Wat heeft 2001 ons gebracht?

Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen


De belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van de farmacotherapie in 2001 vonden plaats op het gebied van hormonen en stofwisseling, vaccins en COX-2-remmers. Verheugend is dat er, in tegenstelling tot vorige jaren, in 2001 slechts één middel, cerivastatine, vanwege een ernstige bijwerking uit de handel is genomen. De al langer bekende interactie tussen gemfibrozil en cerivastatine, is in het buitenland aan de aandacht ontsnapt en gaf aanleiding tot het overlijden van tientallen patiënten. Ook zijn enkele oudere middelen om commerciële redenen uit de handel genomen. Ten slotte is er het afgelopen jaar een nieuwe fase in de discussie ontstaan over de maatschappelijke positie van de farmaceutische industrie en de verhouding met artsen (Gebu 2002; 36: 1-8).

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie, alsmede de belangrijkste bijwerkingen van geneesmiddelen in 2001, besproken. Van de vele nieuwe geneesmiddelen of registraties (zie tabel 1) worden alleen middelen voor frequent voorkomende aandoeningen besproken of middelen die naar het oordeel van de redactiecommissie relevant zouden kunnen zijn voor de algemene praktijk. Dit laatste geldt ook voor de ontwikkelingen, waarvan voornamelijk het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoek wordt besproken.
Dit jaar zijn weer ernstige bijwerkingen, ook van nieuwe via biotechnologische technieken verkregen geneesmiddelen, bekend geworden (zie tabel 2). 

Tabel 1. De belangrijkste in 2001 geregistreerde geneesmiddelen*

  stofnaam merknaam® indicatie
Centrale zenuwstelsel almotriptan Almogran migraine-aanval
  botulinetoxine, type B Neurobloc behandeling cervicale dystonie (torticollis)
  eletriptan Relpax migraine-aanval
  glatiramer Copaxone 'relapsing-remitting' multiple sclerose
  levetiracetam Keppra refractaire partiële epilepsie
Bloed darbepoëtine Aranesp anemie t.g.v. chronische nierinsufficiëntie
  factor IX AlphaNine hemofilie B
  proteïne C Ceprotin purpura fulminans, door cumarinen geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met een ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie
  sevelamer Renagel hyperfosfatemie
  sirolimus Rapamune profylaxe van orgaanafstoting  na niertransplantatie
Tractus circulatorius tenecteplase Metalyse trombolyse na myocardinfarct
Tractus respiratorius budesonide/formoterol Symbicort Turbohaler astma
  tiotropium Spiriva COPD
Huid eflornithine Vaniqa hirsutisme in gelaat bij vrouwen
Keel, neus en oren desloratadine Aerius allergische rinitis, chronische urticaria
  levocetirizine Xyzal allergische rinitis, chronische urticaria
Ogen ketotifen Zaditen allergische conjunctivitis
  latanoprost/timolol Xalacom oculaire hypertensie/open-kamerhoekglaucoom
  travoprost Travatan oculaire hypertensie/open-kamerhoekglaucoom
Infectieziekten artemether/lumefantrine Riamet behandeling malaria
  caspofungin Caspofungin invasieve aspergillose
  linezolide Zyvoxid (nosocomiale) pneumonie, gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties
  lopinavir/ritonavir Kaletra combinatiebehandeling van HIV-infecties
  Neisseria-vaccin groep C NeisVac-C**, Meningitec*** preventie Neisseria C-meningitis
  pneumokokken, 23 valent Pneumovax 23 preventie pneumokokkeninfecties
  pneumokokken, 7-valent Prevenar preventie pneumokokkeninfecties
  valganciclovir Valcyte cytomegalovirus-retinitis bij patiënten met aids
Hormonen en stofwisseling alendronaat Fosamax preventie postmenopauzale osteoporose
  choriongonadotropine alfa Ovidrelle ovulatie inductie/IVF
  estradiol Aerodiol oestrogeensuppletie
  estradiol Estradot oestrogeensuppletie/preventie postmenopauzale osteoporose
  estradiol/levonorgestel Fem 7 Sequi oestrogeensuppletie
  estradiol/trimegeston Ondeva, Totelle cyle oestrogeensuppletie/preventie postmenopauzale osteoporose
  estradiolvaleraat/diënogest Lafamme oestrogeensuppletie
  ethinylestradiol/etonogestrel NuvaRing anticonceptie
  levonorgestrel Jadelle implantaat, anticonceptie
  nateglinide Starlix diabetes mellitus type 2
  natriumseleniet Selenase seleniumdeficiëntie
  risedronaat Actonel preventie en behandeling van osteoporose, behouden en vergroten van de botmassa
‌sibutramine ‌Reductil ‌(ernstige) obesitas
‌testosteron ‌Virormone ‌transdermale pleister, testosterondeficiëntie
Tractus locomotorius celecoxib C‌elebrex ‌symptomatische behandeling van pijn en ontsteking bij artrose en reumatoïde artritis
‌rec. hum. osteogeen proteine 1 ‌Osteogeen proteine 1 ‌bevordering heling tibiafractuur
Tractus urogenitalis apomorfine ‌Uprima ‌erectiele dysfunctie
Malige aandoeningen ‌capecitabine ‌Xeloda ‌gemetastaseerd colorectaal carcinoom
‌imatinib mesylaat ‌Glivec ‌Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie
‌rasburicase ‌Fasturtec ‌behandeling en profylaxe van acute hyperurikemie bij kanker
‌tefagur/uracil ‌UFT ‌gemetastaseerd colorectaal carcinoom
‌temoporfin ‌Foscan ‌plaveiselcelcarcinoom in hoofd-halsgebied
‌zoledroninezuur ‌Zometa ‌behandeling tumorgeïnduceerde hypercalciëmie

* tot 28-11-2001 meegenomen
** meningokokken C-polysacharidevaccin geconjugeerd aan tetanustoxoïd en geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide
*** meningokokken C-polysacharidevaccin geconjugeerd aan Corynebacterium diphteriae CRM197 eiwit

Tabel 2  Belangrijke, in 2001 aan het licht gekomen bijwerkingen*

stofnaam merknaam®

bijwerking

bupropion                                                                    

Zyban epileptisch insult

cerivastatine                                                                  

Lipobay  rabdomyolyse (vooral in combinatie met gemfibrozil, Lopid®)

diclofenac                                    

merkloos, Voltaren, Cataflam hemolytische anemie

etanercept                                                                   

Enbrel ernstige infecties, tuberculose, multipele sclerose

infliximab                                                                     

Remicade ernstige infecties, tuberculose

itraconazol                                                                   

Trisporal congestief hartfalen

leflunomide                                                                  

Arava  ernstige leverbeschadiging

mannitol (infuus)                                                         

merkloos nierinsufficiëntie

mesalazine                          

merkloos, Asacol, Pentasa, Salofalk nierfunctiestoornissen

minocycline                                                                 

Minocin interstitiële pneumonie

rofecoxib                                                                     

Vioxx mogelijke cardiale bijwerkingen

sumatriptan                                                                 

Imigran ischemische colitis

topiramaat                                                                    

Topamax acuut nauwe-kamerhoekglaucoom, acute myopie, retina plooien

trastuzumab                                                                

Herceptin cardiotoxiciteit bij combinatie met antracyclinen

* tot 28-11-2001 meegenomen


Ontwikkelingen. Bij de behandeling van de ziekte van Parkinson is de positie van dopamine-agonisten, zoals ropinirol1en pramipexol2, duidelijker geworden. Dopamine-agonisten veroorzaken, wanneer zij bij de start van de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson worden toegepast, minder snel extrapiramidale klachten dan levodopa. Daarentegen verbetert in vergelijking met levodopa de motoriek van de patiënt in geringere mate, en treden er meer hallucinaties op. Op individuele basis kan daarom door de arts en de patiënt een afweging worden gemaakt wat de meest acceptabele aanvangsbehandeling is.
Over een mogelijk beschermend effect van NSAID's tegen de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, komen nieuwe aanwijzingen uit een Nederlands cohortonderzoek bij 6.989 personen van 55 jaar en ouder.3 Het risico van de ziekte van Alzheimer werd geschat op basis van het gebruik van NSAID's zoals dat was geregistreerd in apothekersbestanden. Na een gemiddelde vervolgduur van 6,8 jaar bleek dat het langdurig (>24 maanden) gebruik van NSAID's was geassocieerd met een relatief risico van 0,20 (95%BI= 0,05-0,83) op het optreden van de ziekte van Alzheimer. Gebruik van NSAID's korter dan 24 maanden was niet geassocieerd met een significante risicoreductie. 

Nieuwe geneesmiddelen. Het uit donorbloed verkregen eiwit proteïne C is geregistreerd voor de behandeling van ernstige stollingsstoornissen, zoals purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met een ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Het middel is nog niet in de handel gebracht.

Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 12.562 patiënten met symptomen van een acuut coronairsyndroom zonder verhoging van het ST-segment is de effectiviteit van clopidogrel, aanvankelijk 300 mg, later 75 mg/dag, vergeleken met placebo. Beide middelen werden in combinatie met acetylsalicylzuur in lage dosering en heparine toegepast.4 Clopidogrel gaf na een behandeling van tien maanden een afname van het (gecombineerde) absolute risico van overlijden, myocardinfarct en CVA van 11,4% naar 9,3%. Van de afzonderlijke eindpunten bleek alleen het risico van myocardinfarct significant te zijn verlaagd in vergelijking met placebo (6,7% vs. 5,2%). Klinisch relevante bloedingen kwamen met clopidogrel significant vaker (3,7% vs. 2,7%) voor. Hersen- of andere levensbedreigende bloedingen kwamen echter niet vaker voor. Ongeveer 50 patiënten dienen dus te worden behandeld om één coronaire gebeurtenis te vermijden ('Number Needed to Treat' (NNT) = 50).
In een subgroep van het hierboven beschreven onderzoek, werden patiënten onderzocht die tevens een coronaire 'bypass' of percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen.5 Ook in deze subgroep verminderde clopidogrel het risico van overlijden, myocardinfarct en nood-revascularisaties significant, en wel van 6,4% naar 4,5%.

Amiodaron, in lage doseringen, bleek in twee onderzoeken significant effectiever te zijn dan sotalol bij de recidiefpreventie van atriumfibrilleren (recidiefpercentage 35% vs. 63% resp. 48% vs. 77%).6 7 Gebruik van dit middel ging wel gepaard met significant meer bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen, hypothyreoïdie (alleen bij vrouwen) en maag-darmklachten.
Onderzoek bij negroïde patiënten met nierziekten ten gevolge van hypertensie heeft uitgewezen dat er geen verschil is in de progressie van het nierfunctieverlies (gemeten met de glomerulus filtratie snelheid (GFR)) bij de ACE-remmer ramipril in vergelijking met de calciumantagonist amlodipine.8 
Wel bleek dat in een (vooraf gedefinieerde) subgroep van patiënten met hypertensie én proteïnurie (>300 mg/dag) de progressie van het nierfunctieverlies bij gebruik van ramipril significant minder snel te verlopen (absoluut verschil in GFR 2,02 ml/min per 1,73 m2 per jaar ofwel 36%, bij uitgangswaarden van ± 40 ml/min per 1,73 m2).
In drie onderzoeken is aangetoond dat de angiotensine II-receptorantagonisten losartan9 en irbesartan10 11 in vergelijking met placebo de eiwituitscheiding verminderen en de progressie van nierfunctieverlies bij patiënten met diabetes mellitus type 2 vertragen (Gebu 2002; 36: 11-12). Zo bereikte in het onderzoek met losartan 19,6% van de patiënten na gemiddeld 3,4 jaar het stadium van terminale nierinsufficiëntie, terwijl dat in de placebogroep bij 25,5% van de patiënten het geval was.9 In het onderzoek met irbesartan werd dit eindpunt na gemiddeld 2,6 jaar bereikt door 14,2% van de irbesartangebruikers en door 17,8% van de patiënten in de placebogroep.10 De mortaliteit werd door beide geneesmiddelen echter niet verminderd. Het derde onderzoek toonde van irbesartan een nierbeschermend effect dat onafhankelijk was van het bloeddrukverlagende effect.11 In hetzelfde nummer van The New England Journal of Medicine waarin deze drie onderzoeken zijn gepubliceerd, geven een drietal auteurs hun uiteenlopende visies op de kwaliteit van deze onderzoeken.12-14 Met name het gebruik van placebocontroles roept bij sommigen weerstand op. In elk geval kan met de resultaten van deze onderzoeken geen plaatsbepaling van de onderzochte middelen ten opzichte van ACE-remmers worden gegeven.

In twee meta-analysen werd het effect van antihypertensiva onderzocht op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit.15 16 In de meta-analyse, die specifiek het effect van calciumantagonisten op cardiovasculaire gebeurtenissen onderzocht, werd geconcludeerd dat initiële behandeling met deze middelen het relatieve risico van myocardinfarct, hartfalen en andere cardiovasculaire gebeurtenissen met zo'n 25% verhoogt. De totale mortaliteit (ongeacht de oorzaak) evenals het risico van CVA, was niet significant verhoogd.15 De andere meta-analyse onderzocht de rol van met name ACE-remmers en calciumantagonisten bij patiënten met hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartziekten en nierziekten. De resultaten bevestigden het (licht) verhoogde risico van coronaire aandoeningen bij calciumantagonisten in vergelijking met diuretica en β-blokkers. Wel gaven, in deze meta-analyse, calciumantagonisten een lager risico van CVA. Op geen enkel eindpunt was er een verschil tussen ACE-remmers en diuretica of β-blokkers.16 De resultaten van beide meta-analysen ondersteunen de conclusie in Gebu 1999; 33: 103-110, namelijk dat calciumantagonisten de laatste toevlucht zijn bij de behandeling van volwassenen met hypertensie met en zonder comorbiditeit.


Ontwikkelingen. In een onderzoek bij 100 patiënten met ernstig persisterend astma had toevoeging van montelukast aan een reeds bestaande behandeling met hoge doseringen inhalatiecorticosteroïden, al dan niet in combinatie met langwerkende β2-agonisten, orale corticosteroïden, theofylline of (verneveld) salbutamol, geen toegevoegde waarde.17


Ontwikkelingen. In onderzoek is aannemelijk gemaakt dat tumornecrosefactor (TNF-) α een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van psoriasis.18 Toediening van de TNF-α-blokker infliximab aan 33 patiënten met plaquepsoriasis gaf binnen 6-8 weken bij ongeveer 80% van de patiënten een significante vermindering van het aantal laesies en de oppervlakte van de aangedane huid. De effectiviteit op de langere termijn is niet bekend.

Nieuwe geneesmiddelen. Van het, reeds 20 jaar in de handel zijnde, antihistaminicum ketotifen is een nieuwe toedieningsvorm, namelijk oogdruppels, in de handel gekomen voor de behandeling van allergische conjunctivitis. Aangezien ook azelastine-, emedastine- en levocabastine-oogdruppels voor deze indicatie zijn geregistreerd, voegen ketotifenoogdruppels niets toe aan de behandelingsmogelijkheden.
Bijwerkingen. Topiramaat werd in verband gebracht met het optreden van bilateraal acuut nauwe-kamerhoekglaucoom.19 Voorts is topiramaat in verband gebracht met het optreden van acute myopie en retinale plooien.20 

Nieuwe geneesmiddelen. Voor de combinatiebehandeling van patiënten met HIV zijn wederom enkele nieuwe preparaten geregistreerd. Behalve een nieuwe HIV-proteaseremmer, amprenavir, betreft het een combinatiepreparaat met abacavir/lamivudine/zidovudine. Toepassing van deze combinatie vermindert het aantal door de patiënt in te nemen tabletten en capsules aanmerkelijk. Verder is een combinatie van twee HIV-proteaseremmers, namelijk lopinavir/ritonavir geregistreerd. In dit laatste preparaat remt ritonavir de afbraak van lopinavir in de lever via CYP-3A, zodat de biologische beschikbaarheid van lopinavir verbetert.

Een 7-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin is geregistreerd voor de actieve immunisatie van zuigelingen en kinderen van twee maanden tot twee jaar. Een belangrijk nadeel van het middel is het geringe aantal stammen waartegen immuniteit wordt opgebouwd (Gebu 2001; 35: 94). Het vaccin beschermt in Europa slechts tegen 55-85% van de circulerende serotypen. De toepassing van het vaccin wordt, behalve wanneer er een duidelijke medische noodzaak bestaat, voorlopig niet aangeraden. Een 9-valent vaccin, dat meer is afgestemd op de epidemiologische situatie in Europa, is in ontwikkeling.

Voor de actieve immunisatie van personen vanaf de leeftijd van twee jaar is een 23-valent polysacharide (kapsel) pneumokokkenvaccin geregistreerd. Bij kinderen onder de twee jaar is de doeltreffendheid van dit vaccin niet aangetoond. Het middel is niet werkzaam voor de preventie van otitis media, sinusitis en andere (banale) bovenste luchtweginfecties.

Tevens zijn twee vaccins voor de preventie van invasieve Neisseria meningitidis type C-infecties geregistreerd. Beide vaccins zijn bedoeld voor gebruik vanaf de leeftijd van twee maanden. De vaccins verschillen in dragereiwit (difterietoxine vs. tetanustoxoïd) en kapselantigenen (oligo- vs. polysacharide).
Zoals elk jaar, zijn er ook in het afgelopen jaar weer meerdere dodelijke gevallen van infecties met N. meningitidis type B en C gemeld. Aan deze gevallen is uitgebreid aandacht besteed in de media, hetgeen tot veel onrust onder de bevolking en extra belasting van de huisartsen leidde.21 22 Tegen de meest voorkomende variant, type B, is echter tot nu toe geen vaccin in de handel ofschoon er al wel fase 3-onderzoeken gaande zijn.23 

Het antimycoticum caspofungin is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met invasieve aspergillose die niet reageert op amfotericine B en/of itraconazol, of bij overgevoeligheid voor deze middelen. Het middel is nog niet in de handel.

Ontwikkelingen. Hoe snel zich ontwikkelingen in de farmacotherapie kunnen voordoen, kan fraai worden geïllustreerd met de ziekte aids.24 Na de eerste beschrijving (in 1981) van vijf homoseksuele mannen met een zeldzame Pneumocystis carinii-pneumonie, werd voor deze dodelijke infectieziekte in 1982 de term 'acquired immune deficiency syndrome' (aids) geïntroduceerd. Twintig jaar na de eerste beschrijving, is deze aandoening in de westerse wereld door de farmacotherapeutische mogelijkheden thans een hinderlijke chronische infectieziekte geworden.

In een onderzoek bij ruim 1.600 patiënten met ernstige sepsis en orgaanfalen gaf infusie met recombinant humaan proteïne C gedurende vier dagen een afname van de mortaliteit na 28 dagen van 30,8% naar 24,7%.25 Vanwege de aard van de interventie (remming van systemische ontstekingsreacties en intravasale stolling) kan worden gesproken van een belangrijke stap voorwaarts bij de behandeling van ernstige sepsis. Echter, patiënten met een verhoogd bloedingsrisico waren van deelname aan het onderzoek uitgesloten. Juist deze groep zal in de praktijk een aanzienlijk deel uitmaken van de patiënten met ernstige sepsis.
Bij de behandeling van chronische hepatitis C-infecties bleek gepegyleerd (peg) interferon alfa-2b beter werkzaam dan het niet-gemodificeerde conventionele interferon.26 Met peginterferon werd een significant hogere virologische respons na 48 weken behandeling verkregen (69% vs. 28%). Na nogmaals zes maanden te zijn vervolgd, waren de responspercentages in beide groepen lager (39% vs. 19%), maar was de respons in de peginterferongroep nog steeds significant hoger dan met conventioneel interferon. De ALAT-serumconcentraties waren nog normaal bij 45% van de met peginterferon versus 25% van de met conventioneel interferon behandelde patiënten, hetgeen significant verschilde. Van de volgende logische stap, onderzoek naar de effectiviteit van peginterferon versus traditioneel interferon, beide in combinatie met ribavirine, zijn recent de eerste resultaten gepubliceerd.27 Na 48 weken combinatiebehandeling, en een vervolgperiode van 24 weken zonder antivirale behandeling, was een virologische respons nog aantoonbaar bij 54% van de patiënten die met peginterferon/ribavirine werden behandeld en bij 47% van de patiënten die met interferon/ribavirine werden behandeld. Dit verschil was statistisch significant.
Bijwerkingen. Van het gebruik van antimicrobiële groeibevorderaars bij pluim- en slachtvee is aangetoond dat het, via het nuttigen van dierlijke producten, aanleiding geeft tot antibioticumresistentie bij de mens (Gebu 2001; 35: 83-88).28
 

Nieuwe geneesmiddelen. Het bisfosfonaat risedronaat 5 mg is in de handel gekomen voor de preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico, voor de behandeling van osteoporose om het risico van wervel- en heupfracturen te verminderen, en tevens voor het behouden en vergroten van de botmassa van vrouwen die langdurig systemisch corticosteroïden gebruiken. Risedronaat 5 mg geeft bij postmenopauzale vrouwen bij wie osteoporose is vastgesteld, een relatieve risicoreductie van 40-50% voor wervelfracturen en van 40% voor heupfracturen. De effectiviteit van risedronaat 5 mg bij vrouwen >80 jaar met een risicofactor voor een heupfractuur, is niet vastgesteld. Behandeling met het middel dient daarom te worden beperkt tot vrouwen met bewezen osteoporose. Opmerkelijk was dat de werkzaamheid van risedronaat op harde eindpunten bij de introductie van het middel reeds zeer goed was gedocumenteerd (Gebu 2001; 35: 102-103).

Nateglinide is, na repaglinide, het tweede carbamoylmethyl-benzoëzuurderivaat dat is geregistreerd voor de (aanvullende) orale behandeling van diabetes mellitus type 2. Van de gliniden, die bij de maaltijd worden ingenomen, wordt vanwege de korte uitscheidingshalveringstijd preferentieel een effect op postprandiale bloedglucoseconcentraties geclaimd. Echter in vergelijking met sulfonylureumderivaten, zoals glibenclamide, is het effect op de HbA1c-waarde niet significant groter. Ook het belang van verlaagde bloedglucoseconcentraties na de maaltijd ter preventie van diabetische complicaties is niet aangetoond. Tevens kan een dergelijk effect niet alleen met deze middelen, maar ook met meer lichaamsbeweging29 of een vezelrijk dieet30 worden verkregen. 

Voor de orale behandeling van diabetes mellitus type 2 is tevens een tweede thiazolidinedionderivaat, pioglitazon, geregistreerd. Evenals bij rosiglitazon is de registratie van pioglitazon beperkt tot combinatiebehandeling met metformine bij adipeuze patiënten of met een sulfonylureumderivaat bij intolerantie of contra-indicatie voor metformine. Thiazolidinedionderivaten veroorzaken vochtretentie, zodat bij patiënten met een marginale linkerventrikelfunctie hartfalen kan worden uitgelokt. Om deze reden is ook het gelijktijdig gebruik van insuline gecontraïndiceerd. Gegevens op harde eindpunten zijn (nog) niet voorhanden.

Voor de behandeling van (ernstig) overgewicht is sibutramine geregistreerd. Sibutramine, dat oorspronkelijk als antidepressivum werd ontwikkeld, remt voornamelijk in de hersenen de heropname van serotonine, noradrenaline en in mindere mate dopamine. Het middel veroorzaakt eerder een verzadigingsgevoel. Tijdens klinisch onderzoek gaf het middel in combinatie met bewegingsadviezen en een caloriearm dieet na één jaar gebruik een significant grotere gewichtsreductie (6-7 kg) dan placebo. Het is nog niet bekend in hoeverre een dergelijke gewichtsreductie ook in de dagelijkse praktijk haalbaar is. Tevens werd tijdens het klinische onderzoek in het bloed een verlaging van de glucose/insulineratio en een verhoging van het HDL-cholesterol waargenomen. Bij een deel van de patiënten trad voorts een significante stijging van de bloeddruk en de hartfrequentie op. Het is daarom nog onduidelijk of het middel een gunstige invloed heeft op het voorkómen van diabetes mellitus type 2 en/of het de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlaagt. Het middel wordt niet door de ziektekostenverzekeraars vergoed.

Ontwikkelingen. Van alendronaat is een tablet van 70 mg in de handel gebracht die is geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose. De effectiviteit, gemeten aan de hand van de surrogaatparameter botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom en femurhals, van deze eenmaal per week in te nemen dosering werd door het CBG geacht gelijk te zijn aan die van de dagelijkse dosering van 10 mg. Hetzelfde gold voor de bijwerkingen.

Recent is de plaats van de sub-50-anticonceptiepil tijdens de lactatie opnieuw bezien (Gebu 2001; 35: 128-129). Met de thans beschikbare kennis omtrent anticonceptie tijdens de lactatie kan de welhaast onaantastbare plaats van de orale sub-50-anticonceptiepil voor een aanzienlijk deel worden afgestaan aan de pil met uitsluitend progestagenen.

Resultaten van nieuw onderzoek tonen dat het gebruik van moderne koperhoudende intra-uteriene anticonceptiva (IUD) bij nulligravidae niet is geassocieerd met een verhoogd risico van tubaire infertiliteit.31 Het risico van infertiliteit was wel verhoogd bij een gelijktijdige infectie met Chlamydia trachomatis. In Nederland en de VS wordt, sinds de negatieve publiciteit rond het Dalkon-schildje, nog slechts door een gering percentage vrouwen (1-2%) een IUD gebruikt. Dit staat in schril contrast tot de ons omringende landen waar IUD's veelvuldig worden toegepast (Duitsland en de Scandinavische landen 18%) en de meer dan 100 miljoen vrouwen in de rest van de wereld die IUD's gebruiken. Moderne koperhoudende IUD's zijn, mits door een op dit punt geschoold arts ingebracht en een Chlamydia-trachomatis-infectie is uitgesloten, een van de meest betrouwbare en therapietrouw-onafhankelijke, langst werkzame en minst dure middelen voor anticonceptie die beschikbaar zijn.32 Wel dient voor het inbrengen van een IUD een zorgvuldige, op seksueel overdraagbare aandoeningen gerichte anamnese, te worden afgenomen.

Er zijn nieuwe gegevens over de voor- en nadelen van de toepassing van oestrogeensubstitutie bij postmenopauzale vrouwen ter beschikking gekomen (Gebu 2001; 35: 71-77). Het was al bekend dat oestrogenen effectieve middelen zijn voor de kortdurende behandeling van typische overgangsklachten. Uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek is gebleken dat het langduriger (preventief) gebruik van deze middelen, al dan niet in combinatie met progestagenen, het risico van cardiovasculaire aandoeningen waaronder hartinfarct, en mamma-, endometrium- en ovariumcarcinoom, ongunstig beïnvloedt. De geclaimde effecten op de preventie van de ziekte van Alzheimer konden niet worden bevestigd. Vrijwel al deze resultaten staan haaks op hetgeen uit observationeel onderzoek werd gesuggereerd. Toch is er dit jaar opnieuw een stroom van nieuwe oestrogeen bevattende producten, variërend van nieuwe toedieningsvormen, zoals een estradiolneusspray, tabletten met 1,5 mg estradiol in plaats van de reeds bestaande 1 en 2 mg tabletten, tot nieuwe oestrogeen- en oestrogeen/progestageenpleisters in de handel gekomen.

Bij postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom zijn oestrogenen gecontraïndiceerd voor klachten, zoals opvliegers. In een onderzoek bij 198 postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom die werden behandeld met tamoxifen, bleek clonidine na 4 en na 8 weken behandeling de frequentie (maar niet de ernst en de duur) van opvliegers significant te verminderen in vergelijking met placebo.33 Patiënten die clonidine gebruikten, hadden significant vaker slaapproblemen, maar rapporteerden wel een grotere kwaliteit van leven.

Van de 3e-generatie anticonceptiepil is nu definitief vastgesteld dat deze een verhoogd risico van trombo-embolie geeft. De Europese en Nederlandse registratieautoriteiten hebben hun opstellingen inzake deze kwestie recent gepubliceerd (www.emea.eu.int en www.cbg-meb.nl), maar laat de advisering van artsen over aan de beroepsgroepen. Recente adviezen van het NHG zijn te vinden op www.artsennet.nl. 

Twee jaar na introductie kwam in mei 2001 het etonogestrel bevattende onderhuidse implantaat Implanon®, geregistreerd voor anticonceptie, eindelijk voor vergoeding in aanmerking. Tevens kwam dit middel echter (ook in de lekenpers) in de publiciteit, doordat na het inbrengen van het middel een tiental zwangerschappen is geconstateerd. In het merendeel van deze gevallen was het implantaat niet op de juiste wijze door de arts ingebracht.

Hyperglykemie en insulineresistentie komen vaak voor bij patiënten die zijn opgenomen op een 'intensive care'. Recent werden de resultaten gepubliceerd van een onderzoek waarin bij 1.548 patiënten die waren opgenomen op een chirurgische intensive care, intensieve behandeling met insuline werd vergeleken met gebruikelijke zorg.34 Met de intensieve behandeling werd ernaar gestreefd om de bloedglucoseconcentraties in het normale gebied te houden (4,4-6,1 mmol/l), terwijl men bij de gebruikelijke zorg pas ging behandelen met insuline als de bloedglucoseconcentraties boven 11,9 mmol/l kwamen. De resultaten van het onderzoek toonden dat de mortaliteit van patiënten in de intensief behandelde groep significant lager was (4,6% vs. 8,0%) dan in de gebruikelijke zorggroep.

Bijwerkingen. Wegens het optreden van rabdomyolyse is de HMG-CoA-reductaseremmer cerivastatine uit de handel genomen. In het buitenland kwam na het gebruik van dit middel, maar vooral in combinatie met gemfibrozil, in vergelijking met andere statinen een verhoogd risico van deze ernstige bijwerking aan het licht. Deze bijwerking was al langer bekend van alle statinen, en is ook opgenomen in de bijsluiter en IB-teksten. Waarom deze bijwerking desondanks zoveel voorkwam, is niet duidelijk. Voorts is het de vraag of deze interactie alleen bij cerivastatine een probleem is. Het medicatiebewakingssysteem van de apothekers in Nederland signaleert deze interactie overigens voor alle statinen.
 

Nieuwe geneesmiddelen. Voor het COX-2-selectieve NSAID rofecoxib werd een afname van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (PUB's) waargenomen van 4,5% naar 2,1%. Voor celecoxib werd geen significante afname van het risico van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen en complicaties (perforatie, obstructie, bloeding: POB's) (van 1,5% naar 0,8%), maar wel van POB's én ulcus ventriculi en duodeni (PUB's) (van 3,5 naar 2,1%) waargenomen (Gebu 2001; 35: 25-31).35 In het onderzoek met celecoxib werden echter alleen de gegevens over zes maanden, tijdens het gebruik van celecoxib, diclofenac en ibuprofen, gepubliceerd.36 Van gebruik over een langere periode, zoals bij reumatoïde artritis en artrose gebruikelijk is, zijn de resultaten nog niet gepubliceerd. Gevreesd wordt dat deze minder overtuigend zijn. In het onderzoek met rofecoxib traden tijdens het gebruik significant meer cardiovasculaire complicaties op dan tijdens het gebruik van naproxen. Rofecoxib, dat alleen voor de behandeling van artrose is geregistreerd, kent in de VS en Europa een zeer intensieve marketing. Het middel wordt inmiddels zeer veelvuldig voorgeschreven. In de VS is de fabrikant van rofecoxib door de FDA al twee keer in een zogenoemde 'warning letter' gewaarschuwd vanwege 'valse, onevenwichtige en verwarrende beweringen', namelijk het minimaliseren van de risico's van een eventueel protrombotisch effect (www.fda.gov/cder/warn/2001/9456.pdf). Door verwikkelingen rond de vergoeding van het middel, wordt rofecoxib bij oudere patiënten veelal in hogere doseringen voorgeschreven en gebruikt dan wenselijk zou zijn. Waarschijnlijk mede daardoor zijn in Nederland al enkele gevallen van ernstige gastro-intestinale bloedingen en zelfs van overlijden tijdens het gebruik van rofecoxib gemeld. Ook wordt het middel frequent voorgeschreven buiten de geregistreerde indicatie.37 

Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht zijn de resultaten van gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek naar de analgetische effecten van anticonvulsiva bij volwassenen op een rij gezet.38 Onderzoeken naar hoofdpijn en migraine bleven buiten beschouwing. Bij chronische neuropatische pijn was de effectiviteit van anticonvulsiva groter dan die van placebo. Er waren twee onderzoeken die acute pijn onderzochten, met tegenstrijdige resultaten, zodat hierover geen duidelijke uitspraak kon worden gedaan.
 

Nieuwe geneesmiddelen. Voor de behandeling en profylaxe van acute hyperurikemie na bestraling of chemotherapie is het enzym rasburicase geregistreerd. Al veel langer was allopurinol voor deze indicatie geregistreerd.
Voor de adjuvante behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom zijn capecitabine en tegafur/uracil geregistreerd. Imatinib (mesilaat) is geregistreerd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) die positief is voor het zogenoemde Philadelphia-chromosoom. Tijdens klinisch onderzoek gaf het middel, dat het enzym bcr-abl-tyrosinekinase remt, een verbetering van de hematologische en cytogenetische respons in de chronische en 'accelerated' fase van CML, en het middel was ook werkzaam tijdens een zogenoemde 'blastencrisis'. Een verlenging van de overlevingsduur is in gecontroleerd onderzoek echter nog niet aangetoond. Al deze middelen dienen alleen te worden toegepast in gespecialiseerde klinieken.

Ook dit jaar zijn er uit commerciële overwegingen enkele geneesmiddelen uit de handel genomen. Zo werd aurothioglucose-injectievloeistof, dat voor de behandeling van reumatoïde artritis wordt gebruikt, wegens problemen met de beschikbaarheid van de grondstof uit de handel genomen. Slechts na protesten van patiëntenverenigingen, apothekers en artsen werd door de fabrikant via het importeren van het middel uit het buitenland een oplossing voor het probleem gevonden. Voor de vergoeding van de geïmporteerde, niet in Nederland geregistreerde, middelen werd een ad hoc-oplossing gevonden. Ook verdwenen droperidol-injectievloeistof, toegepast als postoperatief anti-emeticum39 en nitroprusside, toegepast bij hypertensieve crises en bij acuut hartfalen na myocardinfarct. Het is betreurenswaardig dat op deze manier nuttige beproefde middelen door toedoen van het 'marktmechanisme' uit het therapeutisch arsenaal verdwijnen.

Het aloude merkpreparaat Rastinon® is uit de handel genomen. In de door de fabrikant rondgestuurde informatie werd echter niet gemeld dat de generieke vorm, het sulfonylureumderivaat tolbutamide, gewoon in de handel bleef. Naar onze mening is deze manier van communiceren weinig elegant ten opzichte van de patiënt en de behandelende arts.

Vanwege centralisatie van het productieproces door de farmaceutische industrie en door het aanhouden van lagere voorraden door farmaceutische groothandel en apotheken is het in het afgelopen jaar meermalen voorgekomen dat geneesmiddelen niet aan patiënten konden worden geleverd. De 'rationalisering' van de productie- en distributieketen leidt dus in de praktijk tot een afname van de service aan de patiënt.40 41 

De ziekte van Fabry wordt veroorzaakt door lysosomale α-galactosidase A-deficiëntie, die leidt tot progressieve intracellulaire ophoping van glycosfingolipiden. De betrokken patiënten hebben een sterk verkorte levensverwachting door microvasculaire ziekte aan de nieren, het hart en de hersenen. Recent is aangetoond dat toediening om de twee weken per infuus van recombinant α-galactosidase A bij de ziekte van Fabry leidt tot een reductie van de glycosfingolipiden-afzettingen.42 Via de aparte registratieprocedure voor weesgeneesmiddelen (Gebu 2001; 35: 49-53) zijn twee verschillende recombinant α-galactosidase A-preparaten geregistreerd.
Voor de ziekte van Pompe, een type II-glycogeenstapelingsziekte veroorzaakt door deficiëntie van α-glucosidase, is recent recombinant humaan α-glucosidase geregistreerd. (http://pharmacos.eudra.org/F2/register/alforphreg.htm)

Is de farmaceutische industrie alleen gericht op het maximaliseren van de winst en het vergroten van de zogenoemde aandeelhouderswaarde, of hebben deze bedrijven een mondiale verantwoordelijkheid ten opzichte van het welzijn van de mensheid?
In gerenommeerde medisch-wetenschappelijke tijdschriften is een aantal artikelen verschenen die de huidige rol van de farmaceutische industrie belichten.43-46 Ook is de farmaceutische industrie het afgelopen jaar negatief in het nieuws geweest vanwege de weigering om aan een aantal derdewereldlanden zonder infrastructuur voor geneesmiddelendistributie en die bijzonder zwaar door de aidsepidemie worden getroffen, medicijnen tegen een gereduceerde prijs beschikbaar te stellen. Verschillende grote landen, waaronder Zuid-Afrika, Brazilië en India, hebben daarom in het belang van de volksgezondheid aangedrongen op versoepeling van de wetgeving inzake het patent op geneesmiddelen. Slechts onder grote publieke druk waren de desbetreffende farmaceutische bedrijven bereid aan deze landen tegen een gereduceerd tarief anti-HIV-medicatie te leveren.

Ook in dit kader is het wrang dat de industrie wel veel geld besteedt aan het ontwikkelen van middelen die bij de westerse mens een veelal geringe vermindering van bijvoorbeeld het risico van reïnfarcering, osteoporotische botbreuken, de progressie van Alzheimer-dementie, of een afname van cosmetisch minder aantrekkelijke beharing van de bovenlip bij vrouwen geven. Tegelijkertijd wordt aan de preventie en behandeling van de per jaar vele miljoenen levens eisende ziekten, zoals tuberculose, malaria, diarree, slaapziekte, rivier-blindheid en andere parasieten- en worminfecties, veel minder aandacht besteed. Het is daarom wenselijk dat de farmaceutische industrie de maatschappelijk rol die zij wenst te spelen opnieuw definieert.

Echter, ook de regeringen van de westerse landen zullen hun positie dienen te heroverwegen. Zo komen vanwege de door de overheid relatief geringe beschikbaar gestelde financiële middelen voor onafhankelijk onderzoek naar oudere middelen (waarvan het patent is verlopen), resultaten op harde eindpunten slechts mondjesmaat ter beschikking. Dat ook met 'oude' middelen goede resultaten kunnen worden verkregen, is de afgelopen jaren onder meer bij ziektebeelden, zoals diabetes mellitus type 2 (metformine), hartfalen (?-blokkers, spironolacton) en de secundaire preventie van hartinfarct (acetylsalicylzuur in lage dosering), duidelijk geworden.

De invloed van de farmaceutische industrie bij het publiceren van klinisch geneesmiddelenonderzoek. Klinisch onderzoek naar nieuwe middelen dat wordt gesponsord door de farmaceutische industrie is van eminent belang voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen en therapieën. Echter uit de resultaten van een recente meta-analyse naar het verhoogde risico van diepveneuze trombose tijdens het gebruik van orale anticonceptiva van de 3e-generatie bleek dat in op enigerlei wijze door de industrie gefinancierd onderzoek een beduidend lager risico werd gevonden dan in onderzoek dat uit onafhankelijke bron werd bekostigd.47 De wijze van financiering van wetenschappelijk onderzoek lijkt daarmee een niet te verwaarlozen invloed te hebben op de resultaten. Ook werd publicatie van minder goede resultaten uit enkele onderzoeken door toedoen van de farmaceutische industrie tegengehouden en/of vertraagd.48-51

Recent is door een aantal wetenschappelijke medische bladen, waaronder de Lancet, New England Journal of Medicine, British Medical Journal, Annals of Internal Medicine, het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en vele andere tijdschriften, een richtlijn opgesteld om meer zicht te krijgen op de financiële verwevenheid van auteurs van wetenschappelijke artikelen met de farmaceutische industrie.52 Transparantie is hierbij het sleutelwoord. Het zal meer dan nu duidelijk moeten zijn dat zogenoemde 'medical opinion leaders' (MOL) in het voordeel van de farmaceutische industrie spreken. Hun boodschap hoeft niet onwaar te zijn, wel zal duidelijk zijn dat deze wordt beïnvloed en gekleurd door de financiële verhouding tussen de MOL en het bedrijf.

Ook in Nederland is er op politiek niveau aandacht geweest voor deze kwestie. Aan de Inspectie voor de Farmacie en de Medische Technologie werd op 11 juni 2001 een rapport aangeboden met de titel 'Ongemakkelijke minnaars'.51 Hierin wordt een pleidooi gehouden voor een 'scheiding van tafel en bed van het medisch-wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie'. Hierop volgde onder meer een commentaar in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde53 en daarop weer enkele ingezonden brieven.54

Marketinginspanningen van de industrie. Op dit moment zijn de uitgaven voor marketing van de farmaceutische industrie beduidend hoger dan de ontwikkelingskosten voor nieuwe geneesmiddelen. In de VS wordt jaarlijks per arts ongeveer $15.000 uitgegeven aan geneesmiddelenreclame, artsenbezoekers, cadeautjes en uitjes (www.nofreelunch.org). Ook in Nederland zijn ongeveer 1.600 artsenbezoekers actief en worden substantiële bedragen uitgegeven aan zaken die alleen tot doel hebben om het middel 'in de pen van de dokter' te krijgen. Het afgelopen jaar zijn dan ook weer enkele bedrijven door de rechter beboet vanwege buitensporig dienstbetoon en promotionele activiteiten. De Minister van Volksgezondheid wil daarom in Europees verband de reclameactiviteiten van de farmaceutische industrie beperken.

De Staat en blijkbaar sommige wetenschappelijke tijdschriften kunnen de industrie duidelijk maken wat de regels zijn. Maar het zijn de artsen(verenigingen) die toenaderingspogingen beleefd kunnen afwijzen. Als men toch samen wat onderneemt, dan dient transparant te zijn hoe dit gebeurt.

Overige stof- en merknamen

α-galactosidase A                                             

Fabrazyme

abacavir/lamivudine/zidovudine                         

Trizivir

acetylsalicylzuur                                                 

merkloos, Alka-Seltzer, Aspegic, Aspirine, Aspro, Cardegic

alprostadil intracaverneus                                  

Caverject

alprostadil urethraal                                           

Muse

amiodaron                                                          

merkloos, Cordarone

amlodipine                                                         

Norvasc
amprenavir              Agenerase

atovaquon/proguanil                                          

Malarone

aurothioglucose                                                  

Auromyose

bupropion                                                          

Zyban

cerivastatine                                                       

Lipobay (uit de handel)
clopidogrel                                                          ‌Plavix

dexibuprofen                                                      

Seractil
‌dexketoprofen                                                     ‌Stadium

diclofenac                                                           

merkloos, Cataflam, Voltaren
droperidol                                                           ‌Dehydrobenzperidol (gaat 27-3-2002 uit de handel)
esomeprazol                                                        ‌Nexium
‌etanercept                                                            ‌Enbrel

ethinylestradiol/drospirenon                               

Yasmin
‌ethinylestradiol/etonogestrel                                ‌ NuvaRing
‌etonogestrel                                                         ‌Implanon
‌fentolamine/papaverine                                       ‌Androskat
ibuprofen                                                            ‌merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Ibosure, Nurofen, Zafen
‌infliximab                                                            ‌Remicade
‌irbesartan                                                            ‌Aprovel
‌itraconazol                                                           ‌Trisporal

leflunomide                                                        

‌Arava
‌loratadine                                                            ‌Claritine, Allerfre

losartan                                                              

‌ Cozaar
‌mesalazine                                                           ‌ Asacol, Pentasa, Salafalk
‌metformine             ‌merkloos, Glucophage
methotrexaat                                                        ‌merkloos, Emthexate, Ledertrexate
‌montelukast                                                         ‌Singulair
‌nitroprusside
omeprazol                                                           ‌Losec
‌oxycodon                                                            ‌OxyContin

peginterferon alfa-2b                                         

‌PegIntron
‌pioglitazon                                                          ‌Actos
‌pramipexol                                                          ‌Sifrol
‌ramipril                                                               ‌Tritace
‌repaglinide                                                          ‌NovoNorm
‌rofecoxib                                                             ‌Vioxx
‌ropinirol                                                              ‌Requip
‌rosiglitazon                                                         ‌Avandia
‌sildenafil                                                             ‌Viagra
‌spironolacton                                                      merkloos, Aldactone‌
‌telithromycine                                                     ‌Ketek
‌tolbutamide                                                         ‌merkloos
‌trastuzumab                                                         ‌Herceptin

 


  1. Rascol O, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484-1491. 
  2. Parkinson study group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomised controlled trail. JAMA 2000; 284: 1931-1938.
  3. Veld BA In 't, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of alzheimer's disease. N Engl J Med 2001; 345: 1515-1521.
  4. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
  5. Mehta SR, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel an aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-533.
  6. Roy D, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med 2000; 342: 913-920.
  7. Kochiadakis GE, et al. Low dose amiodarone and sotalol in the treatment of recurrent, symptomatic atrial fibrillation: a comparative, placebo controlled study. Heart 2000; 84: 251-257.
  8. Agodoa LY, et al. African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2719-2728.
  9. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.
  10. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.
  11. Parving H-H, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878.
  12. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 910-912.
  13. Huston P, et al. Withholding proven treatment in clinical research. N Engl J Med 2001; 345: 912-914.
  14. Emanuel EJ, et al. The ethics of placebo-controlled trials - a middle ground. N Engl J Med 2001; 345: 915-919.
  15. Pahor M, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954.
  16. Blood pressure lowering treatment trialists' collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955-1964.
  17. Robinson DS, et al. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent astma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 2007-2011.
  18. Chaudhari U, et al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1842-1847.
  19. Banta JT, et al. Presumed topiramate-induced bilateral acute angle-closure glaucoma. Am J Ophthalmol 2001; 32: 112-114.
  20. Sen HA, et al. Case reports ans small case series: topiramate-induced acute myopia and retinal striae. Arch Ophthalmol 2001; 119: 775-777.
  21. Firth AM van, et al. Meningokokkenziekte in Nederland: mediahype, maar geen epidemie. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1716-1718.
  22. Zwart S, et al. Meningokokkenziekte in Nederland: mediahype, maar geen epidemie (ingezonden). Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 2253.
  23. Gordon A. Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001; 345: 1042-1053.
  24. Sepkowitz KA. AIDS - The first 20 years. N Engl J Med 2001; 344: 1764-1772.
  25. Bernard GR, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
  26. Zeuzem S, et al. Pegylated interferon in patients with hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-1672.
  27. Manns Mp, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-965.
  28. Gorbach SL. Antimicrobial use in animal feed - time to stop. N Engl J Med 2001; 345: 1202-1203.
  29. Boulé NG, et al. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001; 286: 1218-1227.
  30. Chandalia M, et al. Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342: 1392-1398.
  31. Hubacher D, et al. Use of copper intrauterine devices and the risk of tubal infertility among nulligravid women. N Engl J Med 2001; 345: 561-567.
  32. WHO. Mechanism of action, safety and efficacy of intrauterine devices: technical report series 753. Genevè: WHO, 1987.
  33. Pandya KJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study. Ann Intern Med 2000; 132: 788-793.
  34. Berghe G van den, et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367.
  35. Bombardier C, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with reumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
  36. Silverstein FE, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: the CLASS study: a randimized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-1255.
  37. Jabaaij L, et al. Indicaties voor het gebruik van rofecoxib. Meer 'off-label' dan 'on-label' gebruikt. Pharm Weekbl 2001; 136: 1538-1541.
  38. Wiffen P, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2000; nr. 3: CD001133.
  39. Tramèr MR, et al. Whose drug is it anyway? Lancet 2001; 358; 1275.
  40. Paans A. Woedende klanten bij apotheken. Medicijnen vaak niet leverbaar. Algemeen Dagblad, 13 oktober 2001.
  41. Tent M. Nederland soms bewust achtergesteld bij grotere markten. Het probleem van lage leverbetrouwbaarheid. Pharm Weekbl 2001; 136: 1628.
  42. Engl CM, et al. Safety and efficacy of recombinant human -galactosidase. A replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.
  43. Angell M. The pharmaceutical Industry - To whom is it accountable? N Engl J Med 2000; 342: 1902-1904.
  44. Angell M. Is academic medicine for sale? N Engl J Med 2000; 342: 1516-1518.
  45. Kassirer JP. A piece of my mind: financial indigestion. JAMA 2000; 284: 2156-2157.
  46. Kassirer JP. Pseudoaccountability. Ann Intern Med 2001; 134: 587-590.
  47. Kemmeren JM, et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 131-134.
  48. Lievre M, et al. Premature discontinuation of clinical trial for reasons not related to efficacy, safety or feasability. BMJ 2001; 322: 603-605.
  49. Evans S, et al. Societal responsibilities of clinical trial sponsors. Lack of commercial pay off is not a legitimate reason for stopping a trial. BMJ 2001; 322: 569-570.
  50. Boyd K. Commentary: Early discontinuation violates Helsinki principles. BMJ 2001; 322: 605-606.
  51. Kant A, et al. Ongemakkelijke minnaars. Medisch-wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie. Pleidooi voor een scheiding van tafel en bed. Juni 2001. Tweede-Kamerfractie SP, postbus 20018, 2500 EA Den Haag.
  52. Davidoff F, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Ann Intern Med 2001; 135: 463-646.
  53. Cohen AF. Medisch-wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie. Ongemakkelijke minnaars of huwelijkse voorwaarden? Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1438-1442.
  54. Ingezonden. Medisch-wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie. Ongemakkelijke minnaars of huwelijkse voorwaarden? Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1908-1910.

Auteurs

  • dr P.J.J. Admiraal, drs D. Bijl