Voorschrijvers en gebruikers: opgelet bij geneesmiddelenonderzoek met samengesteld eindpunt!

Achtergrond. Bij veel klinisch onderzoek wordt voor het meten van het effect van een behandeling één eindpunt gekozen, waarin verwante uitkomsten worden samengevoegd, zoals cardiovasculaire sterfte, vers myocardinfarct en revascularisatieoperatie. Zo is men in staat ook kleinere effecten van een behandeling op dat samengestelde eindpunt statistisch betrouwbaar aan te tonen, waarbij minder patiënten nodig zijn omdat er meer 'gebeurtenissen' kunnen worden geteld. Deze werkwijze, die op zich zinvol is, kan misleidend zijn wanneer er tussen de onderdelen van dat samengestelde eindpunt grote verschillen zijn in het klinische belang vanuit het perspectief van de patiënt, of als minder belangrijke elementen, zoals verdubbeling van creatinine, veel frequenter voorkomen dan belangrijke elementen, zoals sterfte of terminale nierinsufficiëntie. Verder geldt een positieve uitkomst voor een samengesteld eindpunt alleen het geheel en niet persé alle individuele componenten ervan.
Hoe vaak komt het voor dat er tussen de belangrijke en de minder belangrijke componenten van een samengesteld eindpunt inderdaad sprake is van sterke ongelijkheid in patiëntenbelang of in de mate van risicoreductie? 

Methode. Daartoe verrichtte men een systematische literatuuronderzoek van al het gerandomiseerde onderzoek op cardiovasculair gebied, dat tussen januari 2002 en juli 2003 in vijf vooraanstaande tijdschriften werd gepubliceerd.1 2 De onderdelen van de samengestelde eindpunten werden nader geanalyseerd en door een medisch panel gecategoriseerd in graden van patiëntenbelang, van sterfte aflopend tot gering belang.

Resultaat. Bij bijna de helft van deze recente en prominente cardiovasculaire onderzoeken waren samengestelde eindpunten gebruikt. Van de 114 onderzoeken met een samengesteld eindpunt werden bij een derde geen uitkomsten vermeld over de effecten van de interventie op de individuele componenten. Meestal hadden de componenten een sterk wisselend patiëntenbelang en waren de eindpunten met de hoogste frequentie de minst belangrijke.
Een voorbeeld van de potentiële overschatting van de betekenis van een samengesteld eindpunt geeft het onderzoek waarin 1.715 patiënten met hypertensie, diabetes mellitus type 2 en nefropathie werden gerandomiseerd naar een behandeling met de angiotensine II-antagonist irbesartan, de calciumantagonist amlodipine of placebo.3 Het primaire eindpunt was samengesteld uit een verdubbeling van de uitgangswaarde van de serumcreatinineconcentratie, optreden van (pre)terminale nierinsufficiëntie (gedefinieerd als serumcreatinine >600 µmol/l, begin van dialyse of transplantatie) of overlijden (door alle mogelijke oorzaken). Op het samengestelde eindpunt bleek irbesartan significant effectiever dan amlodipine. Dit effect was echter uitsluitend toe te schrijven aan een beschermend effect tegen verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie, terwijl op het onderdeel (pre)terminale nierinsufficiëntie geen significant verschil werd gevonden en irbesartan op mortaliteit zelfs (niet-significant) slechter scoorde dan amlodipine.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van samengestelde eindpunten bij cardiovasculaire onderzoeken wordt dikwijls gecompliceerd door het feit dat de verschillende componenten ervan grote verschillen in patiëntenbelang hebben en in het aandeel binnen de totale risicoreductie. Frequenter voorkomen én zwaarder wegende uitkomsten juist van de minder belangrijke (minder harde) componenten leidt gemakkelijk tot een misleidende indruk over de werkelijke draagwijdte van een behandeling, zeker als bij de promotie alleen globale uitkomsten worden vermeld. Zo wordt bij een samengesteld eindpunt, waarin niet beïnvloede sterfte zit, soms ten onrechte de indruk gewekt dat de interventie tevens sterfte heeft gereduceerd.


Resultaten van klinisch onderzoek met een samengesteld eindpunt kunnen alleen dan goed worden geïnterpreteerd en vertaald naar richtlijnen als de onderzoekers duidelijk inzicht geven in de uitkomsten bij alle onderdelen van dat eindpunt. Daarbij mag er best meer aandacht komen voor (onderdelen van) eindpunten, die aansluiten bij patiëntbelangen en patiëntvoorkeuren, zoals kwaliteit van leven of dagelijkse activiteiten. Zowel de lezers van medische tijdschriften als de gebruikers van geneesmiddelen zijn ermee gebaat als onderzoekers zich bij het gebruik van samengestelde eindpunten beperken tot eindpunten met ongeveer gelijk belang voor de patiënt en waarvan zij tevens verwachten dat het frequent voorkomende incidenten zullen zijn. Los daarvan is van belang dat de verschillende uitkomsten die bij elkaar worden opgeteld, in dezelfde richting wijzen, met andere woorden homogeen zijn.

1. Ferreira-González I, et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007; 334: 786-792. 
2. Freemantle N, et al. Composite and surrogate outcomes in randomised controlled trials [Editorial]. BMJ 2007; 334: 756-757. 
3. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860. 

 

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst