Wat heeft 2002 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen (vooral uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek) in de farmacotherapie, alsmede de belangrijkste, nieuw gemelde, bijwerkingen van geneesmiddelen in 2002 besproken. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie (Gebu 2003; 37: 1-8).

 

 


Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 383 patiënten bij wie zich voor het eerst verschijnselen van demyelinisatie voordeden en bij wie er meerdere MRI-afwijkingen waren, werd de werkzaamheid van interferon ß -1a vergeleken met placebo. Alle patiënten kregen ook corticosteroïden. Het bleek dat het risico van ontwikkeling van multiple sclerose bij verschillende (vooraf gedefinieerde) subgroepen van patiënten significant geringer was bij gebruik van interferon ß -1a dan bij gebruik van placebo. Het betrof patiënten die zich presenteerden met symptomen van neuritis optica (RR 0,58), symptomen van hersenstam-cerebellum (RR 0,40) en symptomen van een ruggenmergsyndroom (RR 0,30). Ook de progressie op het gecombineerde eindpunt van klinisch vastgestelde multiple sclerose en MRI-uitkomst was significant geringer dan met placebo.
In een onderzoek bij 340 volwassen patiënten met een depressieve stoornis ('major depression') werd de werkzaamheid van sint-janskruid ofwel hypericum perforatum (900-1500 mg/dag) vergeleken met sertraline (50-100 mg) en placebo.2 De score op de 'Hamilton Depression Rating Scale' (HAM-D) bedroeg ten minste 20, hetgeen volgens de auteurs wijst op een matig-ernstige depressie. Na acht weken bleken er geen significante verschillen in afname van de score verbetering op de HAM-D te zijn opgetreden bij gebruik van sint-janskruid (-8,7), sertraline (-10,5) en placebo (-9,2). Bij 32% van de met placebo behandelde patiënten trad volledig herstel (HAM-D<8) op, tegenover 24% bij sint-janskruid en 25% bij sertraline. Ook deze verschillen waren statistisch niet significant. Bij gebruik van sertraline kwamen wel significant meer bijwerkingen voor dan bij placebo, zoals frequente mictie, anorgasmie, vergeetachtigheid, diarree en misselijkheid. Bij sint-janskruid kwamen in vergelijking met placebo significant vaker frequente mictie en anorgasmie voor. In dit onderzoek bleek dat hypericum perforatum (of sertraline) niet werkzamer is dan placebo bij een matig-ernstige depressieve stoornis.
Naar aanleiding van soms heftige discussies over de noodzaak van placebogecontroleerd onderzoek in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij depressieve stoornis, is een systematisch literatuuroverzicht verricht met de vraag of de kenmerken van placebogroepen in onderzoeken met antidepressiva in de loop der jaren zijn veranderd. Uit de periode 1981-2000 werden 75 onderzoeken gevonden bij poliklinische patiënten die aan de insluitcriteria van de auteurs voldeden (onder meer gerandomiseerd, dubbelblind, alleen patiënten met depressieve stoornis volgens DSM-criteria, ten minste 20 patiënten in elke groep, ten minste vier weken durend). De resultaten toonden dat de gemiddelde respons (50% afname op de HAM-D) op placebo gedurende deze jaren 29,7% was (spreiding 12,5%-51,8%), terwijl de gemiddelde respons op antidepressiva 50,1% was (spreiding 31,6%-70,4%). Er bleek een statistisch significante correlatie te bestaan tussen het jaar van publicatie en het percentage patiënten dat positief reageerde op placebo (r=0,45) of antidepressiva (r=0,26). De auteurs concluderen dat de respons op placebo in het gepubliceerde geneesmiddelenonderzoek met antidepressiva bij depressieve stoornis sterk variabel is, en vaak aanzienlijk en significant is toegenomen (van ca. 20% naar ca. 30%) in de afgelopen jaren. Hetzelfde geldt voor actieve medicatie. Het is, volgens deze auteurs, daarom van belang te blijven waken dat ook in de toekomst placebogroepen in dergelijk onderzoek blijven worden opgenomen.
Bijwerkingen. In een patiëntcontrole-onderzoek is de associatie van olanzapine  en andere antipsychotica met het ontwikkelen van diabetes mellitus onderzocht.4 De gegevens werden ontleend aan een bestand dat gegevens van ruim 19.000 patiënten met schizofrenie bevatte. Er werden 451 nieuwe gevallen van diabetes mellitus geïdentificeerd, die werden vergeleken met 2.696 controlepersonen. Patiënten die olanzapine gebruikten, hadden een verhoogd risico van het ontwikkelen van diabetes mellitus in vergelijking met niet-gebruikers van antipsychotica (OR 5,8 [95%BI=2,0-16,7]) en ook in vergelijking met gebruikers van niet-atypische antipsychotica (OR 4,2 [95%BI=1,5-12,2]). Dezelfde associaties werden onderzocht met risperidon, maar deze waren niet-significant verhoogd ((OR 2,2 [95%BI=0,9-5,2]) en (OR 1,6 [95%BI=0,7-3,8])).
Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) kunnen bij volwassenen de secretie van groeihormonen verminderen. De effecten van deze middelen bij kinderen zijn onduidelijk. Bij vier kinderen met het syndroom van Gilles de la Tourette of obsessief compulsieve stoornis die werden behandeld met SSRI's, bleek bij endocrinologisch onderzoek dat er sprake was van een verminderde of zelfs uitblijvende groei.5 Bij twee kinderen herstelden de afwijkingen spontaan na staken van de medicatie, bij twee anderen niet. Meer onderzoek is nodig om de omvang en de betekenis van de verminderde groeihormoonsecretie vast te stellen, alsmede de klinische relevantie.

 


Ontwikkelingen. Door een heranalyse uit te voeren van bepaalde gegevens van een groot gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van een bloedplaatjesaggregatieremmer, konden onderzoekers de vraag beantwoorden of acetylsalicylzuur (160 mg oraal) bij patiënten met een myocardinfarct voor of na trombolyse moet worden toegediend.6 Patiënten werden een jaar gevolgd. Het bleek dat de mortaliteit bij patiënten die vroeg na het ontstaan van het infarct (dus voor trombolyse) acetylsalicylzuur hadden gekregen, significant lager was dan bij patiënten die het middel na trombolyse hadden gekregen: 2,5% versus 6,0% na zeven dagen en 5,0% versus 10,6% na een jaar. Ofschoon dit onderzoek niet voor de onderzochte vraagstelling was ontworpen, ondersteunen de resultaten van deze heranalyse de mening van velen dat bij (een verdenking op) een myocardinfarct zo vroeg mogelijk moet worden gestart met de toediening van acetylsalicylzuur.
Nicorandil, dat in farmacologisch opzicht deels als een nitraat wordt beschouwd maar deels ook een nieuw werkingsmechanisme heeft (nl. het openen van het zogenoemde ATP-afhankelijke kaliumkanaal), heeft anti-ischemische en anti-angineuze effecten. In een onderzoek bij 5.126 patiënten met stabiele angina pectoris werd de werkzaamheid van nicorandil in het verminderen van sterfte door coronaire hartziekte (het primaire eindpunt), niet-fataal myocardinfarct en niet-geplande ziekenhuisopname wegens angina pectoris, onderzocht in vergelijking met placebo.7 Alle patiënten kregen één of meerdere standaard anti-angineuze middelen, zoals ß -blokkers, calciumantagonisten of langwerkende nitraten. Na anderhalf jaar bleek sterfte door coronaire hartziekte bij 15,5% van de patiënten in de placebogroep te zijn opgetreden, tegenover 13,1% in de nicorandilgroep was behandeld, hetgeen significant verschilde. De totale sterfte verschilde overigens niet tussen beide groepen.
In een onderzoek bij 5.010 patiënten met hartfalen en linkerventrikeldysfunctie werd het effect van de angiotensine II-antagonist valsartan op de mortaliteit en morbiditeit vergeleken met placebo (beide toegevoegd aan standaardbehandeling voor hartfalen).8 Van de patiënten gebruikte 93% al een ACE-remmer en 35% een ß -blokker. Na gemiddeld 23 maanden was er geen verschil in mortaliteit (alle oorzaken) tussen patiënten in beide behandelingsgroepen (resp. 19,7% en 19,4%). Het gecombineerde eindpunt van mortaliteit en morbiditeit trad significant minder vaak op bij gebruik van valsartan dan bij placebo (28,8% vs. 32,1%). In de subgroep van patiënten die een ACE-remmer èn een ß-blokker gebruikten, was de mortaliteit bij gebruik van valsartan significant hoger dan bij placebo. Hoewel het hier een posthoc-analyse betrof, is er wel twijfel aan de veiligheid van de combinatie van valsartan, een ACE-remmer en een ß-blokker.
Bijwerkingen. Spierklachten, zoals myalgie en rabdomyolyse, zijn bekende bijwerkingen van statinen, en gaan vaak gepaard met duidelijke laboratoriumafwijkingen, zoals verhoogde waarden van creatinefosfokinase. Bij vier patiënten die spierklachten ontwikkelden tijdens de behandeling met statinen (atorvastatine, lovastatine en simvastatine), waren de waarden van creatinefosfokinase in het bloed normaal.9 Microscopisch spieronderzoek daarentegen toonde diverse afwijkingen van de spiervezels. De afwijkingen herstelden zich na staken van de behandeling bij drie van de vier patiënten.

 


Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 134 poliklinische patiënten (gem. leeftijd 32 jaar) met een matig actieve vorm van de ziekte van Crohn in het ileum, al dan niet in combinatie met het proximale colon, werd gedurende acht weken de werkzaamheid van orale steroïden plus antibiotica en wel de vaak geadviseerde middelen (ciprofloxacine en metronidazol) vergeleken met orale steroïden plus placebo.10 Het bleek dat er geen significant verschil was in het percentage patiënten met een remissie (33% vs. 38%). Bij patiënten die antibiotica kregen, was er significant vaker sprake van diarree en significant meer uitval door bijwerkingen. Deze resultaten wijzen op een negatief effect van de toevoeging van antibiotica aan steroïden, maar onbekend is of dit ook geldt voor meer ernstig zieke patiënten bij wie ook het distale colon is aangedaan.
Bijwerkingen. Cisapride, dat wordt toegepast bij motiliteitsstoornissen van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, is al meerdere malen in verband gebracht met verlenging van het QT-interval (Gebu 2002; 36: 27-32) en waardoor ernstige hartritmestoornissen en acute hartdood kunnen optreden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft recent de indicatie van het middel bij volwassenen beperkt tot acute en ernstige exacerbaties van bewezen chronische, idiopathische of diabetische gastroparese, die onvoldoende reageren op andere behandelingen. Voor pasgeborenen, zuigelingen en kinderen tot 36 maanden geldt dat cisapride effectief kan zijn bij behandeling van bewezen pathologische gastro-oesofageale reflux die onvoldoende reageert op andere behandelingen. Voor zowel kinderen als volwassenen geldt dat een behandeling met het middel klinisch moet worden gestart en controle moet plaatsvinden door een specialist. De indicatie voor patiënten die buiten het ziekenhuis met cisapride worden behandeld, dient opnieuw te worden beoordeeld door een specialist.

 



Ontwikkelingen. Bulleus pemfigoïd wordt het vaakst gezien bij ouderen. In sommige onderzoeken blijkt deze aandoening gepaard te gaan met een hoge mortaliteit. Deze hoge sterfte wordt wel in verband gebracht met de behandeling, die bestaat uit het systemisch toedienen van corticosteroïden. In een Frans onderzoek bij 341 ouderen met bulleus pemfigoïd werd daarom de werkzaamheid van lokaal clobetasol vergeleken met oraal prednison.13 Het primaire eindpunt was overlijden en derhalve werd het onderzoek niet-geblindeerd uitgevoerd. Na één jaar bleek dat bij de 188 patiënten met een ernstige en uitgebreide vorm van de aandoening de lokale toediening effectiever (na drie weken 99% vs. 91% hersteld) was en tot minder mortaliteit aanleiding gaf. Het overlevingspercentage was 76% tegenover 58% in de oraal behandelde groep.
Ernstige complicaties kwamen bij de lokale toepassing voor bij 29% van de patiënten, tegenover 54% bij de orale toepassing. Bij de patiënten met een matig-ernstige vorm van de aandoening waren er geen significante verschillen met betrekking tot overlijden, effectiviteit en bijwerkingen.13 In een redactioneel commentaar wordt het belang van dit onderzoek onderstreept.14 Voor dit vergelijkende onderzoek van twee generieke middelen zou in de VS moeilijk financiering zijn gevonden bij de industrie, omdat met de resultaten geen economisch voordeel zou zijn te behalen. In Frankrijk is het blijkbaar wel mogelijk om dergelijk, technisch enigszins ingewikkeld onderzoek te verrichten waarbij meerdere centra zijn betrokken en waarin de waarde van 'oude' therapieën bij ouderen is vast te stellen en in heroverweging kan worden genomen.
In een gekruist onderzoek bij 29 vrijwilligers met een aangetoonde overgevoeligheid voor muggensteken werd de werkzaamheid van cetirizine, ebastine, loratadine en placebo vergeleken met betrekking tot de effecten op jeuk en de grootte van de steken.15 Gedurende vier dagen werd een middel ingenomen, waarna drie dagen geen, gevolgd door inname van een ander middel gedurende vier dagen, enzovoort. Op vier tijdstippen vonden metingen plaats: 15 minuten, 2, 6 en 24 uur na blootstelling aan muggen (èn steken) in het laboratorium op dag drie van de cyclus. Na 15 minuten bleek dat cetirizine en ebastine de omvang van de laesie significant meer deden afnemen (resp. 25 mm2 en 16 mm2) dan placebo (28 mm2). Het effect van loratadine verschilde niet van placebo. De effecten op het verminderen van de jeuk (visuele analoge schaal: 0-100) na 15 minuten waren eveneens significant beter voor cetirizine (0) en ebastine (10) dan voor loratadine (30) en placebo (50). Twee uur na de beet was er vrijwel geen laesie en jeuk meer aanwezig en er werden dan ook geen significante verschillen tussen de middelen op de andere meetmomenten gevonden.
Om de vraag te kunnen beantwoorden welk insectenwerend middel de langst werkende bescherming biedt tegen muggensteken, hebben onderzoekers in de VS 16 producten onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden getest bij vrijwilligers.16 Producten met diëthyltoluamide (DEET) boden het langst bescherming tegen muggensteken en deze bescherming nam toe met de dosering. Met een gemiddelde dosering DEET van 23,8% boden deze producten 301 minuten bescherming, producten met sojaboonolie 95 minuten en producten met ethylbutylacetylaminoproprioaat 23 minuten. Alle andere plantaardige producten, die veelal citronella bevatten, boden minder dan 20 minuten bescherming. Polsbanden die met een insecticide waren geïmpregneerd, boden geen bescherming. Geconcludeerd werd dat producten die geen DEET bevatten niet lang genoeg bescherming bieden. Dit is vooral van belang in situaties waar door muggen overgebrachte ziekten een belangrijk risico voor de gezondheid vormen.
In een systematisch literatuuroverzicht werd de werkzaamheid van pentoxifylline bij veneuze ulcera aan de benen onderzocht.17 Op basis van acht onderzoeken bij in totaal 547 patiënten werd geconcludeerd, dat pentoxifylline effectiever is dan placebo in het genezen (volledige genezing of aanzienlijke verbetering) van veneuze ulcera (RR 1,49 [95%BI=1,11-2,01]). Als het middel werd toegepast in combinatie met compressietherapie, bleek het ook effectiever in het volledig genezen van de ulcera in vergelijking met placebo en compressietherapie (RR 1,30 [95%BI=1,10-1,54]). Er was geen verschil in bijwerkingen tussen pentoxifylline en placebo. Hoewel er methodologische kritiek was op de afzonderlijke onderzoeken, bleven de resultaten positief bij uitsluiting van twee onderzoeken waarin de randomisatie niet duidelijk was beschreven. 

 


Ontwikkelingen. In een niet-geblindeerd onderzoek bij 419 kinderen (leeftijd 3-7 jaar) met matig ernstige amblyopie (gezichtsscherpte 0,5-0,2) is de werkzaamheid van afdektherapie (van het gezonde oog) vergeleken met lokale toediening van atropine (in het gezonde oog, waardoor accommodatieverlamming optreedt).18 Na zes maanden behandeling bleek er geen klinisch relevant verschil in gezichtsscherpte tussen de amblyope ogen in beide behandelingsgroepen (0,66 of meer). Beide behandelingen werden goed verdragen, hoewel ouders een lichte voorkeur aangaven voor behandeling met atropine. In de groep die met atropine werd behandeld, waren er na zes maanden meer patiënten met een verminderde gezichtsscherpte van het gezonde oog, maar dit herstelde zich volledig.
Het was niet bekend of behandeling van droge ogen ook tot verbetering van de conjunctivae kan leiden.
In een onderzoek bij 86 patiënten met matige tot ernstige vorm van droge ogen werd de effectiviteit van conserveermiddelvrije hyaluronzuuroogdruppels vergeleken met zoutwaterdruppels.19 Na drie maanden bleek uit een per protocolanalyse van 44 patiënten dat de actieve medicatie de epitheelafwijkingen van de conjunctiva die samenhingen met deze aandoening, significant had verbeterd in vergelijking met placebo. Ook de subjectieve symptomen waren verbeterd en er was geen verschil in bijwerkingen.

 



Bijwerkingen. Het is bekend dat postmenopauzale oestrogeensuppletie gepaard gaat met een verhoogd risico van veneuze trombo-embolie (Gebu 2001; 35: 71-77). Uit een recent verschenen meta-analyse komt naar voren dat de absolute toename van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen 1,5 per 10.000 vrouwen bedroeg in een jaar.25 Het relatieve risico bedroeg RR 2,14 (95%BI=1,64-2,81). Het risico is het grootst in het eerste gebruiksjaar: RR 3,49 (95%BI=2,33-5,59).
In het Women's Health Initiative Investigators (WHI)-onderzoek werd bij gezonde postmenopauzale vrouwen de effectiviteit van geconjugeerde oestrogenen plus progesteron vergeleken met placebo op de eindpunten hart- en vaatziekten en mammacarcinoom.26 Het onderzoek werd voortijdig gestaakt vanwege het optreden van een overmaat aan klinische eindpunten, zoals mammacarcinoom en cardiovasculaire aandoeningen, in de groep vrouwen die hormonale therapie kreeg (Gebu 2002; 36: 117-118). Dit grote onderzoek ondersteunt nog eens de conclusie die in Gebu 2001; 35: 71-77 werd getrokken, namelijk dat er geen plaats is voor preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie. In een redactioneel commentaar wordt ten aanzien van postmenopauzale oestrogeensuppletie de indringende vraag gesteld 'How could we be so wrong?'.27 Een deel van het antwoord op deze vraag wordt gegeven in een meta-analyse van onderzoeken naar de preventie van cardiovasculaire aandoeningen met oestrogeensuppletie.28 Het blijkt dat in de analyse van de gegevens uit observationele onderzoeken (die positieve resultaten opleverden) onvoldoende rekening is gehouden met de sociaal-economische status (SES) van de vrouwen. In onderzoeken waarin positieve effecten van oestrogeensuppletie werden gevonden, was er niet gecorrigeerd voor de SES. Daarentegen werd in onderzoeken die geen of vrijwel geen effect toonden, wel gecorrigeerd voor de SES. Omdat bekend is dat een hogere SES is geassocieerd met een lagere incidentie van cardiovasculaire aandoeningen èn frequenter gebruik van oestrogeensuppletie, is de conclusie dan ook niet dat oestrogeensuppletie vrouwen gezond houdt, maar dat gezonde vrouwen vaker oestrogeensuppletie gebruiken.
Van de orale bloedglucoseverlagende middelen troglitazon en rosiglitazon, die behoren tot de thiazolidinedionderivaten is bekend dat zij ernstige leverfunctiestoornissen kunnen geven (Gebu 2000; 34: 103-110). Bij troglitazon heeft dit geleid tot terugtrekking uit de markt. Bij twee patiënten met diabetes mellitus type 2 die pioglitazon gebruikten, zijn nu twee gevallen van ernstige leverfunctiestoornissen beschreven. In beide gevallen waren overigens de waarden van de leverfuncties één maand na staken van de behandeling met pioglitazon volledig hersteld.29 30
Sibutramine, dat oorspronkelijk als antidepressivum werd ontwikkeld en de heropname van serotonine, noradrenaline en dopamine in de hersenen remt, wordt ook bij de aanvullende behandeling van obesitas toegepast. In Frankrijk, Italië en Zweden zijn in het afgelopen jaar ruim 180 meldingen gedaan over bijwerkingen, waarvan de belangrijkste cardiovasculaire aandoeningen betroffen, zoals angina pectoris, tachycardie, verhoogde bloeddruk en verder psychiatrische aandoeningen, zoals angststoornissen. Twee patiënten overleden als gevolg van het gebruik van sibutramine.31-33

 


Bijwerkingen. Van het COX-2-selectieve NSAID celecoxib is in een groot onderzoek bij zo'n 8.000 patiënten met artrose of reumatoïde artritis (CLASS) vastgesteld dat het effect niet verschilt met diclofenac en ibuprofen op het belangrijkste eindpunt ernstige ulcuscomplicaties. Alleen als men de eindpunten ernstige ulcuscomplicaties èn symptomatische ulcera bij elkaar optelde, was er een significant verschil in het voordeel van celecoxib (Gebu 2001; 35: 25-31). Dit is een voorbeeld van het bij elkaar optellen van harde en zachtere eindpunten, om tot een significant effect te komen.
Uit inmiddels gepubliceerde artikelen en brieven is gebleken dat de rapportage van de resultaten van dit onderzoek sterk is vertekend. De auteurs blijken na het bekend worden van de resultaten het onderzoeksprotocol te hebben gewijzigd. Aanvankelijk betrof het twee onderzoeken en de primaire eindpunten waren ulcuscomplicaties na 12 of 15 maanden. De auteurs hebben de vervolgduur beperkt tot zes maanden in plaats van 12-15 maanden. De meeste complicaties van celecoxib deden zich voor na zes maanden. Voorts is de analyse van de bijwerkingen gewijzigd: er zou een paarsgewijze vergelijking van celecoxib met zowel diclofenac als met ibuprofen plaatsvinden, alsmede een gecombineerde analyse van beide NSAID's. De rapportage beperkte zich tot de gecombineerde analyse na zes maanden. Inmiddels is gebleken dat bij heranalyse van de gegevens volgens het oorspronkelijke protocol er geen statistisch significante verschillen in bijwerkingen tussen de drie middelen werden gevonden (men spreekt zelfs over een trend in het voordeel van diclofenac).34 In een redactioneel commentaar wordt een oproep gedaan om de wereldwijde verspreiding van misleidende resultaten, te laten volgen door een wereldwijde verspreiding van de resultaten van de heranalyse volgens het oorspronkelijke protocol.34  Als dit thans niet plaatsvindt dan zal de farmaceutische industrie zich nu en in de toekomst niet genoodzaakt zien fouten te herstellen.
Aseptische meningitis is beschreven bij diverse klassieke NSAID's, zoals ibuprofen, naproxen en sulindac. Van rofecoxib, een COX-2-selectieve NSAID dat in 2000 is geregistreerd, was deze bijwerking niet bekend. Inmiddels zijn er vijf gevallen van aseptische meningitis beschreven bij het gebruik van rofecoxib.35 De neurologische symptomen verdwenen steeds na staken van de medicatie en in één geval traden de symptomen weer op bij hervatten van de medicatie. De auteurs achtten een overgevoeligheidsreactie niet waarschijnlijk vanwege onder meer de afwezigheid van eosinofilie, jeuk en huiduitslag. Een idiosyncratische reactie van het centrale zenuwstelsel op rofecoxibgebruik zou volgens hen meer voor de hand liggen, aangezien uit proefdierenonderzoek is gebleken dat rofecoxib de bloedhersenbarrière passeert.

 


Nieuwe geneesmiddelen. Capecitabine, al dan niet in combinatie met docetaxel, is nu ook geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom.
Ontwikkelingen. Anastrozol, een selectieve aromataseremmer die de vorming van oestrogenen in de perifere weefsels remt, is geregistreerd voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen waarbij anti-oestrogenen, zoals tamoxifen, geen effect meer hebben (Gebu 1998; 32: 96-97). In de praktijk wordt de toepassing van tamoxifen beperkt door de bijwerkingen, zoals endometriumcarcinoom en trombo-embolie. In een onderzoek bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom die waren geopereerd èn chemotherapie dan wel radiotherapie hadden gekregen, werd de werkzaamheid en veiligheid van anastrozol, tamoxifen en de combinatie van beide middelen vergeleken.36 De patiënten werden gedurende 33,3 maanden (mediaan) gevolgd. De meerderheid van de tumoren (84%) was hormoonreceptorpositief. Na drie jaar waren de ziektevrije-overlevingpercentages voor anastrozol significant hoger (89,4%) dan voor tamoxifen (87,4%; 'hazard ratio'=0,83) en voor de combinatie (87,2%; hazard ratio=0,81). De positieve effecten van anastrozol werden gezien in de groep vrouwen met hormoongevoelige tumoren. Er kwamen bij gebruik van anastrozol significant minder bijwerkingen voor, zoals endometriumcarcinoom, vaginaal bloedverlies en afscheiding, veneuze trombo-embolie, CVA en opvliegers. Bij anastrozol kwamen wel significant meer aandoeningen van het houdings- en bewegingsapparaat voor, alsmede fracturen.
Bijwerkingen. In een ingezonden brief wordt melding gemaakt van een opmerkelijke bijwerking van imatinib, dat werd onderzocht bij patiënten met chronische myeloïde leukemie.37  Bij negen patiënten (53-75 jaar) met grijs haar trad gedurende de behandeling (na ca. 2-14 maanden) een geleidelijke repigmentatie van het haar op. Bij acht patiënten betrof dit het hoofdhaar en bij een het lichaamshaar. De schrijvers van de brief hebben geen verklaring voor deze repigmentatie.

 


Bijwerkingen. De catecholamine-heropnameremmer bupropion, dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij het stoppen met roken, is in verband gebracht met acht overlijdensgevallen.38 In twee gevallen is de relatie met bupropion vastgesteld. Bij de overige zes, waaronder vier patiënten met plotselinge dood, één patiënt met hartstilstand en glottis oedeem en één patiënt met een geruptureerd aneurysma, is de relatie met bupropion niet duidelijk.

 


In toenemende mate vormen leveringsproblemen een bedreiging voor de beschikbaarheid van geneesmiddelen. Deze kunnen ontstaan door een onverwachte toename van de vraag (ciprofloxacine na de anthrax-brieven in de VS), het niet beschikbaar zijn van grondstoffen (dexamethason) of een natuurramp die een fabriek heeft vernietigd (gentamicine en piperacilline/tazobactam).
Naast bovenstaande factoren, die niet of nauwelijks zijn te voorzien, kunnen er ook commerciële motieven zijn om een middel van de markt te halen. Dat kan zich voordoen bij fusies van farmaceutische bedrijven, tegenvallende omzetten of te hoge kosten voor het behoud van de registratie. In de VS zijn er problemen geweest met de levering van onder meer mefloquine, tobramycine (als injectiepoeder), quinupristine/dalfopristine en kanamycine.39 40 In een aantal gevallen heeft de FDA ingegrepen, zodat een onmisbaar product toch leverbaar bleef. Leveringsproblemen doen zich vooral ook voor bij zeldzame ziekten. Het antibioticum aztreonam is het enige geregistreerde monobactamantibioticum en het behoort tot de reserve-antibiotica. Het middel wordt in de kliniek wel toegepast bij patiënten die overgevoelig zijn voor andere ß-lactamantibiotica. Omdat aztreonam in Nederland zo weinig wordt voorgeschreven en de kosten voor het aanhouden van de registratie blijkbaar niet opwogen tegen de winst die het middel opleverde, werd onlangs de registratie geschrapt omdat de fabrikant deze introk. Een ander antibioticum dat om dezelfde reden niet langer beschikbaar bleek te zijn, is cefixim, dat wel wordt toegepast bij de behandeling van urineweginfecties in de zwangerschap.
Ook andere antibiotica hebben te maken met leveringsproblemen. Hierdoor kan het gebeuren dat hetgeen dat nog wordt geproduceerd in eerste instantie slechts wordt geleverd aan de grootste markt, waardoor andere landen niet meer over het middel kunnen beschikken. Het afgelopen jaar was imipenem/cilastatine tijdelijk niet meer leverbaar vanwege productieproblemen. Het gevolg was dat in die gevallen waar imipenem was geïndiceerd, moest worden gekozen voor een alternatief, maar duurder antibioticum uit dezelfde groep (meropenem). Ook de intramusculair toedienbare vorm van ceftriazon, die wordt toegepast bij gonorroe, is niet meer leverbaar. De FDA heeft het bestaan van leveringsproblemen van bepaalde geneesmiddelen erkend. Gezien het bovenstaande is meer bewaking door de overheid op nationaal of Europees niveau wenselijk. Maatregelen die zouden kunnen worden genomen, zijn bijvoorbeeld het verminderen van de registratiekosten bij (verwachte) kleine marktaandelen. Voorts zouden aan de registratie of productie strengere voorwaarden kunnen worden verbonden als het een essentieel geneesmiddel betreft, waar maar één fabrikant van is. Het CBG erkent het bestaan van het probleem en adviseert artsen als er een vermoeden bestaat van een dreigend 'verdwijnen' van een geneesmiddel met een duidelijke therapeutische plaats, dit te melden.41
Ook in 2002 vormden belangenverstrengelingen tussen artsen, onderzoekers en de farmaceutische industrie aanleiding tot foutieve rapportage van onderzoeksgegevens. In de zomer van 2002 is een onderzoek gepubliceerd waarin de associatie werd onderzocht tussen de door de auteurs gemelde concurrerende belangen en hun conclusies.42 Er werden 159 gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd, die in de periode januari 1997 tot juni 2001 waren gepubliceerd in de British Medical Journal.42 De conclusies van auteurs bleken significant positiever over de experimentele behandeling als de onderzoeken werden gefinancierd door de farmaceutische industrie dan wanneer ze werden gefinancierd door de farmaceutische industrie èn non-profit instellingen. Hetzelfde gold als er sprake was van andere conflicterende belangen, zoals persoonlijke, politieke en/of academische. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de interpretatie van onderzoekers van door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek is vertekend. Andere mogelijke verklaringen zijn publicatiebias of dat de industrie alleen onderzoek financiert met een grote kans op positieve resultaten.
Onder de titel Artsen, farmaceutische industrie en onderzoekers: een gespannen driehoeksrelatie? werd op 4 oktober 2002 in Den Haag een Boerhaave-symposium georganiseerd waarin het 'conflict of interest' ofwel potentiële belangenverstrengeling centraal stond. Allereerst werden vanuit verschillende perspectieven de tegenstrijdige belangen van de universiteit en de farmaceutische industrie blootgelegd. Vanuit de wetenschapsfilosofie werd naar voren gebracht dat wetenschappelijk onderzoek ('doing science') een publiek karakter heeft, hetgeen volledige openbaarheid vereist en de mogelijkheid om kritiek te leveren. Daarmee kan de waarde van een wetenschappelijke prestatie worden vastgesteld. De werkzaamheden van de farmaceutische industrie ('doing business') kunnen niet onder de noemer wetenschappelijk onderzoek worden gevat, omdat de gegevens en resultaten van hun onderzoek niet altijd publiek toegankelijk zijn. Ook heeft de industrie een eigen onderzoeksagenda waarin commerciële belangen en de rol van patentposities van groot belang zijn. Zo werd er onder meer voor gepleit dat universiteiten alleen onderzoeksgelden aannemen als de resultaten onvoorwaardelijk voor het publiek toegankelijk zijn. De verdediging van het publieke systeem van kennisvergaring dient als een democratische opgave te worden beschouwd. Daarin passen de methoden van de farmaceutische industrie niet als zij in contracten met onderzoekers clausules opneemt dat de sponsor passages uit conceptartikelen mag schrappen. Ook de bij herhaling geconstateerde onwil van de farmaceutische industrie om mee te werken aan de totstandkoming van een register waarin alle gestarte klinische geneesmiddelenonderzoek worden opgenomen, duidt niet op een verbondenheid van de farmaceutische industrie met de publieke zaak van kennisvergaring.
Deze onwil dient wellicht te worden gezien in het kader van het gegeven dat ongeveer 90% van de 1.500 op dit moment in Nederland in gang gezette geneesmiddelenonderzoeken moet worden beschouwd als 'marketing trials' ofwel 'seeding trials'. Van deze lopende klinische onderzoeken zal het grootste deel vanwege een onvoldoende grote steekproefomvang, niet tot conclusies kunnen leiden. Vanuit de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) werd in dit verband gemeld dat zij slechts 11% van de farmaceutische onderzoeksprotocollen openbaar mag maken via het internet.
Er is bij industriegesponsord onderzoek geen sprake van een vrije keuze van hypothesen. De markt dicteert de richting van de hypothesen. Daartegenover staat de hypothesevorming in de academische wereld, waar er door het ontbreken van belangenverstrengeling in het algemeen een 'random' ofwel door het toeval bepaalde verdeling van de hypothesen heeft plaatsgevonden.
Er werden diverse mogelijkheden aangegeven hoe het conflict tussen farmaceutische industrie en onderzoekers kan worden geminimaliseerd. Voorbeelden zijn naast het openbaar maken van conflicterende belangen, het minimaliseren van de afhankelijkheid, zoals het afschaffen van de door de industrie gesponsorde nascholingen, het niet aangaan van knellende contracten en het afzien door onderzoekers van wetenschappelijk niet-relevant en niet-waardevol onderzoek. Voorts zou de invloed van de industrie moeten worden teruggebracht doordat onderzoekers afzien van opname van vertegenwoordigers van de industrie in onderzoeksmanagement en door geen betrokkenheid van de industrie toe te staan bij het tot stand komen van publicaties. Afzien van publicatie van tijdschriftsupplementen (die meestal volledig door de industrie worden gefinancierd en die geen systeem van 'peer review' kennen), alsmede van reclame in tijdschriften zijn andere mogelijkheden. Indien men erin slaagt het conflict te minimaliseren, kan dit leiden tot beter onderzoek, tot meer (maatschappelijk) relevant onderzoek en ten slotte tot meer geloofwaardig onderzoek, hetgeen het algemeen belang ten goede zal komen.

Trefwoorden: jaaroverzicht, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie



1. Beck RW, Chandler DL, Cole SR, Simon JH, Jacobs LD, Kinkel RP, et al. Interferon beta-1a for early multiple sclerosis: CHAMPS trial subgroup analyses. Ann Neurol 2002; 51: 481-490. 
2. Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John's Wort) in major depressive disorder. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: 1807-1814. 
3. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression. JAMA 2002; 287: 1840-1847. 
4. Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ, Weiss SS, Magder LS, Kreyenbuhl J, et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002; 325: 243-245. 
5. Weintrob N, Cohen D, Klipper-Aurbach Y, Zadik Z, Dickerman Z. Decreased growth during therapy with selective serotonin reuptake inhibitors. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 696-701. 
6. Freimark D, Matetzky S, Leor J, Boyko V, Barbash IM, Behar S, et al. Timing of aspirin administration as a determinant of survival of patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Am J Cardiol 2002; 89: 381-385. 
7. The IONA Study group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269-1275. 
8. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675. 
9. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: 581-585. 
10. Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ, Vandervoort M, Mikolainis S, Croitoru K, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123: 33-40. 
11. Schroeder K, Fahey T. Systematic review of randomised controlled trials of over the counter cough medicines for acute cough in adults. BMJ 2002; 324: 329-331. 
12. Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH, Prendiville A, Ward PS, Crowne EC. Symptomatic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in asthmatic children with asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. BMJ 2002; 324: 1081-1082. 
13. Joly P, Roujeau J-C, Benichou J, Picard C, Dreno B, Delaporte E, et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346: 321-327. 
14. Stern RS. Bullous pemphigoid therapy - think globally, act locally. N Engl J Med 2002; 346: 364-367. 
15. Karppinen A, Kautiainen H, Petman L, Burri P, Reunala T. Comparison of cetirizine, ebastine and loratadine in the treatment of immediate mosquito-bite allergy. Allergy 2002; 57: 534-537. 
16. Fradin MS, Day JF. Comparative efficacy of insect repellents against mosquito bites. N Engl J Med 2002; 347: 13-18. 
17. Jull A, Waters J, Arroll B. Pentoxyifylline for treatment of venous leg ulcers: a systematic review. Lancet 2002; 359: 1550-1554. 
18. The Pediatric Eye Disease Investigator Group. A randomized trial of atropine vs patching for treatment of moderate amblyopia in children. Arch Ophthalmol 2002; 120: 268-278. 
19. Aragona P, Papa V, Micali A, Santocono M, Milazzo G. Long term treatment with sodium hyaluronate-containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients with dry eye. Br J Ophthalmol 2002; 86: 181-184. 
20. Martin JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Erythromycin-resistant group A streptococci in schoolchildren in Pittsburgh. N Engl J Med 2002; 346: 1200-1206. 
21. Nasrin D, Collignon PJ, Roberts L, Wilson EJ, Pilotto LS, Douglas RM. Effect of beta lactam antibiotic use in children on pneumococcal resistance to penicillin: prospective cohort study. BMJ 2002; 324: 28-30. 
22. Macfarlane J, Holmes W, Gard P, Thornhill D, Macfarlane R, Hubbard R. Reducing antibiotic use for acute bronchitis in primary care: blinded randomised controlled trial of patient information leaflet. BMJ 2002; 324: 91-94. 
23. Jonas MM, Kelley DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwartz KB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346: 1706-1713. 
24. Maxwell PR, Rink E, Kumar D, Mendall MA. Antibiotics increase functional abdominal symptoms. Am J Gastroenterol 2002; 97: 104-108. 
25. Miller J, Chan BKS, Nelson HD. Postmenopausal estrogen replacement and risk for venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: 680-690. 
26. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 321-333. 
27. Laine C. Postmenopausal hormone replacement therapy: how could we have been so wrong? Ann Intern Med 2002; 137: 290. 
28. Humphrey LL, Chan BKS, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-284. 
29. Maeda K. Hepatocellular injury in a patient receiving pioglitazone. Ann Intern Med 2001; 135: 306. 
30. May LD, Lefkowitch JH, Kram MT, Rubin DE. Mixed hepatocellular-cholestatic liver injury after pioglitazone therapy. Ann Intern Med 2002; 136: 449-452. 
31. 'Sospesa vendita farmaci anti-obesit a base di sibutramina'. 6 maart 2002. Http://www.sanita.it 
32. 'Sibutral (sibutramine) - Suspension de l'autorisation de mise sur le marché en Italie'. Persbericht, 12 maart 2002. Http://www.afssaps.sante.fr. 
33. 'Bantningsmedlet Reductil indraget i Italien'. Http://www.mpa.se. 
34. Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case. BMJ 2002; 324: 1287-1288. 
35. Bonnel RA, Villalba ML, Karwoski CB, Beitz J. Aseptic meningitis associated with rofecoxib. Arch Intern Med 2002; 162: 713-715. 
36. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists' Group. Anastrazole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-2139. 
37. Etienne G, Cony-Makhoul P, Mahon F-X. Imatinib mesylate and gray hair. N Engl J Med 2002; 347: 446. 
38. 'Zyban (bupropion): point sur les données de pharmacovigilance', 12 april 2002. Http://www.afssaps.sante.fr. 
39. http://www.ASHP.com/public/site_map.html
40. ASHP guidelines on managing drug product shortages. Am J Health Syst Pharm 2001; 58: 1445-1450. 
41. Lekkerkerker JF. Het goede behouden. Noodzakelijke geneesmiddelen moeten op de markt blijven. Med Contact 2002; 57: 1552-1553. 
42. Kjaergard LL, Als-Nielsen B. Association between competing interests and authors' conclusions: epidemiological study of randomised clinical trials published in the BMJ. BMJ 2002; 325: 249-252.     

Auteurs

  • drs D. Bijl