharidose (MPS I; D-L-iduronidase deficiëntie) ter behandeling van de niet-neurologische manifestaties van de ziekte
  pegvisomant Somavert weesgeneesmiddel: behandeling van patiënten met acromegalie die onvoldoende reageren op operatie of bestraling

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Voor de preventie van eclampsie worden anticonvulsiva en ook wel magnesiumsulfaat gebruikt. De werkzaamheid van vooral magnesium is niet duidelijk. Routinematige toepassing bij vrouwen met preëclampsie werd niet aangeraden (Gebu 1998; 32: 27-33). In een groot gerandomiseerd dubbelblind onderzoek waaraan 10.141 vrouwen uit 33 landen deelnamen, werd onderzocht of magnesiumsulfaat (n=5.071), toegediend voor of na de partus, tot betere uitkomsten leidt bij vrouwen met preëclampsie en hun kinderen dan placebo (n=5.070).14 Vrouwen konden deelnemen aan het onderzoek als de partus nog niet had plaatsgevonden of als zij <24 uur postpartum waren, de bloeddruk 140>

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Recent zijn de resultaten gepubliceerd van enkele grote onderzoeken naar het gebruik van hormonale suppletietherapie (HST) door vrouwen rond de overgang.15-18 In augustus 2003 werden de resultaten van de 'Million Women Study' gepubliceerd.15 Aan dit prospectieve cohortonderzoek in Groot-Brittannië namen meer dan een miljoen vrouwen deel in de leeftijd van 50-64 jaar in de periode 1996 tot 2001. Er werden bij deze vrouwen, die deelnamen aan een screeningsprogramma voor mammacarcinoom, onder meer gegevens verzameld over het gebruik van HST. Huidig gebruik van HST is, in vergelijking met geen gebruik, geassocieerd met een verhoogd risico van mammacarcinoom (RR 1,66 [95%BI=1,58-1,75]) en een grotere kans om er aan te overlijden (RR 1,22 [95%BI=1,00-1,48]). HST-gebruik in het verleden was niet geassocieerd met een verhoogd risico.
Het relatieve risico van mammacarcinoom is bij gebruik van oestrogeen-progestageencombinaties ook al verhoogd als het korter dan een jaar wordt gebruikt (RR 1,45 [95%BI=1,19-1,78]). Dit geldt ook voor andere vormen van HST (RR 1,63 [95%BI=1,04-2,56]), maar niet voor oestrogeenpreparaten (RR 0,81 [95%BI=0,55-1,20]).
Van de verschillende toedieningsvormen liep het relatieve risico van mammacarcinoom uiteen van 1,30 voor preparaten met alleen oestrogenen, 1,45 voor tibolon en 2,00 voor combinatiepreparaten van oestrogeen en progestageen. Er waren weinig verschillen tussen de specifieke oestrogenen en progestagenen en hun doseringen, noch tussen continu en sequentiële toediening.
Bij huidige gebruiksters van (alle toedieningsvormen van) HST nam het risico van mammacarcinoom toe met de duur van het gebruik. Tien jaar gebruik van HST leidt tot vijf extra gevallen van mammacarcinoom per 1.000 gebruiksters van oestrogeenpreparaten en 19 extra gevallen per 1.000 gebruiksters van oestrogeen-progestageenpreparaten.
De resultaten van de Million Women Study bevestigen hetgeen al wat langer bekend was over de risico's van mammacarcinoom bij gebruik van HST. Nieuw is dat het relatieve risico van mammacarcinoom nu ook bij gebruik korter dan een jaar is verhoogd bij combinatiepreparaten of tibolon, maar niet bij oestrogeenmonotherapie. De huidige adviezen en richtlijnen bevelen voor HST slechts een kortdurend (3-6 maanden) gebruik aan en bij voorkeur alleen bij als ernstig ervaren overgangsklachten.
Eerder was al bekend geworden uit een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Women's Health Initiative (WHI)-onderzoek) bij ruim 16.000 gezonde postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 63 jaar bij insluiting) met een gemiddelde vervolgduur van 5,2 jaar dat de combinatie van oestrogeen en progestageen in het algemeen meer nadelen dan voordelen biedt.16 De nadelen betreffen significante verhoogde relatieve risico's van coronaire hartziekten (RR 1,29), mammacarcinoom (RR 1,26) en CVA (RR 1,41). De risico's van endometriumcarcinoom en overlijden door andere oorzaken waren niet significant verhoogd. Wel was er een beschermend effect op colorectaal carcinoom (RR 0,63) en heupfracturen (RR 0,66). De conclusie luidde dat HST niet geschikt is als primaire preventie van chronische ziekten. Deze conclusie was hetzelfde toen de complete resultaten werden gepresenteerd.17 Deze resultaten toonden dat het risico van coronaire hartziekten van HST (RR) 1,24 bedroeg (95%BI=1,00-1,54). Dit risico was het hoogst in het eerste jaar van gebruik (RR 1,85 [95%BI=1,09-3,01]).
Voorts is uit een andere subgroepanalyse van dit gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoek gebleken dat de combinatie van oestrogeen en progestageen na een gemiddelde vervolgperiode van 5,6 jaar het risico van (ischemisch) herseninfarct significant verhoogt (RR 1,44 [95%BI=1,09-1,90]).18
Uit een andere subgroepanalyse van de WHI is gebleken dat de combinatie van oestrogeen en progestageen na een gemiddelde vervolgperiode van 4,2 jaar de cognitieve functie niet verbeterde in vergelijking met placebo, maar zelfs statistisch significant verminderde (gemiddelde toename op Mini-Mental State Examination MMSE resp. 0,149 vs. 0,213).19
In een andere subgroepanalyse van de WHI werd gevonden dat bij 40 vrouwen die HST gebruikten een vermoedelijke dementie werd vastgesteld tegenover 21 bij vrouwen die placebo gebruikten.20
Er zijn thans voldoende argumenten om langdurige gebruiksters voortzetting te ontraden. Uiteraard blijft staande, dat bij ernstige en zeer hinderlijke overgangsklachten voor een tevoren afgesproken termijn van drie maanden oestrogeensuppletie kan worden voorgeschreven (Gebu 2002; 36: 109-115). Voor de periode hierna zal steeds opnieuw met de patiënt de afweging moeten worden gemaakt of continuering van de behandeling is aangewezen.
Eén van de weinige claims van de voorstanders van HST is dat HST een verbetering zou geven van de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. In een subgroepanalyse van de WHI (Gebu 2002; 36: 117-118) werden gegevens over de kwaliteit van leven van 1.511 vrouwen na één en na drie jaar HST- of placebogebruik geanalyseerd.21 De resultaten toonden dat HST-gebruik geen significante effecten had op de algemene gezondheidstoestand, vitaliteit, geestelijke gezondheid, depressieve symptomen en seksueel functioneren. Wel was er na één jaar sprake van een statistisch significant maar klein en klinisch niet-relevant voordeel ten aanzien van slaapstoornissen (gem. verschil 0,4 op een 20-puntenschaal), lichamelijk functioneren (gem. verschil 0,8 op een 100-puntenschaal) en lichamelijke pijn (gem. verschil 1,9 op een 100-puntenschaal). Na drie jaar waren er geen significante verschillen meer, wat de kwaliteit van leven tussen de beide groepen betreft. Bij vrouwen van 50-54 jaar die bij de aanvang van het onderzoek matige tot ernstige vasomotorische klachten hadden, resulteerde HST-gebruik in een afname van deze klachten (77% vs. 52% ervaarden afname ernst opvliegers, afname ernst nachtzweten 71% vs. 53%) en in een geringe verbetering van slaapstoornissen (gem. verschil 1,0 op een schaal van 20). Op de overige maten van kwaliteit van leven waren er geen significante verschillen tussen beide behandelingsgroepen. Er werd vastgesteld dat HST-gebruik door postmenopauzale vrouwen geen klinisch relevante verbetering geeft van de kwaliteit van leven. Opgemerkt moet worden dat de WHI niet was opgezet om de behandeling van ernstige overgangsklachten te evalueren.
Volgens sommigen hebben oestrogenen nog wel zin bij de behandeling van osteopenie op basis van hypothalame amenorroe geïnduceerd door lichamelijke inspanning. In een longitudinaal onderzoek bij 55 balletdansers werden 24 vrouwen met amenorroe gerandomiseerd naar een behandeling met hormoonsuppletietherapie of placebo. De controlegroep bestond uit normaal menstruerende balletdansers.22 De botmineraaldichtheid (BMD) gemeten aan de voet, pols en lumbale wervelkolom, was de belangrijkste uitkomstmaat. De resultaten toonden geen verschil in BMD tussen de placebogroep en de met HST behandelde groep. De onderzoekers suggereren dat andere mechanismen dan hypo-oestrogenemie een rol spelen bij osteopenie met door inspanning geïnduceerde amenorroe.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 165 menopauzale vrouwen van 18 jaar en ouder die ten minste 2-3 opvliegers per dag ervaarden, is de werkzaamheid van paroxetine met gereguleerde afgifte (12,5 mg/dag en 25 mg/dag) vergeleken met placebo.23 De metingen van de opvliegers werden dagelijks vastgelegd in een samengestelde opvliegerscore (=freq. x ernst). Het bleek dat vrouwen vanaf een leeftijd van 35 jaar in het onderzoek waren ingesloten. Na zes weken bleek dat de frequentie van de opvliegers was afgenomen van 7,1 naar 3,8 in de groep die 12,5 mg paroxetine per dag kreeg, van 6,4 naar 3,4 in de groep die 25 mg paroxetine per dag kreeg en van 6,6 naar 4,8 in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. De gemiddelde reducties op de gemeten opvliegerschaal bedroeg respectievelijk 62,2%, 64,6% en 37,8%. Opgemerkt kan worden dat de gemiddelde ernst van de opvliegers met gebruik van paroxetine verminderde, maar dat de vrouwen niet klachtenvrij werden, hetgeen bij gebruik van HST wel het geval is. Voorts is paroxetine niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
Bijwerkingen.  Als diabetes mellitus en hartfalen tegelijk voorkomen bij patiënten, kan dit de behandeling van diabetes mellitus bemoeilijken vanwege onder meer contra-indicaties voor metformine en thiazolidinedionderivaten. De bijsluiter van metformine in de VS vermeldt dat dit middel is gecontraïndiceerd bij alle patiënten met hartfalen die daarvoor farmacotherapie nodig hebben, vanwege het toegenomen risico van een dodelijk verlopende lactaatacidose. Thiazolidinedionderivaten zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met hartfalen ('New York Heart Association' (NYHA)-klasse III en IV), omdat zij het intravasculaire volume doen toenemen en daardoor hartfalen kunnen verergeren. Voorts is het bekend dat metformine vaak wordt voorgeschreven aan patiënten met contra-indicaties. Deze gegevens vormden de aanleiding voor een onderzoek naar de prescriptie van de beide orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten die waren opgenomen in een ziekenhuis.24 Er werden twee steekproeven genomen uit gegevensbestanden van Medicare. In de eerste steekproef uit 1998-1999 bleek dat van 12.505 patiënten met hartfalen er 7,1% uit het ziekenhuis waren ontslagen met een recept voor metformine en 7,2% met een recept voor een thiazolidinedionderivaat (troglitazon), terwijl 13,5% een recept had voor beide middelen gekregen. In de tweede steekproef uit 2000-2001, die 13.158 patiënten bevatte, bleek dat de voorschriften voor metformine waren toegenomen tot 11,2%, die van thiazolidinedionderivaten (pioglitazon en rosiglitazon) tot 16,1% en die van beide middelen tot 24,4%, hetgeen voor alle drie vergelijkingen significant verschilde met de eerste steekproef. De onderzoekers concluderen dat de toename van het gebruik van metformine en thiazolidinedionderivaten door patiënten met hartfalen, hen blootstelt aan potentieel ernstige bijwerkingen. Dit is mogelijk toe te schrijven aan onwetendheid bij artsen of het bagatelliseren van de gevaren. De Nederlandse IB-tekst van pioglitazon en rosiglitazon geeft als contra-indicaties hartfalen NYHA-klasse I-IV aan en van metformine hartfalen. Een deel van de medicatiebewakingssystemen in de Nederlandse apotheken bewaakt deze contra-indicaties, zodat de arts en apotheker hierop alert zullen moeten blijven.

 

 


Terug naar boven

 

Ontwikkelingen.  Van rofecoxib en celecoxib wordt aangenomen dat ze pijn bij chronische artritis en ulcuscomplicaties verminderen in vergelijking met niet-selectieve NSAID's. De absolute risicoreductie die kan worden bereikt, is echter gering25 en daarmee is tevens onduidelijk of behandeling met deze middelen kosten-effectief is. In een systematisch literatuuroverzicht is bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis die een indicatie voor langetermijnbehandeling met NSAID's hebben voor matige tot ernstige artrosepijn, onderzocht wat de kosten-effectiviteit van selectieve cyclo-oxygenase 2-remmers is.25 De resultaten toonden dat als men bij patiënten met een gemiddeld risico van bloedende ulcera een COX-2-remmer voorschrijft in plaats van een niet-selectief NSAID, de extra kosten voor één extra 'quality adjusted life year' (QALY) $ 275.000 per jaar bedragen. De extra kosten per QALY dalen naar ruim $ 55.000 per jaar als men in de analyse alleen patiënten met bloedende ulcera in de voorgeschiedenis opneemt. COX-2-remmers worden kosten-effectief als de huidige prijs in de VS met gemiddeld zo'n 90% daalt. De onderzoekers concluderen dat de risicoreducties die optreden bij gebruik van COX-2-remmers niet opwegen tegen de toegenomen kosten in vergelijking met niet-selectieve NSAID's bij de behandeling van patiënten met chronische artritis met een gemiddeld risico van ulcusbloedingen.

 

 


Terug naar boven

 

In Gebu 2003; 37: 113 is geconstateerd dat systematische vertekening van de uitkomsten (bias) van geneesmiddelenonderzoek producten bevoordelen, die worden gemaakt door de industrie die het onderzoek financieel heeft gesteund. Dit was de conclusie van een systematisch literatuuroverzicht waarin methodologische kwaliteit en uitkomsten van onderzoeken werden vergeleken in relatie met de aard van het sponsorschap.26 Mogelijke verklaringen voor de gevonden verschillen zou de keuze van de controlebehandeling of een of andere vorm van publicatiebias kunnen zijn.
In hetzelfde nummer van de Britisch Medical Journal waarin het bovenstaande onderzoek is gepubliceerd, wordt verslag gedaan van de invloed van publicatiebias veroorzaakt door dubbel- of meervoudige publicaties, selectief publiceren, en selectief rapporteren in onderzoek dat wordt gefinancierd door de farmaceutische industrie.27 Voor de registratie van vijf selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) voor de behandeling van depressieve stoornis werden 42 placebogecontroleerde onderzoeken aangeboden aan de registratieautoriteiten in Zweden. Deze onderzoeken werden vergeleken met de onderzoeken die daadwerkelijk werden gepubliceerd. Wat meervoudige publicatie betreft, bleek dat 21 onderzoeken elk afzonderlijk aan ten minste twee publicaties hadden bijgedragen en drie onderzoeken droegen elk afzonderlijk bij aan vijf publicaties. Selectief publiceren bleek uit het gegeven dat onderzoeken die significante effecten toonden van een geneesmiddel vaker als afzonderlijke artikel werden gepubliceerd dan onderzoeken die niet-significante effecten toonden. Selectief rapporteren bleek uit het feit dat in veel publicaties geen resultaten van 'intention to treat'-analysen werden gegeven, maar van de gunstiger per-protocol-analysen. Bij deze laatste worden alleen de resultaten van patiënten meegenomen die de behandeling hebben afgemaakt en dus niet de patiënten die uitvielen vanwege gebrek aan werkzaamheid of vanwege bijwerkingen. De onderzoekers concluderen dat de mate van meervoudig en selectief publiceren en selectief rapporten verschilt tussen SSRI's. Daarom zal elke aanbeveling voor een bepaald SSRI op basis van de gepubliceerde gegevens zeer waarschijnlijk gebaseerd zijn op 'gebiasd' wetenschappelijk bewijs.

 

 


Terug naar boven

 


Er is veel bekend over geneesmiddeleninteracties, maar de toepassing van deze kennis laat in de praktijk veel te wensen over. In een tweetal artikelen is aan dit onderwerp in ruime mate aandacht besteed.28 29 Het eerste artikel bevat een drietal geneste patiëntcontrole-onderzoeken waarin is onderzocht of ouderen die waren opgenomen in een ziekenhuis vanwege geneesmiddelentoxiciteit, in de week voor opname een geneesmiddel hadden voorgeschreven gekregen dat kon interacteren met de al door hen gebruikte geneesmiddelen.28 Onderzocht werden alle personen van 66 jaar en ouder die werden behandeld met glibenclamide, digoxine of een ACE-remmer. Patiënten waren degenen die waren opgenomen in het ziekenhuis vanwege geneesmiddelen gerelateerde toxiciteit. De voorgeschreven geneesmiddelen werden vergeleken met controlepatiënten (die vergelijkbaar waren wat betreft leeftijd, geslacht, gebruik van dezelfde medicatie, aan- of afwezigheid van nierziekte), op het bestaan van interacterende medicaties (co-trimoxazol met glibenclamide, claritromycine met digoxine, kaliumsparende diuretica met ACE-remmers). De resultaten toonden na zeven jaar dat 909 ouderen die glibenclamide gebruikten, waren opgenomen vanwege hypoglykemie een zesmaal hogere kans om in de week voorafgaand aan de opname te worden behandeld met co-trimoxazol (OR 6,6 [95%BI=4,5-9,7]). Patiënten die waren opgenomen vanwege digoxine-intoxicatie (n=1.051) hadden een 12-maal hogere kans om in de week voorafgaand aan de opname te zijn behandeld met claritromycine (OR 11,7 [95%BI=7,5-18,2]). Voorts hadden patiënten die ACE-remmers gebruikten en die waren opgenomen vanwege hyperkaliëmie (n=523) een 20-maal hogere kans om in de week voorafgaand aan de opname te zijn behandeld met een kaliumsparend diureticum (OR 20,3 [95%BI=13,4-30,7]). Ten slotte werden voor geneesmiddelen met dezelfde indicaties maar zonder bekende interacties, zoals amoxicilline, cefuroxim en indapamine, geen verhoogd risico van geneesmiddelentoxiciteit gevonden. De onderzoekers concluderen dat veel ziekenhuisopnamen van oudere patiënten plaatsvinden na toediening van een geneesmiddel met bekende interactieprofielen. Veel van deze interacties hadden kunnen worden voorkomen.
In het tweede artikel, een cohortonderzoek van alle Medicare-ingeschrevenen (ruim 30.000 persoonjaren observatie), werd de incidentie van geneesmiddelenbijwerkingen bij ambulante ouderen en de mate waarin deze hadden kunnen worden voorkomen, vastgesteld.29 Er werden meerdere onderzoeksmethoden gebruikt om vast te stellen of er sprake was van een geneesmiddelen gerelateerde bijwerking. Tijdens de onderzoeksperiode van 12 maanden werden 1.523 bijwerkingen vastgesteld, waarvan 27,6% te voorkomen was geweest. Een onderverdeling naar ernst toonde dat 38% (n=578) van de bijwerkingen als ernstig, levensbedreigend of fataal werd beschouwd en hiervan zou 42,2% te voorkomen zijn geweest. Van de andere belangrijke bijwerkingen (n=945) zou 18,7% te voorkomen zijn geweest.
Spironolacton heeft een belangrijke therapeutische winst bij patiënten met ernstige klachten van hartfalen.? In Gebu 1999; 33: 111-112 is erop gewezen dat de toevoeging van spironolacton aan ACE-remmers en diuretica bij ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) met de nodige voorzorgen gepaard dient te gaan. In de VS was het onderzoekers opgevallen dat spironolacton in toenemende mate werd voorgeschreven en zij vroegen zich af of artsen in de praktijk wel voldoende rekening houden met de beperkingen van het gebruik.30 Deze beperkingen worden gevormd door de insluitcriteria van het onderzoek waaruit de positieve effecten van het middel bleken, zoals onder meer NYHA-klasse III en IV, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <35%, laboratoriumonderzoek, en het niet voorschrijven aan patiënten met een serumcreatinineconcentratie ≥221 µmol/l of een serumkaliumconcentratie >5 mmol/l en voorts het stoppen van het gebruik van kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica. In 1999 werden nieuwe voorschriften voor spironolacton voor hartfalen onderzocht, en werden onder meer gegevens verzameld over leeftijd, comedicatie, bloeddruk, linkerventrikelejectiefractie en NYHA-klasse. De resultaten toonden onder meer dat spironolacton in zo'n 10% van de gevallen werd voorgeschreven aan patiënten met NYHA-klasse I en II, slechts 55% van de patiënten een LVEF <35% hadden, de gemiddelde dosering van ACE-remmers en spironolacton zo'n 1,5-2 maal te hoog was, 40% van de patiënten kaliumsupplementen gebruikte en er bij 30% van de patiënten sprake was van nierinsufficiëntie. Van de patiënten ontwikkelde 24% hyperkaliëmie, waarvan 12% ernstig was (≥6 mmol/l). In het oorspronkelijke onderzoek was dit 2%. Bij 21% ontstond hyponatriëmie en bij 25% van de patiënten ontwikkelde zich nierinsufficiëntie. Bij 3% moest tijdelijk een pacemaker worden ingebracht vanwege hartritmestoornissen ten gevolge van hyperkaliëmie. Ten slotte werd nog onderzocht of er een relatie bestond tussen type behandelaar en adequate behandeling. Het bleek dat cardiologen het significant beter deden dan eerstelijns werkers.

 

Stofnaam Merknaam® 
acetylsalicylzuur merkloos, Alka-Seltzer, Aspegic, Aspirine, Aspro, Cardegic
amoxicilline merkloos, Clamoxyl, Flemoxin 
atorvastatine Lipitor 
bleomycine merkloos 
cefuroxim merkloos, Cefofix, Zinacef, Zinnat 
celecoxib Celebrex 
claritromycine Klacid 
co-trimoxazol merkloos, Bactrimel, Sulfotrim 
digoxine Lanoxin 
etanercept Enbrel 
fluorouracil merkloos, Efudix, Fluracedyl 
glibenclamide merkloos, (Hemi-)Daonil 
indapamine merkloos, Fludex 
infliximab Remicade 
ipratropium merkloos, Atrovent 
magnesiumsulfaat merkloos 
metformine merkloos, Glucophage 
methylfenidaat merkloos, Concerta, Ritalin 
naproxen merkloos, Aleve, Femex, Naprocoat, Naprovite, Nycopren 
paroxetine merkloos, Seroxat 
pioglitazon Actos 
pravastatine Selektine 
prednison merkloos 
rofecoxib Vioxx 
rosiglitazon Avandia 
salicylzuur Salicylzuur FNA 
salmeterol Serevent 
spironolacton merkloos, Aldactone 
troglitazon niet-geregistreerd 


1. Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2003; 327: 128-131.
2. Aisen SA, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E, Sano M, Davis KL, Farlow MR, et al. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2819-2826.
3. Rickels K, Zaninelli R, McCafferty J, Bellew K, Iyenhar M, Sheehan D. Paroxetine treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2003; 160: 749-756.
4. Zito JM, Safer DJ, dosReis S, Gardner JF, Magder L, Soeken K, et al. Psychotropic practice patterns for youth. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157: 17-25.
5. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 1149-1158.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. JAMA 2002; 288: 2998-3000.
7. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-592.
8. Kwon HJ, Coté TR, Cuffe MS, Kramer JM, Braun MM. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003; 138: 807-811.
9. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, Dales R, Stiell IG, Ahula J, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 348: 2618-2625.
10. McCrory DC, Brown CD. Anticholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chichester, UK: The Cochrane Library, 2003, issue 2.
11. Jennings A-L, Davies AN, Higgins JPT, Gibbs JSR, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002; 57: 939-944.
12. www.fda.gov Protecting your patients. Warning on salmeterol for asthma.
13. Gibbs S, Harvey I, Sterling J, Stark R. Local treatments for cutaneous warts: systematic review. BMJ 2002; 325: 461-464.
14. The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 359: 1877-1890.
15. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427.
16. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-333.
17. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, et al. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-534.
18. Wasserthei-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 2673-2684.
19. Shumaker SA, Legault C, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix SL, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-2662.
20. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, Henderson VW, Brunner RL, Manson JE, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 2663-2672.
21. Hays J, Ockene JK, Brunner RL, Kotchen JM, Manson JE, Patterson RE, et al. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 2003; 348: 1839-1854.
22. Warren MP, Brooks-Gunn J, Fox RP, Holderness CC, Hyle EP, Hamilton WG. Persistent osteopenia in ballet dancers with amenorrhea and delayed menarche despite hormone therapy: a longitudinal study. Fertil Steril 2003; 80: 398-404.
23. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes. A randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2827-2834.
24. Masoudi FA, Wang Y, Inzucchi SE, Setaro JF, Havranek EP, Foody JM, et al. Metformin and thiazolidinedione use in Medicare patients with heart failure. JAMA 2003; 290: 81-85.
25. Spiegel BMR, Targownik L, Dulai GS, Gralnek IM. The cost-effectiveness of cyclooxygenase-2 selective inhibitors in the management of chronic arthritis. Ann Intern Med 2003; 138: 795-806.
26. Lexchin J, et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systemic review. BMJ 2003; 326: 1167-1170.
27. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine — selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003; 326: 1171-1173.
28. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A, Laupacis A, Redelmeier DA. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003 289: 1652-1658.
29. Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, Rothschild J, Debellis K, Seger AC, et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003; 289: 1107-1116.
30. Bozkurt B, Agoston I, Knowlton AA. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 211-214.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl