Wat heeft 1999 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, variaties en bijwerkingen


Vanaf 1999 wordt jaarlijks in het januarinummer van het Geneesmiddelenbulletin teruggekeken naar de ontwikkelingen op het gebied van de farmacotherapie in Nederland (Gebu 1999; 33: 5-7). In dit tweede artikel worden de geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel, de meest interessante variaties op reeds langer in de handel zijnde stoffen, en de belangrijkste bijwerkingen van geneesmiddelen in 1999 besproken. Voor de literatuurreferenties wordt verwezen naar de desbetreffende Prikbord-artikelen.

 



Onder variaties worden verstaan nieuwe indicaties of introducties die betrekking hebben op al langer in de handel zijnde werkzame bestanddelen. Deze laatste categorie is onder te verdelen in nieuwe vaste combinaties, chemisch-fysische variaties en andere toedieningsvormen. Alleen de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste middelen worden besproken. Ook worden nieuwe indicaties van al in de handel zijnde middelen genoemd.
Vaste combinaties vergemakkelijken de inname, waardoor de therapietrouw mogelijk kan verbeteren. Flexibel doseren bij een individuele patiënt is met een vaste combinatie echter niet mogelijk, zodat deze combinaties in de regel niet worden geadviseerd. Slechts weinig patiënten zullen met combinatiepreparaten in juist die combinatie optimaal zijn ingesteld.
Er is een nieuwe vaste combinatie van oraal estradiol en norethisteron op de markt gekomen voor de behandeling van symptomen die verband houden met oestrogeendeficiëntie bij vrouwen in de periode meer dan één jaar na de menopauze. Deze combinatie bevat bijna de helft minder estradiol en norethisteron dan de op dit moment in de handel zijnde preparaten. In theorie zou dit wat de bijwerkingen betreft een voordeel kunnen zijn, maar gegevens hierover ontbreken. Wonderlijk is, dat ondanks de geringere hoeveelheid werkzame bestanddelen, de prijs 1,5 maal zo hoog is als van het andere in de handel zijnde middel. Estradiol en norethisteron zijn bovendien stoffen waar geen patent meer op is.
Een vaste combinatie van salmeterol/fluticason is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van astma, indien het gebruik van een combinatie bronchusverwijder/inhalatiecorticosteroïde geschikt wordt geacht. Deze vaste combinatie, die in drie vaste verhoudingen in de handel werd gebracht, zou een voordeel kunnen zijn voor patiënten die de beide afzonderlijke middelen in precies deze doseringen nodig hebben. Positieve effecten op de therapietrouw van de vaste combinaties zijn nog niet aangetoond. Voorts dient het instellen van een behandeling altijd met de afzonderlijke middelen te gebeuren. Voor de behandeling van glaucoom verscheen een vaste combinatie van dorzolamide/timololoogdruppels. Als de oogdruk onvoldoende wordt verlaagd door monotherapie met β-blokkers, kan van deze combinatie een bescheiden extra oogboldrukverlagend effect worden verwacht.
Chemisch-fysische variaties van reeds langer bestaande middelen kunnen bijvoorbeeld de biologische beschikbaarheid verbeteren en soms de effectiviteit vergroten. Van een nieuwe toedieningsvorm van macrogol, die een vier keer zo geringe hoeveelheid van dit middel bevat, kon bij de symptomatische behandeling van obstipatie geen voordeel worden aangetoond ten opzichte van een ander in Nederland geregistreerd laxans. De met veel publiciteit gelanceerde 'innovatieve' ontwikkeling van de Multiple Unit Pellet System (MUPS) van omeprazol, bleek zich in effectiviteit niet te onderscheiden van de tabletvorm.
Een andere toedieningsvorm kan het gebruiksgemak voor de patiënt verhogen of het indicatiegebied uitbreiden. Zo is het antihistaminicum azelastine nu ook verkrijgbaar in de vorm van oogdruppels voor de behandeling van allergische conjunctivitis. Het is wat effectiviteit en bijwerkingen betreft vergelijkbaar met levocabastine-oogdruppels, maar iets goedkoper.

Tab. 2 Variaties en de geregistreerde indicatie

Stofnaam Merknaam®  Indicatie
azelastine  Allergodil  behandeling van allergische conjunctivitis 
dorzolamide/timolol  Cosopt  behandeling van glaucoom 
estradiol/norethisteron  Activelle  symptomen van oestrogeendeficiëntie in de periode van meer dan één jaar na de menopauze 
macrogol 3350  Transipeg  obstipatie 
omeprazol  Losec MUPS  m.n. ulcera duodeni en ventriculi 
salmeterol/fluticason  Seretide  onderhoudsbehandeling van astma 

Nieuwe indicaties
Ciprofloxacine kreeg er een nieuwe indicatie bij, namelijk de behandeling van acute lagere luchtweginfecties veroorzaakt door P. aeruginosa bij kinderen van 5-17 jaar met cystische fibrose. Colchicine, dat reeds vele jaren wordt toegepast bij de behandeling van jicht, is nu officieel geregistreerd voor de behandeling van acute jicht en voor de profylaxe van acute jichtaanvallen, in beide gevallen als NSAID's zijn gecontraïndiceerd. Met deze registratie wordt tegemoet gekomen aan de langdurige klinische ervaring met dit middel en de plaats die het in diverse internationale handboeken inneemt. Wetenschappelijk onderbouwing, uitgevoerd in de vorm van het dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoek ontbreekt echter. Het is verder teleurstellend dat registratie voor de behandeling van familiaire Middellandse Zeekoorts, waarvoor colchicine het enige werkzame geneesmiddel is, niet is aangevraagd.
De registratie van het bisfosfonaat alendronaat werd uitgebreid met de indicatie glucocorticosteroïde geïnduceerde osteoporose. De effectiviteit op harde eindpunten, namelijk afname van de fractuurincidentie, is niet aangetoond.
Tinzaparine, dat als laagmoleculair-gewicht-heparine is geregistreerd voor de profylaxe en behandeling van diepe veneuze trombose, kreeg eveneens een uitbreiding van de indicatie, namelijk de behandeling van patiënten met longembolie. Patiënten met een indicatie voor trombolyse, embolectomie of vena-cavafilter waren voor dit registratieonderzoek uitgesloten. Derhalve komt de toepassing van tinzaparine voor deze indicaties niet in aanmerking.

Tab. 3 Nieuwe indicaties van al langer geregistreerde geneesmiddelen

Stofnaam Merknaam®  Nieuwe indicatie
alendronaat  Fosamax  glucocorticosteroïde geïnduceerde osteoporose 
ciprofloxacine  Ciproxin  acute lagere luchtweginfecties veroorzaakt door P. aeruginosa bij kinderen van 5-17 jaar met cystische fibrose 
colchicine  merkloos, div.fabr.  behandeling en profylaxe van acute jicht als NSAID's zijn gecontraïndiceerd 
tinzaparine  Innohep  longembolie 

 


Met de introductie van een geneesmiddel komt het beschikbaar voor een grote markt. De activiteiten van de marketingafdelingen van de farmaceutische industrieën leiden er meestal toe dat nieuwe middelen vaak op grote schaal worden toegepast. Het gevaar bestaat dat deze middelen worden voorgeschreven buiten de officieel geregistreerde indicatie. Dit kan er onder meer toe leiden dat ernstige bijwerkingen aan het licht komen, die onaanvaardbaar zijn in relatie tot de ernst van de aandoening. Het kan er toe leiden dat de registratie van al langer toegepaste middelen wordt ingetrokken. Het verhoogde risico van leverschade bij het gebruik van ketoconazol bij onychomycose leidde tot het intrekken van deze indicatie van de orale vorm van ketoconazol. Interessant in dit verband is dat volgens de oude registratietekst het middel juist was gereserveerd voor ernstige of systemische schimmelinfecties. In de praktijk bleek dat ketoconazol vooral ook werd toegepast bij oppervlakkige schimmelinfecties, waarvoor het niet was geregistreerd.
Van rituximab, dat is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een non-Hodgkin-lymfoom in stadium III-IV folliculair, kwamen meldingen over ernstige pulmonale reacties met dodelijke afloop. In deze gevallen was ook dit middel buiten de geregistreerde indicatie voorgeschreven. Overigens is rituximab op dit moment nog niet in de handel.
Pramipexol, dat in 1999 werd geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, kan aanleiding geven tot plotselinge slaapaanvallen (narcolepsie) zonder tekenen vooraf. Voor dit middel geldt nu een ernstige waarschuwing om auto’s of motoren te besturen of machines te bedienen. Hetzelfde geldt inmiddels voor ropirinol, waarvan ook melding is gemaakt van plotselinge slaapaanvallen.
Van vigabatrine was al bekend dat het gezichtsveldafwijkingen kon geven. Inmiddels is duidelijk geworden dat deze afwijkingen bij ongeveer een derde van alle met vigabatrine behandelde patiënten optreden. De Europese registratieautoriteiten en het CBG hebben daarom de registratie beperkt tot die gevallen van resistente partiële epilepsie, waarbij alle andere geschikte combinaties van geneesmiddelen onvoldoende effect geven of niet worden verdragen.
De veiligheid van de 3e-generatie anticonceptiepillen staat al enige tijd ter discussie. Naast het reeds bekende verhoogde relatieve risico van diepe veneuze trombose is nu ook duidelijk geworden dat het gebruik van de 3e-generatiepillen gepaard gaat met een verhoogd risico van longembolie.

Tab. 4 In 1999 aan het licht gekomen bijwerkingen en de daaropvolgende actie(s)

Stofnaam Merknaam®  Bijwerking Ondernomen actie
alatrofloxacine  Trovan IV  leverschade  uit de handel 
ciprofloxacine  Ciproxin  nierfunctie-
stoornis 
bekend maken van de bijwerking 
grepafloxacine  Raxar  'torsade de pointes uit de handel 
ketoconazol  Nizoral  leverschade  intrekken indicatie orale behandeling onychomycose 
meloxicam  Movicox  maag-
darmbloedingen 
geen 
nabumeton  Mebutan  interstitiële pneumonitis  geen 
nefazodon  Dutonin  leverschade  aanpassing IB-tekst 
pramipexol  Sifrol  narcolepsie  absoluut rijverbod 
ropirinol  Requip  narcolepsie  absoluut rijverbod 
rituximab  Mabthera  pulmonale reacties  bekend maken van de bijwerking 
trovafloxacine  Trovan  leverschade  uit de handel 
vigabatrine  Sabril  gezichtsveld-
afwijkingen 
beperken van de indicatie tot resistente partiële epilepsie waarbij andere middelen onvoldoende effect geven 
3e generatie anticonceptiva  verhoogd risico van diepe veneuze trombose en longembolie 
ACE-remmers  angio-oedeem 
selectieve serotonine-heropname- remmers  seksuele functiestoornissen, maagdarmbloedingen 

Aan de ongewenste opmars van de chinolonen lijkt een einde te komen, nu steeds meer ernstige bijwerkingen worden gemeld. Trovafloxacine en het verwante alatrofloxacine zijn in Nederland uit de handel genomen, nadat de Europese registratieautoriteiten hadden aanbevolen de handel in deze middelen op te schorten, vanwege een toename in de meldingen van ernstige levertoxiciteit. Recent is ook een derde chinolon uit de handel genomen. Het betreft grepafloxacine, waarvan is vastgesteld dat het een zeldzame maar zeer ernstige ventriculaire aritmie kan veroorzaken, namelijk 'torsade de pointes'. Ciprofloxacine kwam in het nieuws door meldingen over nierfunctiestoornissen. Chinolonen behoren tot de reservemiddelen en hebben, vanwege het risico van resistentievorming en bijwerkingen, geen plaats bij de behandeling van infecties in de huisartsenpraktijk.
Het door de fabrikanten geclaimde veiliger bijwerkingenprofiel van COX-2-selectieve NSAID's, zoals meloxicam en nabumeton, kan steeds beter tot de juiste proporties worden teruggebracht. Nadat van meloxicam eerder ernstige gastro-intestinale bijwerkingen werden gemeld, kwam nabumeton het afgelopen jaar in het nieuws door het optreden van interstitiële pneumonitis. Ten aanzien van de nieuwe COX-2-remmers betekenen deze ervaringen dat bij het voorschrijven ervan eveneens terughoudendheid zal moeten worden betracht.
Van ACE-remmers is bekend dat zij aanleiding geven tot het ontstaan van angio-oedeem. Inmiddels is duidelijk geworden dat deze bijwerking ook kan optreden bij het gebruik van de farmacologisch verwante angiotensine II-antagonisten.
Naarmate geneesmiddelen langer in de handel zijn, wordt veelal gestaag afbreuk gedaan aan het geclaimde 'veilige en milde' bijwerkingenprofiel. Van de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) kwamen vele meldingen over seksuele functiestoornissen. Dergelijke bijwerkingen kunnen de kwaliteit van leven van depressieve patiënten nog meer verstoren en de therapietrouw nadelig beïnvloeden. Zeer recent kwam naar voren dat het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers een verhoogd risico van gastro-intestinale bloedingen geeft, vooral als ze samen met NSAID's worden gebruikt.
Van nefazodon, een niet-tricyclisch antidepressivum, was bekend dat het lichte tot matige leverfunctiestoornissen kan geven. Nu is duidelijk geworden dat het ook zeer ernstige, irreversibele leverfunctiestoornissen kan geven die levertransplantatie noodzakelijk maken. Bij preëxistente leverfunctieafwijkingen is regelmatige controle van de leverfunctie aangewezen. Gezien het grote aantal beschikbare antidepressiva, is er geen reden om dit middel voor te schrijven.

 

Samenvatting en conclusie

De ontwikkelingen in het afgelopen jaar 1999 onderscheiden zich niet wezenlijk van die in 1998. Op vrijwel geen enkel terrein van de farmacotherapie heeft zich een wezenlijke vooruitgang voorgedaan. Mogelijk vormt ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b voor de behandeling van chronische hepatitis C een uitzondering. Cetrorelix opent misschien nieuwe mogelijkheden voor ovariële stimulatie in het kader van een IVF-behandeling.
Opnieuw kwamen in het afgelopen jaar voornamelijk middelen die via de centrale Europese registratie op de markt waren gekomen, in een kwaad daglicht te staan. In 1999 werden de chinolonen trovafloxacine, alatrofloxacine (beide vanwege ernstige levertoxiciteit) en grepafloxacine (vanwege de ernstige ventriculaire aritmie 'torsade de pointes') van de markt gehaald. Bij de introductie van deze middelen was weinig bekend over de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen. De registratie van de orale vorm van ketoconazol werd ingetrokken vanwege het onacceptabel verhoogde risico van leverschade. Van andere middelen, namelijk vigabatrine, pramipexol en ropirinol, werd de registratie beperkt.
Aangezien de bijwerkingen van nieuwe middelen bij de registratie onvoldoende bekend zijn, is het van belang deze nauwkeurig te registreren en te melden bij de Stichting Lareb. Terughoudendheid bij het voorschrijven van nieuwe middelen is noodzakelijk. Bij voorkeur dienen deze alleen in onderzoeksverband te worden toegepast, voordat zij op ruime schaal worden voorgeschreven. De gouden standaard hiervoor is het dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoek.

Trefwoorden: jaaroverzicht; nieuwe geneesmiddelen; variaties; bijwerkingen

 


prednisolon merkloos, div. fabr. capsules/drank/oogdruppels FNA
procarbazine Natulan

Auteurs

  • drs D. Bijl