Wat heeft 2002 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 383 patiënten bij wie zich voor het eerst verschijnselen van demyelinisatie voordeden en bij wie er meerdere MRI-afwijkingen waren, werd de werkzaamheid van interferon ß -1a vergeleken met placebo.1  Alle patiënten kregen ook corticosteroïden. Het bleek dat het risico van ontwikkeling van multiple sclerose bij verschillende (vooraf gedefinieerde) subgroepen van patiënten significant geringer was bij gebruik van interferon ß -1a dan bij gebruik van placebo. Het betrof patiënten die zich presenteerden met symptomen van neuritis optica (RR 0,58), symptomen van hersenstam-cerebellum (RR 0,40) en symptomen van een ruggenmergsyndroom (RR 0,30). Ook de progressie op het gecombineerde eindpunt van klinisch vastgestelde multiple sclerose en MRI-uitkomst was significant geringer dan met placebo.
In een onderzoek bij 340 volwassen patiënten met een depressieve stoornis ('major depression') werd de werkzaamheid van sint-janskruid ofwel hypericum perforatum (900-1500 mg/dag) vergeleken met sertraline (50-100 mg) en placebo.2 De score op de 'Hamilton Depression Rating Scale' (HAM-D) bedroeg ten minste 20, hetgeen volgens de auteurs wijst op een matig-ernstige depressie. Na acht weken bleken er geen significante verschillen in afname van de score verbetering op de HAM-D te zijn opgetreden bij gebruik van sint-janskruid (-8,7), sertraline (-10,5) en placebo (-9,2). Bij 32% van de met placebo behandelde patiënten trad volledig herstel (HAM-D<8) op, tegenover 24% bij sint-janskruid en 25% bij sertraline. Ook deze verschillen waren statistisch niet significant. Bij gebruik van sertraline kwamen wel significant meer bijwerkingen voor dan bij placebo, zoals frequente mictie, anorgasmie, vergeetachtigheid, diarree en misselijkheid. Bij sint-janskruid kwamen in vergelijking met placebo significant vaker frequente mictie en anorgasmie voor. In dit onderzoek bleek dat hypericum perforatum (of sertraline) niet werkzamer is dan placebo bij een matig-ernstige depressieve stoornis.
Naar aanleiding van soms heftige discussies over de noodzaak van placebogecontroleerd onderzoek in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij depressieve stoornis, is een systematisch literatuuroverzicht verricht met de vraag of de kenmerken van placebogroepen in onderzoeken met antidepressiva in de loop der jaren zijn veranderd.3  Uit de periode 1981-2000 werden 75 onderzoeken gevonden bij poliklinische patiënten die aan de insluitcriteria van de auteurs voldeden (onder meer gerandomiseerd, dubbelblind, alleen patiënten met depressieve stoornis volgens DSM-criteria, ten minste 20 patiënten in elke groep, ten minste vier weken durend). De resultaten toonden dat de gemiddelde respons (50% afname op de HAM-D) op placebo gedurende deze jaren 29,7% was (spreiding 12,5%-51,8%), terwijl de gemiddelde respons op antidepressiva 50,1% was (spreiding 31,6%-70,4%). Er bleek een statistisch significante correlatie te bestaan tussen het jaar van publicatie en het percentage patiënten dat positief reageerde op placebo (r=0,45) of antidepressiva (r=0,26). De auteurs concluderen dat de respons op placebo in het gepubliceerde geneesmiddelenonderzoek met antidepressiva bij depressieve stoornis sterk variabel is, en vaak aanzienlijk en significant is toegenomen (van ca. 20% naar ca. 30%) in de afgelopen jaren. Hetzelfde geldt voor actieve medicatie. Het is, volgens deze auteurs, daarom van belang te blijven waken dat ook in de toekomst placebogroepen in dergelijk onderzoek blijven worden opgenomen.
Bijwerkingen. In een patiëntcontrole-onderzoek is de associatie van olanzapine  en andere antipsychotica met het ontwikkelen van diabetes mellitus onderzocht.4 De gegevens werden ontleend aan een bestand dat gegevens van ruim 19.000 patiënten met schizofrenie bevatte. Er werden 451 nieuwe gevallen van diabetes mellitus geïdentificeerd, die werden vergeleken met 2.696 controlepersonen. Patiënten die olanzapine gebruikten, hadden een verhoogd risico van het ontwikkelen van diabetes mellitus in vergelijking met niet-gebruikers van antipsychotica (OR 5,8 [95%BI=2,0-16,7]) en ook in vergelijking met gebruikers van niet-atypische antipsychotica (OR 4,2 [95%BI=1,5-12,2]). Dezelfde associaties werden onderzocht met risperidon, maar deze waren niet-significant verhoogd ((OR 2,2 [95%BI=0,9-5,2]) en (OR 1,6 [95%BI=0,7-3,8])).
Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) kunnen bij volwassenen de secretie van groeihormonen verminderen. De effecten van deze middelen bij kinderen zijn onduidelijk. Bij vier kinderen met het syndroom van Gilles de la Tourette of obsessief compulsieve stoornis die werden behandeld met SSRI's, bleek bij endocrinologisch onderzoek dat er sprake was van een verminderde of zelfs uitblijvende groei.5 Bij twee kinderen herstelden de afwijkingen spontaan na staken van de medicatie, bij twee anderen niet. Meer onderzoek is nodig om de omvang en de betekenis van de verminderde groeihormoonsecretie vast te stellen, alsmede de klinische relevantie.

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Door een heranalyse uit te voeren van bepaalde gegevens van een groot gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van een bloedplaatjesaggregatieremmer, konden onderzoekers de vraag beantwoorden of acetylsalicylzuur (160 mg oraal) bij patiënten met een myocardinfarct voor of na trombolyse moet worden toegediend.6 Patiënten werden een jaar gevolgd. Het bleek dat de mortaliteit bij patiënten die vroeg na het ontstaan van het infarct (dus voor trombolyse) acetylsalicylzuur hadden gekregen, significant lager was dan bij patiënten die het middel na trombolyse hadden gekregen: 2,5% versus 6,0% na zeven dagen en 5,0% versus 10,6% na een jaar. Ofschoon dit onderzoek niet voor de onderzochte vraagstelling was ontworpen, ondersteunen de resultaten van deze heranalyse de mening van velen dat bij (een verdenking op) een myocardinfarct zo vroeg mogelijk moet worden gestart met de toediening van acetylsalicylzuur.
Nicorandil, dat in farmacologisch opzicht deels als een nitraat wordt beschouwd maar deels ook een nieuw werkingsmechanisme heeft (nl. het openen van het zogenoemde ATP-afhankelijke kaliumkanaal), heeft anti-ischemische en anti-angineuze effecten. In een onderzoek bij 5.126 patiënten met stabiele angina pectoris werd de werkzaamheid van nicorandil in het verminderen van sterfte door coronaire hartziekte (het primaire eindpunt), niet-fataal myocardinfarct en niet-geplande ziekenhuisopname wegens angina pectoris, onderzocht in vergelijking met placebo.7 Alle patiënten kregen één of meerdere standaard anti-angineuze middelen, zoals ß -blokkers, calciumantagonisten of langwerkende nitraten. Na anderhalf jaar bleek sterfte door coronaire hartziekte bij 15,5% van de patiënten in de placebogroep te zijn opgetreden, tegenover 13,1% in de nicorandilgroep was behandeld, hetgeen significant verschilde. De totale sterfte verschilde overigens niet tussen beide groepen.
In een onderzoek bij 5.010 patiënten met hartfalen en linkerventrikeldysfunctie werd het effect van de angiotensine II-antagonist valsartan op de mortaliteit en morbiditeit vergeleken met placebo (beide toegevoegd aan standaardbehandeling voor hartfalen).8 Van de patiënten gebruikte 93% al een ACE-remmer en 35% een ß -blokker. Na gemiddeld 23 maanden was er geen verschil in mortaliteit (alle oorzaken) tussen patiënten in beide behandelingsgroepen (resp. 19,7% en 19,4%). Het gecombineerde eindpunt van mortaliteit en morbiditeit trad significant minder vaak op bij gebruik van valsartan dan bij placebo (28,8% vs. 32,1%). In de subgroep van patiënten die een ACE-remmer èn een ß-blokker gebruikten, was de mortaliteit bij gebruik van valsartan significant hoger dan bij placebo. Hoewel het hier een posthoc-analyse betrof, is er wel twijfel aan de veiligheid van de combinatie van valsartan, een ACE-remmer en een ß-blokker.
Bijwerkingen. Spierklachten, zoals myalgie en rabdomyolyse, zijn bekende bijwerkingen van statinen, en gaan vaak gepaard met duidelijke laboratoriumafwijkingen, zoals verhoogde waarden van creatinefosfokinase. Bij vier patiënten die spierklachten ontwikkelden tijdens de behandeling met statinen (atorvastatine, lovastatine en simvastatine), waren de waarden van creatinefosfokinase in het bloed normaal.9 Microscopisch spieronderzoek daarentegen toonde diverse afwijkingen van de spiervezels. De afwijkingen herstelden zich na staken van de behandeling bij drie van de vier patiënten.

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 134 poliklinische patiënten (gem. leeftijd 32 jaar) met een matig actieve vorm van de ziekte van Crohn in het ileum, al dan niet in combinatie met het proximale colon, werd gedurende acht weken de werkzaamheid van orale steroïden plus antibiotica en wel de vaak geadviseerde middelen (ciprofloxacine en metronidazol) vergeleken met orale steroïden plus placebo.10 Het bleek dat er geen significant verschil was in het percentage patiënten met een remissie (33% vs. 38%). Bij patiënten die antibiotica kregen, was er significant vaker sprake van diarree en significant meer uitval door bijwerkingen. Deze resultaten wijzen op een negatief effect van de toevoeging van antibiotica aan steroïden, maar onbekend is of dit ook geldt voor meer ernstig zieke patiënten bij wie ook het distale colon is aangedaan.
Bijwerkingen. Cisapride, dat wordt toegepast bij motiliteitsstoornissen van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, is al meerdere malen in verband gebracht met verlenging van het QT-interval (Gebu 2002; 36: 27-32) en waardoor ernstige hartritmestoornissen en acute hartdood kunnen optreden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft recent de indicatie van het middel bij volwassenen beperkt tot acute en ernstige exacerbaties van bewezen chronische, idiopathische of diabetische gastroparese, die onvoldoende reageren op andere behandelingen. Voor pasgeborenen, zuigelingen en kinderen tot 36 maanden geldt dat cisapride effectief kan zijn bij behandeling van bewezen pathologische gastro-oesofageale reflux die onvoldoende reageert op andere behandelingen. Voor zowel kinderen als volwassenen geldt dat een behandeling met het middel klinisch moet worden gestart en controle moet plaatsvinden door een specialist. De indicatie voor patiënten die buiten het ziekenhuis met cisapride worden behandeld, dient opnieuw te worden beoordeeld door een specialist.

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In Gebu 2000; 34: 127-132 is geconcludeerd dat er geen overtuigend bewijs is dat hoestmedicatie bij kinderen met bovenste luchtweginfectie effectiever is dan placebo. Hetzelfde is nu ook vastgesteld in een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van hoestmedicatie (zelfzorgmiddelen) bij volwassenen met een virale bovenste luchtweginfectie.11  Er bleek weinig onderzoek goed: slechts 15 onderzoeken bij 2.166 patiënten voldeden aan de insluitcriteria van de onderzoekers.
Bijwerkingen. Van fluticason wordt geclaimd dat het minder bijwerkingen veroorzaakt dan andere inhalatiecorticosteroïden. Bij toepassing van het middel bij kinderen met astma zijn als bijwerking onder meer groeiachterstand en bijnierinsufficiëntie gerapporteerd. Hypoglykemie als uiting van bijnierinsufficiëntie kan daar nu aan worden toegevoegd.12 Bij vier kinderen met astma die met hoge doseringen fluticason werden behandeld en met een verminderd bewustzijn in het ziekenhuis werden opgenomen, werd hypoglykemie vastgesteld.

Tabel 1. De belangrijkste in 2002 geregistreerde geneesmiddelen (tot 01-11-2002 meegenomen)

 ?

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Bulleus pemfigoïd wordt het vaakst gezien bij ouderen. In sommige onderzoeken blijkt deze aandoening gepaard te gaan met een hoge mortaliteit. Deze hoge sterfte wordt wel in verband gebracht met de behandeling, die bestaat uit het systemisch toedienen van corticosteroïden. In een Frans onderzoek bij 341 ouderen met bulleus pemfigoïd werd daarom de werkzaamheid van lokaal clobetasol vergeleken met oraal prednison.13 Het primaire eindpunt was overlijden en derhalve werd het onderzoek niet-geblindeerd uitgevoerd. Na één jaar bleek dat bij de 188 patiënten met een ernstige en uitgebreide vorm van de aandoening de lokale toediening effectiever (na drie weken 99% vs. 91% hersteld) was en tot minder mortaliteit aanleiding gaf. Het overlevingspercentage was 76% tegenover 58% in de oraal behandelde groep.
Ernstige complicaties kwamen bij de lokale toepassing voor bij 29% van de patiënten, tegenover 54% bij de orale toepassing. Bij de patiënten met een matig-ernstige vorm van de aandoening waren er geen significante verschillen met betrekking tot overlijden, effectiviteit en bijwerkingen.13 In een redactioneel commentaar wordt het belang van dit onderzoek onderstreept.14 Voor dit vergelijkende onderzoek van twee generieke middelen zou in de VS moeilijk financiering zijn gevonden bij de industrie, omdat met de resultaten geen economisch voordeel zou zijn te behalen. In Frankrijk is het blijkbaar wel mogelijk om dergelijk, technisch enigszins ingewikkeld onderzoek te verrichten waarbij meerdere centra zijn betrokken en waarin de waarde van 'oude' therapieën bij ouderen is vast te stellen en in heroverweging kan worden genomen.
In een gekruist onderzoek bij 29 vrijwilligers met een aangetoonde overgevoeligheid voor muggensteken werd de werkzaamheid van cetirizine, ebastine, loratadine en placebo vergeleken met betrekking tot de effecten op jeuk en de grootte van de steken.15 Gedurende vier dagen werd een middel ingenomen, waarna drie dagen geen, gevolgd door inname van een ander middel gedurende vier dagen, enzovoort. Op vier tijdstippen vonden metingen plaats: 15 minuten, 2, 6 en 24 uur na blootstelling aan muggen (èn steken) in het laboratorium op dag drie van de cyclus. Na 15 minuten bleek dat cetirizine en ebastine de omvang van de laesie significant meer deden afnemen (resp. 25 mm2 en 16 mm2) dan placebo (28 mm2). Het effect van loratadine verschilde niet van placebo. De effecten op het verminderen van de jeuk (visuele analoge schaal: 0-100) na 15 minuten waren eveneens significant beter voor cetirizine (0) en ebastine (10) dan voor loratadine (30) en placebo (50). Twee uur na de beet was er vrijwel geen laesie en jeuk meer aanwezig en er werden dan ook geen significante verschillen tussen de middelen op de andere meetmomenten gevonden.
Om de vraag te kunnen beantwoorden welk insectenwerend middel de langst werkende bescherming biedt tegen muggensteken, hebben onderzoekers in de VS 16 producten onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden getest bij vrijwilligers.16 Producten met diëthyltoluamide (DEET) boden het langst bescherming tegen muggensteken en deze bescherming nam toe met de dosering. Met een gemiddelde dosering DEET van 23,8% boden deze producten 301 minuten bescherming, producten met sojaboonolie 95 minuten en producten met ethylbutylacetylaminoproprioaat 23 minuten. Alle andere plantaardige producten, die veelal citronella bevatten, boden minder dan 20 minuten bescherming. Polsbanden die met een insecticide waren geïmpregneerd, boden geen bescherming. Geconcludeerd werd dat producten die geen DEET bevatten niet lang genoeg bescherming bieden. Dit is vooral van belang in situaties waar door muggen overgebrachte ziekten een belangrijk risico voor de gezondheid vormen.
In een systematisch literatuuroverzicht werd de werkzaamheid van pentoxifylline bij veneuze ulcera aan de benen onderzocht.17 Op basis van acht onderzoeken bij in totaal 547 patiënten werd geconcludeerd, dat pentoxifylline effectiever is dan placebo in het genezen (volledige genezing of aanzienlijke verbetering) van veneuze ulcera (RR 1,49 [95%BI=1,11-2,01]). Als het middel werd toegepast in combinatie met compressietherapie, bleek het ook effectiever in het volledig genezen van de ulcera in vergelijking met placebo en compressietherapie (RR 1,30 [95%BI=1,10-1,54]). Er was geen verschil in bijwerkingen tussen pentoxifylline en placebo. Hoewel er methodologische kritiek was op de afzonderlijke onderzoeken, bleven de resultaten positief bij uitsluiting van twee onderzoeken waarin de randomisatie niet duidelijk was beschreven. 

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een niet-geblindeerd onderzoek bij 419 kinderen (leeftijd 3-7 jaar) met matig ernstige amblyopie (gezichtsscherpte 0,5-0,2) is de werkzaamheid van afdektherapie (van het gezonde oog) vergeleken met lokale toediening van atropine (in het gezonde oog, waardoor accommodatieverlamming optreedt).18 Na zes maanden behandeling bleek er geen klinisch relevant verschil in gezichtsscherpte tussen de amblyope ogen in beide behandelingsgroepen (0,66 of meer). Beide behandelingen werden goed verdragen, hoewel ouders een lichte voorkeur aangaven voor behandeling met atropine. In de groep die met atropine werd behandeld, waren er na zes maanden meer patiënten met een verminderde gezichtsscherpte van het gezonde oog, maar dit herstelde zich volledig.
Het was niet bekend of behandeling van droge ogen ook tot verbetering van de conjunctivae kan leiden.
In een onderzoek bij 86 patiënten met matige tot ernstige vorm van droge ogen werd de effectiviteit van conserveermiddelvrije hyaluronzuuroogdruppels vergeleken met zoutwaterdruppels.19 Na drie maanden bleek uit een per protocolanalyse van 44 patiënten dat de actieve medicatie de epitheelafwijkingen van de conjunctiva die samenhingen met deze aandoening, significant had verbeterd in vergelijking met placebo. Ook de subjectieve symptomen waren verbeterd en er was geen verschil in bijwerkingen.

Terug naar boven

Nieuwe geneesmiddelen. Via de EMEA zijn twee nieuwe antimycotica geregistreerd. Caspofungine is geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen die niet reageren op, of overgevoelig zijn voor amfotericine B, amfotericine in liposomen of lipidencomplex en/of itraconazol. Voriconazol is eveneens geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillose en tevens voor de behandeling van fluconazolresistente ernstige invasieve Candida-infecties, alsmede voor de behandeling van ernstige schimmelinfecties. Een plaatsbepaling ten opzichte van de bekende antimycotica kan nog niet worden gegeven.
Ontwikkelingen. In twee prospectieve cohortonderzoeken zijn gegevens verzameld over de wereldwijd gesignaleerde toenemende antibioticaresistentie.20 21 In het ene, Amerikaanse onderzoek werden bij 100 kinderen (5-13 jaar) elke twee maanden keeluitstrijkjes gemaakt, waarbij speciaal werd gelet op groep A-streptokokken.20  Van de kweken waarin deze streptokokken werden gevonden, was 48% resistent voor erytromycine, in tegenstelling tot 38% van een aselecte steekproef uit de samenleving. In geen van de streptokokkenkweken was resistentie tegen clindamycine gevonden Gegevens uit Finland en Italië wijzen op erytromycineresistentie van 47% en 40%.
In het andere, Australische onderzoek werden 461 kinderen jonger dan vier jaar gedurende twee jaar gevolgd en werd de relatie tussen antibioticagebruik en dragerschap van penicillineresistente pneumokokken in de neus onderzocht.21 Van de verzamelde neusisolaten bleek 13,6% resistent tegen penicilline. Het gebruik van penicilline in de voorafgaande twee maanden bleek duidelijk te zijn geassocieerd met penicillineresistentie (OR 2,03 [95%BI=1,15-3,56]). Voor cefalosporinen werd een vergelijkbaar risico gevonden en voor gebruik van beide middelen was het risico nog groter (OR 4,67 [95%BI=1,29-17,09]). De auteurs raadden aan om het (excessieve) gebruik van penicillinen bij kinderen te beperken, omdat het dragerschap van resistente pneumokokken snel kan verminderen als het minder wordt voorgeschreven.
Dat niet-geïndiceerd antibioticagebruik gemakkelijk terug is te dringen, blijkt uit een Engels onderzoek bij 259 patiënten met acute bronchitis in de huisartsenpraktijk.22 Bij 18% van de patiënten was er een duidelijke indicatie voor een antibioticum. Bij de rest van de patiënten was er geen duidelijke noodzaak om een antibioticum voor te schrijven. Deze 212 patiënten kregen echter wel een recept voor een antibioticum, maar hen werd gevraagd om het middel alleen te gebruiken als de klachten zouden verergeren. De helft van de patiënten kreeg een informatiefolder waarin het natuurlijke beloop van bronchitis werd toegelicht en de mogelijke risico's die aan antibioticumgebruik zijn verbonden. Na een maand bleek dat patiënten die de folder hadden gekregen significant minder vaak het antibioticum hadden ingenomen dan patiënten die geen folder hadden gekregen (47% vs. 62%). Na een maand was er geen verschil in het aantal patiënten dat zich vanwege persisterende symptomen opnieuw bij de huisarts meldde.
Lamivudine, een synthetisch nucleoside-analoog met antivirale werking tegen het humane immunodeficiëntie virus en hepatitis B-virus, is onder meer geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B (Gebu 2000; 34: 14). Er zijn nu gegevens beschikbaar gekomen over de werkzaamheid en bijwerkingen van lamivudine bij kinderen.23 In een onderzoek bij 403 kinderen met chronische hepatitis B werd lamivudine vergeleken met placebo. Na behandeling gedurende 52 weken bleek het virologische responspercentage bij lamivudine significant hoger te zijn dan bij placebo (23% vs. 13%). Ook op enkele andere surrogaatparameters was de effectiviteit van lamivudine significant groter. Er was geen significant verschil in bijwerkingen tussen lamivudine en placebo.
Bijwerkingen. Het is bekend dat antibiotica gastro-intestinale bijwerkingen kunnen geven. In een patiëntcontrole-onderzoek werd bij 91 patiënten (42 wel en 49 geen recent antibioticagebruik) de associatie tussen kortdurend antibioticagebruik en persisterende prikkelbaredarmklachten onderzocht.24 De antibiotica werden hoofdzakelijk voorgeschreven voor luchtweginfecties en betroffen vooral amoxicilline en macroliden. Vier maanden na het gebruik had 48% van de antibioticagebruikers tegenover 22% van de controlepersonen nieuwe functionele darmklachten gekregen, hetgeen een significant verschil is.

Tabel 2. Belangrijke, in 2002 aan het licht gekomen bijwerkingen (tot 1-11-2002 meegenomen)

 ?

Terug naar boven

Bijwerkingen. Het is bekend dat postmenopauzale oestrogeensuppletie gepaard gaat met een verhoogd risico van veneuze trombo-embolie (Gebu 2001; 35: 71-77). Uit een recent verschenen meta-analyse komt naar voren dat de absolute toename van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen 1,5 per 10.000 vrouwen bedroeg in een jaar.25 Het relatieve risico bedroeg RR 2,14 (95%BI=1,64-2,81). Het risico is het grootst in het eerste gebruiksjaar: RR 3,49 (95%BI=2,33-5,59).
In het Women's Health Initiative Investigators (WHI)-onderzoek werd bij gezonde postmenopauzale vrouwen de effectiviteit van geconjugeerde oestrogenen plus progesteron vergeleken met placebo op de eindpunten hart- en vaatziekten en mammacarcinoom.26 Het onderzoek werd voortijdig gestaakt vanwege het optreden van een overmaat aan klinische eindpunten, zoals mammacarcinoom en cardiovasculaire aandoeningen, in de groep vrouwen die hormonale therapie kreeg (Gebu 2002; 36: 117-118). Dit grote onderzoek ondersteunt nog eens de conclusie die in Gebu 2001; 35: 71-77 werd getrokken, namelijk dat er geen plaats is voor preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie. In een redactioneel commentaar wordt ten aanzien van postmenopauzale oestrogeensuppletie de indringende vraag gesteld 'How could we be so wrong?'.27 Een deel van het antwoord op deze vraag wordt gegeven in een meta-analyse van onderzoeken naar de preventie van cardiovasculaire aandoeningen met oestrogeensuppletie.28 Het blijkt dat in de analyse van de gegevens uit observationele onderzoeken (die positieve resultaten opleverden) onvoldoende rekening is gehouden met de sociaal-economische status (SES) van de vrouwen. In onderzoeken waarin positieve effecten van oestrogeensuppletie werden gevonden, was er niet gecorrigeerd voor de SES. Daarentegen werd in onderzoeken die geen of vrijwel geen effect toonden, wel gecorrigeerd voor de SES. Omdat bekend is dat een hogere SES is geassocieerd met een lagere incidentie van cardiovasculaire aandoeningen èn frequenter gebruik van oestrogeensuppletie, is de conclusie dan ook niet dat oestrogeensuppletie vrouwen gezond houdt, maar dat gezonde vrouwen vaker oestrogeensuppletie gebruiken.
Van de orale bloedglucoseverlagende middelen troglitazon en rosiglitazon, die behoren tot de thiazolidinedionderivaten is bekend dat zij ernstige leverfunctiestoornissen kunnen geven (Gebu 2000; 34: 103-110). Bij troglitazon heeft dit geleid tot terugtrekking uit de markt. Bij twee patiënten met diabetes mellitus type 2 die pioglitazon gebruikten, zijn nu twee gevallen van ernstige leverfunctiestoornissen beschreven. In beide gevallen waren overigens de waarden van de leverfuncties één maand na staken van de behandeling met pioglitazon volledig hersteld.29 30
Sibutramine, dat oorspronkelijk als antidepressivum werd ontwikkeld en de heropname van serotonine, noradrenaline en dopamine in de hersenen remt, wordt ook bij de aanvullende behandeling van obesitas toegepast. In Frankrijk, Italië en Zweden zijn in het afgelopen jaar ruim 180 meldingen gedaan over bijwerkingen, waarvan de belangrijkste cardiovasculaire aandoeningen betroffen, zoals angina pectoris, tachycardie, verhoogde bloeddruk en verder psychiatrische aandoeningen, zoals angststoornissen. Twee patiënten overleden als gevolg van het gebruik van sibutramine.31-33

Terug naar boven

Bijwerkingen. Van het COX-2-selectieve NSAID celecoxib is in een groot onderzoek bij zo'n 8.000 patiënten met artrose of reumatoïde artritis (CLASS) vastgesteld dat het effect niet verschilt met diclofenac en ibuprofen op het belangrijkste eindpunt ernstige ulcuscomplicaties. Alleen als men de eindpunten ernstige ulcuscomplicaties èn symptomatische ulcera bij elkaar optelde, was er een significant verschil in het voordeel van celecoxib (Gebu 2001; 35: 25-31). Dit is een voorbeeld van het bij elkaar optellen van harde en zachtere eindpunten, om tot een significant effect te komen.
Uit inmiddels gepubliceerde artikelen en brieven is gebleken dat de rapportage van de resultaten van dit onderzoek sterk is vertekend. De auteurs blijken na het bekend worden van de resultaten het onderzoeksprotocol te hebben gewijzigd. Aanvankelijk betrof het twee onderzoeken en de primaire eindpunten waren ulcuscomplicaties na 12 of 15 maanden. De auteurs hebben de vervolgduur beperkt tot zes maanden in plaats van 12-15 maanden. De meeste complicaties van celecoxib deden zich voor na zes maanden. Voorts is de analyse van de bijwerkingen gewijzigd: er zou een paarsgewijze vergelijking van celecoxib met zowel diclofenac als met ibuprofen plaatsvinden, alsmede een gecombineerde analyse van beide NSAID's. De rapportage beperkte zich tot de gecombineerde analyse na zes maanden. Inmiddels is gebleken dat bij heranalyse van de gegevens volgens het oorspronkelijke protocol er geen statistisch significante verschillen in bijwerkingen tussen de drie middelen werden gevonden (men spreekt zelfs over een trend in het voordeel van diclofenac).34 In een redactioneel commentaar wordt een oproep gedaan om de wereldwijde verspreiding van misleidende resultaten, te laten volgen door een wereldwijde verspreiding van de resultaten van de heranalyse volgens het oorspronkelijke protocol.34  Als dit thans niet plaatsvindt dan zal de farmaceutische industrie zich nu en in de toekomst niet genoodzaakt zien fouten te herstellen.
Aseptische meningitis is beschreven bij diverse klassieke NSAID's, zoals ibuprofen, naproxen en sulindac. Van rofecoxib, een COX-2-selectieve NSAID dat in 2000 is geregistreerd, was deze bijwerking niet bekend. Inmiddels zijn er vijf gevallen van aseptische meningitis beschreven bij het gebruik van rofecoxib.35 De neurologische symptomen verdwenen steeds na staken van de medicatie en in één geval traden de symptomen weer op bij hervatten van de medicatie. De auteurs achtten een overgevoeligheidsreactie niet waarschijnlijk vanwege onder meer de afwezigheid van eosinofilie, jeuk en huiduitslag. Een idiosyncratische reactie van het centrale zenuwstelsel op rofecoxibgebruik zou volgens hen meer voor de hand liggen, aangezien uit proefdierenonderzoek is gebleken dat rofecoxib de bloedhersenbarrière passeert.

Terug naar boven

Nieuwe geneesmiddelen. Capecitabine, al dan niet in combinatie met docetaxel, is nu ook geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom.
Ontwikkelingen. Anastrozol, een selectieve aromataseremmer die de vorming van oestrogenen in de perifere weefsels remt, is geregistreerd voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen waarbij anti-oestrogenen, zoals tamoxifen, geen effect meer hebben (Gebu 1998; 32: 96-97). In de praktijk wordt de toepassing van tamoxifen beperkt door de bijwerkingen, zoals endometriumcarcinoom en trombo-embolie. In een onderzoek bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom die waren geopereerd èn chemotherapie dan wel radiotherapie hadden gekregen, werd de werkzaamheid en veiligheid van anastrozol, tamoxifen en de combinatie van beide middelen vergeleken.36 De patiënten werden gedurende 33,3 maanden (mediaan) gevolgd. De meerderheid van de tumoren (84%) was hormoonreceptorpositief. Na drie jaar waren de ziektevrije-overlevingpercentages voor anastrozol significant hoger (89,4%) dan voor tamoxifen (87,4%; 'hazard ratio'=0,83) en voor de combinatie (87,2%; hazard ratio=0,81). De positieve effecten van anastrozol werden gezien in de groep vrouwen met hormoongevoelige tumoren. Er kwamen bij gebruik van anastrozol significant minder bijwerkingen voor, zoals endometriumcarcinoom, vaginaal bloedverlies en afscheiding, veneuze trombo-embolie, CVA en opvliegers. Bij anastrozol kwamen wel significant meer aandoeningen van het houdings- en bewegingsapparaat voor, alsmede fracturen.
Bijwerkingen. In een ingezonden brief wordt melding gemaakt van een opmerkelijke bijwerking van imatinib, dat werd onderzocht bij patiënten met chronische myeloïde leukemie.37  Bij negen patiënten (53-75 jaar) met grijs haar trad gedurende de behandeling (na ca. 2-14 maanden) een geleidelijke repigmentatie van het haar op. Bij acht patiënten betrof dit het hoofdhaar en bij een het lichaamshaar. De schrijvers van de brief hebben geen verklaring voor deze repigmentatie.

Terug naar boven

Bijwerkingen. De catecholamine-heropnameremmer bupropion, dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij het stoppen met roken, is in verband gebracht met acht overlijdensgevallen.38 In twee gevallen is de relatie met bupropion vastgesteld. Bij de overige zes, waaronder vier patiënten met plotselinge dood, één patiënt met hartstilstand en glottis oedeem en één patiënt met een geruptureerd aneurysma, is de relatie met bupropion niet duidelijk.

Terug naar boven

In toenemende mate vormen leveringsproblemen een bedreiging voor de beschikbaarheid van geneesmiddelen. Deze kunnen ontstaan door een onverwachte toename van de vraag (ciprofloxacine na de anthrax-brieven in de VS), het niet beschikbaar zijn van grondstoffen (dexamethason) of een natuurramp die een fabriek heeft vernietigd (gentamicine en piperacilline/tazobactam).
Naast bovenstaande factoren, die niet of nauwelijks zijn te voorzien, kunnen er ook commerciële motieven zijn om een middel van de markt te halen. Dat kan zich voordoen bij fusies van farmaceutische bedrijven, tegenvallende omzetten of te hoge kosten voor het behoud van de registratie. In de VS zijn er problemen geweest met de levering van onder meer mefloquine, tobramycine (als injectiepoeder), quinupristine/dalfopristine en kanamycine.39 40 In een aantal gevallen heeft de FDA ingegrepen, zodat een onmisbaar product toch leverbaar bleef. Leveringsproblemen doen zich vooral ook voor bij zeldzame ziekten. Het antibioticum aztreonam is het enige geregistreerde monobactamantibioticum en het behoort tot de reserve-antibiotica. Het middel wordt in de kliniek wel toegepast bij patiënten die overgevoelig zijn voor andere ß-lactamantibiotica. Omdat aztreonam in Nederland zo weinig wordt voorgeschreven en de kosten voor het aanhouden van de registratie blijkbaar niet opwogen tegen de winst die het middel opleverde, werd onlangs de registratie geschrapt omdat de fabrikant deze introk. Een ander antibioticum dat om dezelfde reden niet langer beschikbaar bleek te zijn, is cefixim, dat wel wordt toegepast bij de behandeling van urineweginfecties in de zwangerschap.
Ook andere antibiotica hebben te maken met leveringsproblemen. Hierdoor kan het gebeuren dat hetgeen dat nog wordt geproduceerd in eerste instantie slechts wordt geleverd aan de grootste markt, waardoor andere landen niet meer over het middel kunnen beschikken. Het afgelopen jaar was imipenem/cilastatine tijdelijk niet meer leverbaar vanwege productieproblemen. Het gevolg was dat in die gevallen waar imipenem was geïndiceerd, moest worden gekozen voor een alternatief, maar duurder antibioticum uit dezelfde groep (meropenem). Ook de intramusculair toedienbare vorm van ceftriazon, die wordt toegepast bij gonorroe, is niet meer leverbaar. De FDA heeft het bestaan van leveringsproblemen van bepaalde geneesmiddelen erkend. Gezien het bovenstaande is meer bewaking door de overheid op nationaal of Europees niveau wenselijk. Maatregelen die zouden kunnen worden genomen, zijn bijvoorbeeld het verminderen van de registratiekosten bij (verwachte) kleine marktaandelen. Voorts zouden aan de registratie of productie strengere voorwaarden kunnen worden verbonden als het een essentieel geneesmiddel betreft, waar maar één fabrikant van is. Het CBG erkent het bestaan van het probleem en adviseert artsen als er een vermoeden bestaat van een dreigend 'verdwijnen' van een geneesmiddel met een duidelijke therapeutische plaats, dit te melden.41
Ook in 2002 vormden belangenverstrengelingen tussen artsen, onderzoekers en de farmaceutische industrie aanleiding tot foutieve rapportage van onderzoeksgegevens. In de zomer van 2002 is een onderzoek gepubliceerd waarin de associatie werd onderzocht tussen de door de auteurs gemelde concurrerende belangen en hun conclusies.42 Er werden 159 gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd, die in de periode januari 1997 tot juni 2001 waren gepubliceerd in de British Medical Journal.42 De conclusies van auteurs bleken significant positiever over de experimentele behandeling als de onderzoeken werden gefinancierd door de farmaceutische industrie dan wanneer ze werden gefinancierd door de farmaceutische industrie èn non-profit instellingen. Hetzelfde gold als er sprake was van andere conflicterende belangen, zoals persoonlijke, politieke en/of academische. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de interpretatie van onderzoekers van door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek is vertekend. Andere mogelijke verklaringen zijn publicatiebias of dat de industrie alleen onderzoek financiert met een grote kans op positieve resultaten.
Onder de titel Artsen, farmaceutische industrie en onderzoekers: een gespannen driehoeksrelatie? werd op 4 oktober 2002 in Den Haag een Boerhaave-symposium georganiseerd waarin het 'conflict of interest' ofwel potentiële belangenverstrengeling centraal stond. Allereerst werden vanuit verschillende perspectieven de tegenstrijdige belangen van de universiteit en de farmaceutische industrie blootgelegd. Vanuit de wetenschapsfilosofie werd naar voren gebracht dat wetenschappelijk onderzoek ('doing science') een publiek karakter heeft, hetgeen volledige openbaarheid vereist en de mogelijkheid om kritiek te leveren. Daarmee kan de waarde van een wetenschappelijke prestatie worden vastgesteld. De werkzaamheden van de farmaceutische industrie ('doing business') kunnen niet onder de noemer wetenschappelijk onderzoek worden gevat, omdat de gegevens en resultaten van hun onderzoek niet altijd publiek toegankelijk zijn. Ook heeft de industrie een eigen onderzoeksagenda waarin commerciële belangen en de rol van patentposities van groot belang zijn. Zo werd er onder meer voor gepleit dat universiteiten alleen onderzoeksgelden aannemen als de resultaten onvoorwaardelijk voor het publiek toegankelijk zijn. De verdediging van het publieke systeem van kennisvergaring dient als een democratische opgave te worden beschouwd. Daarin passen de methoden van de farmaceutische industrie niet als zij in contracten met onderzoekers clausules opneemt dat de sponsor passages uit conceptartikelen mag schrappen. Ook de bij herhaling geconstateerde onwil van de farmaceutische industrie om mee te werken aan de totstandkoming van een register waarin alle gestarte klinische geneesmiddelenonderzoek worden opgenomen, duidt niet op een verbondenheid van de farmaceutische industrie met de publieke zaak van kennisvergaring.
Deze onwil dient wellicht te worden gezien in het kader van het gegeven dat ongeveer 90% van de 1.500 op dit moment in Nederland in gang gezette geneesmiddelenonderzoeken moet worden beschouwd als 'marketing trials' ofwel 'seeding trials'. Van deze lopende klinische onderzoeken zal het grootste deel vanwege een onvoldoende grote steekproefomvang, niet tot conclusies kunnen leiden. Vanuit de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) werd in dit verband gemeld dat zij slechts 11% van de farmaceutische onderzoeksprotocollen openbaar mag maken via het internet.
Er is bij industriegesponsord onderzoek geen sprake van een vrije keuze van hypothesen. De markt dicteert de richting van de hypothesen. Daartegenover staat de hypothesevorming in de academische wereld, waar er door het ontbreken van belangenverstrengeling in het algemeen een 'random' ofwel door het toeval bepaalde verdeling van de hypothesen heeft plaatsgevonden.
Er werden diverse mogelijkheden aangegeven hoe het conflict tussen farmaceutische industrie en onderzoekers kan worden geminimaliseerd. Voorbeelden zijn naast het openbaar maken van conflicterende belangen, het minimaliseren van de afhankelijkheid, zoals het afschaffen van de door de industrie gesponsorde nascholingen, het niet aangaan van knellende contracten en het afzien door onderzoekers van wetenschappelijk niet-relevant en niet-waardevol onderzoek. Voorts zou de invloed van de industrie moeten worden teruggebracht doordat onderzoekers afzien van opname van vertegenwoordigers van de industrie in onderzoeksmanagement en door geen betrokkenheid van de industrie toe te staan bij het tot stand komen van publicaties. Afzien van publicatie van tijdschriftsupplementen (die meestal volledig door de industrie worden gefinancierd en die geen systeem van 'peer review' kennen), alsmede van reclame in tijdschriften zijn andere mogelijkheden. Indien men erin slaagt het conflict te minimaliseren, kan dit leiden tot beter onderzoek, tot meer (maatschappelijk) relevant onderzoek en ten slotte tot meer geloofwaardig onderzoek, hetgeen het algemeen belang ten goede zal komen.