Voorkomt HPV-vaccinatie cervixcarcinoom?

In 2016 publiceerde het Ge-Bu een artikel over vaccins tegen het humaan papillomavirus (HPV) waarbij de belangrijkste conclusie was dat de vaccins effectief waren bij het voorkomen van aanhoudende HPV-infecties en voorstadia van cervixcarcinomen.¹ De eerste in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) gevaccineerde meisjes zijn inmiddels ongeveer 25 jaar en dus nog niet opgenomen in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom). Omdat de tijd tussen het oplopen van de infectie en het ontstaan van carcinomen ten minste 10 tot 15 jaar is en de vaccinatie pas sinds 12 jaar plaatsvindt, laten robuuste praktijkcijfers op zich wachten.

Dit artikel geeft de tussenstand weer van de resultaten van HPV-vaccinatie zoals deze plaatsvindt bij meisjes via het RVP met als doel het voorkomen van cervixcarcinoom. Betrouwbare cijfers over de effectiviteit bij het voorkomen van cervixcarcinomen ontbreken, maar er is inmiddels wel meer bekend over de effectiviteit bij het voorkomen van de voorstadia van cervixcarcinoom. Verder gaat dit artikel in op de reductie van de voorstadia van cervixcarcinomen in de gevaccineerde populatie buiten de gecontroleerde onderzoekssetting, de reductie in de algemene populatie, het ontstaan van groepsimmuniteit en de tot nu toe geconstateerde bijwerkingen.

Cervixcarcinomen worden in vrijwel alle gevallen veroorzaakt door een persisterende infectie met bepaalde hoogrisicotypen van het HPV. Bij de meeste vrouwen wordt een HPV-infectie effectief bestreden door het immuunsysteem. Echter wanneer een infectie persisteert kan dit leiden tot premaligne anogenitale afwijkingen waaronder cervixcarcinoom. Als gevolg van het cervixcarcinoom overlijden jaarlijks circa 200 vrouwen in Nederland.¹ In 2009 werd HPV-vaccinatie ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) voor meisjes in het jaar dat ze 13 jaar worden.

In een recente online publicatie heeft de WHO het onderwerp cervixcarcinoom uitgebreid behandeld met informatie over onder meer de oorzakelijke relatie HPV en cervixcarcinoom, therapie, immunisatie, richtlijnen en ook epidemiologische gegevens per land. HPV-infectie veroorzaakt 5% van alle kankersoorten in de wereldbevolking. De meest voorkomende HPV-geïnduceerde kanker is die van de cervix, nummer vier op de lijst van kankersoorten bij vrouwen, nummer twee bij vrouwen in lage-inkomenslanden.²

Hoogrisicotypen HPV

In 70% van de gevallen van cervixcarcinoom zijn de HPV-typen 16 en 18 betrokken. In combinatie met de HPV-typen 31, 33, 45, 52 en 58 veroorzaken zij zo’n 90% van alle cervixcarcinomen.¹ Bij anale carcinomen en bij vaginacarcinomen is in 90% van de gevallen HPV-type 16 (en vaak ook type 18) betrokken. Bij kanker in het hoofdhalsgebied ligt dit tussen de 9 en 40%. Daarnaast kan een HPV-infectie ook vulvakanker (schaamlipkanker) en peniskanker veroorzaken. In totaal zijn er meerdere hoogrisicotypen HPV die met cervixkanker geassocieerd zijn. Dit zijn HPV-type 16, 18, 31, 45, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 66, 68 en 70.^1,3 Daarnaast zijn er twee laagrisicotypen HPV (type 6 en 11) die de meeste genitale wratten en larynxpapillomatose veroorzaken.¹

In respectievelijk 2006 en 2007 zijn het quadrivalente en bivalente vaccin (resp. tegen 4 en 2 typen HPV) geregistreerd in Europa (tabel 1).^4,5 Op dit moment is er naast het bi- en quadrivalente vaccin ook een nonavalent vaccin (tegen 9 typen HPV) geregistreerd.⁶ Alle drie de vaccins zijn recombinantvaccins en bestaan uit eiwitten van de verschillende HPV-typen in de vorm van virusachtige deeltjes. Deze deeltjes bevatten geen DNA. Het bivalente vaccin is opgenomen in het RVP.

Tabel 1. In Nederland geregistreerde HPV-vaccins

Het is nog onduidelijk hoe lang deze vaccins bescherming bieden tegen HPV-infectie. Onderzoeken met de langste follow-up laten zien dat bij de meeste vrouwen 9,4 jaar na vaccinatie met het bivalente vaccin nog antilichamen tegen HPV aanwezig zijn en 9 jaar na vaccinatie met het quadrivalente vaccin.

Bij het bepalen van de vaccineffectiviteit in registratieonderzoek wordt meestal uitgegaan van ‘perfect use’ van het vaccin. In het geval van de onderzoeken naar het HPV-vaccin betekende dit dat de primaire uitkomstmaten werden bepaald bij vrouwen bij wie voor aanvang was vastgesteld dat zij niet waren besmet met HPV. De te onderzoeken eindpunten waren bovendien nog sterk beperkt, omdat een HPV-infectie enige tijd nodig heeft om zich te ontwikkelen tot een carcinoom. Nu het HPV-vaccin al enige jaren wordt ingezet is ‘typical use’ interessanter, het normale gebruik in de praktijk. Met het verstrijken van de tijd zijn er ook meer mogelijkheden om onderzoek te doen naar de effectiviteit op hardere eindpunten, zoals (voorstadia van) cervixcarcinomen. 

Eindpunten

In het geval van HPV-vaccinatie is een klinisch relevant eindpunt het al dan niet ontstaan van een cervixcarcinoom. Het duurt echter ten minste 10 tot 15 jaar voor een persisterende HPV-infectie zich ontwikkelt tot een carcinoom. Omdat grootschalige HPV-vaccinatie pas begin deze eeuw is begonnen, is het aantal patiënten dat een carcinoom heeft kunnen ontwikkelen nog gering. In de registratieonderzoeken was het primaire eindpunt daarom een HPV-infectie. Pas in de loop der jaren was het mogelijk de voorstadia van kanker als (samengesteld) primair eindpunt te kiezen.

In de richtlijn Cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) wordt gesteld: “Wereldwijd en op Europees niveau beschouwen experts de cumulatieve detectie van CIN3 of de vermindering van de incidentie ervan als een zeer geschikte surrogaatmarker om de effectiviteit van nog te ontwikkelen nieuwe cervicale strategieën voor de preventie van cervixcarcinoom te beoordelen.”⁷ Als zowel CIN2+ als CIN3+ als eindpunt van een gerandomiseerd onderzoek worden toegepast, is er een dubbeltelling.^7,8 Hieronder zullen zowel de resultaten van de eindpunten CIN2+, CIN3+ en AIS worden genoemd, maar alleen de resultaten van CIN3+ worden aangehouden voor de plaatsbepaling van het Ge-Bu.

Onderzoekspopulatie

Bij het samenstellen van de onderzoekspopulatie moet rekening gehouden worden met de leeftijd waarop vaccinatie wordt aangeboden. De effectiviteit van het vaccin is groter als patiënten nog niet in aanraking zijn geweest met HPV, dus voor de sexarche. Wanneer de vaccinatie later wordt gegeven, is het voor het interpreteren van de resultaten van onderzoek belangrijk vast te leggen of een patiënt al dan niet seksueel actief is en of patiënten op de hoogte zijn van de preventie van seksueel overdraagbare aandoeningen. Daarmee kan een gelijke verdeling worden gemaakt tussen de interventie- en de controlegroep. Bij voorkeur wordt in onderzoek uitgegaan van de populatie zoals deze in de praktijk voorkomt, dus vrouwen bij wie de infectiestatus niet bekend is (typical use in plaats van perfect use).

In 2009 en 2016 was er nog geen direct bewijs dat HPV-vaccins ook daadwerkelijk beschermen tegen cervixcarcinoom.^9,1 Inmiddels is wel meer bekend over hoe effectief HPV-vaccins zijn in het voorkomen van voorstadia van cervixcarcinomen. Zowel het bivalente als het quadrivalente HPV-vaccin lijken bij jonge vrouwen effectief in de preventie van CIN3+-laesies ten opzichte van placebo.^3,10 Er werd geen vergelijkend onderzoek gepubliceerd naar het verschil in effectiviteit tussen bi- en quadrivalente vaccins. Het nonavalente vaccin werd in slechts één studie vergeleken met het quadrivalente vaccin.¹³ In dit onderzoek lijkt het nonavalente geen meerwaarde te hebben. Vrijwel alle onderzoeken naar de HPV-vaccins werden gesponsord door de fabrikant. De onderzoeken naar de effectiviteit van HPV-vaccins in het voorkomen van voorstadia van cervixcarcinoom worden hieronder nader toegelicht.

Meta-analyse bi- en quadrivalente HPV-vaccins

Een Cochrane-review en meta-analyse uit 2018 toonde dat er bewijs van hoge kwaliteit is voor de werkzaamheid van bi- en quadrivalente vaccins tegen voorstadia van cervixcarcinoom bij vrouwen van 15 tot 26 jaar.³ In deze meta-analyse werden 26 placebogecontroleerde fase 2- en 3-onderzoeken (totaal 73.428 vrouwen) geïncludeerd. De hier weergegeven resultaten zijn gebaseerd op de analyse van alle vrouwen, ongeacht leeftijd en zonder kennis van HPV-status bij vaccinatie (typical use). Alle in deze review ingesloten onderzoeken werden gesponsord door de industrie. 

Tabel 2. Risico op door HPV-veroorzaakte cervicale laesies na ten minste 1 dosis HPV-vaccin ten opzichte van placebo, HPV-status voor vaccinatie onbekend³

Zowel bij het bi- als het quadrivalente vaccin werd ten opzichte van placebo een statistisch significante afname gezien voor zowel CIN2+, CIN3+ als AIS (tabel 2). In de subgroep vrouwen tussen 24 en 46 jaar werd echter zowel bij het bi- als het quadrivalente vaccin geen statistisch significant verschil gevonden voor CIN2+. Voor CIN3+ en AIS werd geen onderscheid gemaakt in leeftijdsgroep.³

Follow-up Costa Rica Vaccine Trial

In 2011 werd een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van het bivalente vaccin werd vergeleken met de effectiviteit van hepatitis A-vaccin bij 7.466 vrouwen van 18 tot 25 jaar.^11,12 Deze zogenoemde Costa Rica Vaccine Trial werd niet gesponsord door de farmaceutische industrie maar door het nationale kankerinstituut. De primaire uitkomstmaat was een langer dan één jaar aanhoudende infectie met HPV-type 16 of 18 (categorie C) en de resultaten werden bepaald met een per-protocolanalyse. Daarin werden alle vrouwen ingesloten die bij de aanvang van het onderzoek en bij de derde vaccinatie HPV-DNA-negatief waren voor de typen 16 en 18. De mediane duur van het onderzoek was 50,4 maanden.¹²

In 2020 werden de resultaten gepubliceerd van de follow-up van de Costa Rica Vaccine Trial.¹⁰ Na afloop van de 4 jaar durende gerandomiseerde dubbelblinde fase van het onderzoek kregen alle vrouwen uit de HPV-vaccinatiegroep de gelegenheid deel te nemen aan een niet-geblindeerde follow-up van nog eens 7 jaar. Daarnaast werd een nieuwe controlegroep gevormd van niet-gevaccineerde vrouwen. Deze groep werd zo samengesteld dat de besmettingsstatus overeenkwam met de groep met HPV-gevaccineerde vrouwen. In deze follow-up werd dus nog steeds gekeken naar de effectiviteit van het vaccin bij (min of meer) perfect use, en niet naar typical use. De primaire uitkomstmaat was een met histologisch onderzoek bevestigd CIN2+ of CIN3+ geassocieerd met een infectie met HPV-type 16 of 18. In totaal werden 2.635 vrouwen van de oorspronkelijke vaccinatiegroep ingesloten in de vaccinatiegroep en 2.836 in de nieuwe controlegroep.¹⁰

Resultaten

Na 4 jaar werd het eerste gerandomiseerde dubbelblind onderzoek afgesloten. CIN2+ kwam voor bij 2 van de 3.727 vrouwen in de vaccingroep en 22 van de 3.739 vrouwen in de placebogroep. De vaccineffectiviteit was 90,9% (95%BI 61 tot 98) in de per-protocolanalyse.¹⁰

De cumulatieve incidentie van CIN2+ na een follow-up van 11 jaar was 0,08 (0,01 tot 0,29) per 100 vrouwen in de vaccinatiegroep en 3,06 (2,42 tot 3,86) per 100 vrouwen in de controlegroep. De vaccineffectiviteit komt hiermee op 97,4% (88,0 tot 99,6). De cumulatieve incidentie van CIN3+ na 11 jaar follow-up was 0,08 (0,01 tot 0,29) per 100 vrouwen in de vaccinatiegroep en 1,56 (1,11 tot 2,13) per 100 vrouwen in de controlegroep. De vaccineffectiviteit voor CIN3+ is 94,9% (73,7 tot 99,4). Correctie voor verschillen in leeftijd, aantal seksuele partners, burgerlijke staat en aantal zwangerschappen beïnvloedden de resultaten niet. De in dit onderzoek gevonden effectiviteit is hoger dan van de Cochrane-meta-analyse bij typical use (vaccinatie ongeacht HPV-status). Dit komt onder meer doordat in de Costa Rica Vaccine Trial alleen werd gekeken naar CIN2+ en CIN3+ door HPV-typen 16 en 18 en alleen vrouwen werden geïncludeerd bij wie bij aanvang van het onderzoek geen besmetting met deze typen werd vastgesteld.¹⁰

Nonavalent versus quadrivalent HPV-vaccin

In een door de industrie gesponsord gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd het nonavalente vaccin vergeleken met het quadrivalente vaccin.¹³ Eén van de primaire uitkomstmaten was de effectiviteit ten aanzien van de gecombineerde incidentie van voorstadia van vulva-, vagina- of cervixcarcinoom, of deze carcinomen graad II of hoger, gerelateerd aan de HPV-typen die extra voorkomen in het nonavalente vaccin. In de studie werden 7.106 vrouwen tussen de 16 en 26 jaar ingesloten in een groep die het nonavalente vaccin kreeg toegediend en 7.109 vrouwen in de groep die het quadrivalente vaccin kreeg. De primaire uitkomst werd bepaald bij vrouwen zonder antistoffen tegen HPV bij aanvang van het onderzoek en met een negatieve PCR-test tot 7 maanden na de vaccinatie. Resultaten werden echter ook vastgesteld in de typical-use-groep, alle vrouwen van 16 tot 26 jaar ongeacht blootstelling aan HPV, en voor cervixcarcinoom afzonderlijk.

Resultaten

Na 4 jaar werd CIN2 vastgesteld bij 2 van de 7.106 vrouwen in de nonavalente-vaccingroep en bij 32 van de 7.109 vrouwen in de quadrivalente-vaccingroep (RR 0,06 [95%BI 0,02 tot 0,26]). CIN3+ werd vastgesteld bij geen van de vrouwen in de nonavalente-vaccingroep en bij 8 vrouwen in de quadrivalente-vaccingroep. Dit verschil was niet significant (RR 0,06 [0,00 tot 1,02]).

Wanneer vaccinatie

Er zijn geen gecontroleerde studies die kunnen aantonen dat vaccinatie voor de sexarche (wanneer nog geen besmetting met HPV kan hebben plaatsgevonden) effectiever is dan vaccinatie daarna. In de Cochrane-meta-analyse bleek de werkzaamheid van het bi- of quadrivalente vaccin met betrekking tot het risico op CIN3+ afwijkingen bij vrouwen met een negatieve DNA-HPV-test bij aanvang van het onderzoek hoog te zijn (RR 0,05 [95%BI 0,02 tot 0,14]). Hoger dan de effectiviteit bij vrouwen bij wie de HPV-status niet bekend is, zoals blijkt uit dezelfde Cochrane-meta-analyse (RR 0,55 [0,45-0,67]). Dit suggereert dat het HPV-vaccin effectiever is wanneer het wordt toegediend voor de sexarche.

Aantal doses

Gegevens over de effectiviteit van HPV-vaccin zijn verkregen uit onderzoek waarbij 3 vaccindoses werden toegediend. Sinds 2014 zijn de vaccins echter geregistreerd met een schema met 2 doses voor de leeftijdsgroep van 9 tot en met 13 of 14 jaar (afhankelijk van het vaccin).^4,14 Gegevens over de effectiviteit van een schema met 2 doses zijn nog niet beschikbaar. Er zijn wel gegevens over de effectiviteit bij vrouwen die 3 doses hadden moeten ontvangen, maar er slechts 1 of 2 ontvangen hebben.^15,16,3

In de PATRICIA-studie is in een subanalyse het effect vergeleken van drie doses ten opzichte van een of twee doses. Wanneer 3 doses werden toegediend was het relatieve risico op CIN3+ vanwege HPV 16 of 18 0,20 (95%BI 0,04 tot 0,91), en na toediening van 1 of 2 doses 0,04 (0,00 tot 0,74).³ De Gezondheidsraad acht het nog niet voldoende bewezen dat 2 doses effectief zijn maar verwacht op grond van de bestaande bewijzen dat dit in de praktijk wel zo zal zijn.¹⁶

Uit gerandomiseerd onderzoek kan dus worden geconcludeerd dat zowel het bivalente als het quadrivalente HPV-vaccin effectief lijken in de preventie van CIN3+-laesies. Na introductie van de vaccins kan de effectiviteit van een vaccinatie op twee niveaus gesteund worden:

1. de reductie van de ziektelast binnen een gevaccineerde populatie buiten een onderzoeksetting, ook wel aangeduid met de term vaccineffectiviteit
2. de reductie van ziektelast in de gehele populatie (populatie-effect), na invoering van een vaccinatieprogramma, ook wel aangeduid met de term vaccinimpact.

Directe vaccineffectiviteit

Drie observationele studies over directe effectiviteit en impact van HPV-vaccinatie ondersteunen de resultaten van de effectiviteitsstudies. Het Zweedse cohortonderzoek wordt besproken vanwege de grote schaal waarop de effectiviteit werd onderzocht. De twee cohorten uitgevoerd door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) geven inzicht in de Nederlandse situatie.

Zweeds cohortonderzoek

Een Zweeds cohortonderzoek vond een kleiner risico op cervixcarcinomen bij vrouwen die gevaccineerd werden met het quadrivalente vaccin.¹⁷ Het cohort bestond uit 1.672.983 meisjes en vrouwen van 10 tot 30 jaar (tussen 2006 en 2017) woonachtig in Zweden, die niet eerder tegen HPV waren gevaccineerd en geen cervixcarcinoom hadden. Van deze groep kregen 527.871 meisjes en vrouwen minimaal één HPV-vaccinatie gedurende de studieperiode. Cervixcarcinoom werd in de vaccinatiegroep bij 19 vrouwen en in de groep niet-gevaccineerden bij 538 vrouwen vastgesteld. De cumulatieve incidentie van cervixcarcinoom was 47 gevallen per 100.000 bij gevaccineerde vrouwen en 94 gevallen per 100.000 bij niet-gevaccineerde vrouwen (incidentieratio 0,73 [95%BI 0,47 tot 1,14]). Een nadeel van cohortonderzoek is het risico op confounding. Het ontwikkelen van cervixcarcinoom is namelijk ook geassocieerd met andere factoren, vooral leefstijlfactoren zoals roken. De onderzoekers hebben hiervoor gecorrigeerd door mogelijk beïnvloedende factoren (zoals leeftijd tijdens follow-up, geboorteland van moeder, hoogste opleiding van ouders, inkomen, voorgeschiedenis van kanker bij moeder) mee te nemen in de analyse. Na correcties voor deze factoren was de incidentieratio 0,37 (0,21 tot 0,57). Na stratificatie bleek de incidentieratio 0,12 (0 tot 0,34) bij vaccinatie bij vrouwen jonger dan 17 jaar en 0,47 (0,27 tot 0,75) bij vaccinatie bij vrouwen tussen de 17 en 30 jaar.¹⁷

Twee Nederlandse cohorten

In een Nederlands onderzoek van het RIVM bleek na zes jaar een directe effectiviteit van het bivalente vaccin van 97,7% (95%BI 83,5 tot 99,7%) tegen persisterende infecties (≥ 6 maanden) met HPV-typen 16 en 18. In dit prospectieve cohortonderzoek vulden 1.635 meisjes, uitgenodigd voor een inhaalvaccinatie bij een leeftijd van 14 tot 16 jaar, jaarlijks een vragenlijst in en namen zelf een HPV-test af. Ongeveer de helft van de meisjes liet zich volledig vaccineren. De geschatte effectiviteit werd gecorrigeerd voor leeftijd, urbanisatiegraad, roken, anticonceptiegebruik en seksueel gedrag. De gepoolde effectiviteit tegen persisterende infecties met HPV-typen 31, 33 en 45 was 61,8% (16,7 tot 82,5%).¹⁸

In een tweede cohortonderzoek van het RIVM was de effectiviteit van vaccinatie met het bivalente vaccin 89,9% (81,7 tot 94,4%) tegen genitale infecties met HPV-typen 16 en 18. De geschatte effectiviteit werd gecorrigeerd voor etniciteit, opleiding, roken, anticonceptiegebruik en seksueel gedrag. Dit cohort werd gehaald uit een onderzoek onder bezoeksters van een SOA-kliniek die een vaccinatie aangeboden kregen. De 1.087 vrouwen van 16 tot 24 jaar ontvingen tweejaarlijks een vragenlijst en een zelftest voor HPV. Van deze vrouwen liet 60% zich vaccineren en was 53% HPV-positief. Naast effectiviteit tegen HPV-typen 16 en 18 werd ook effectiviteit aangetoond bij HPV-type 45 (91%), type 35 (57%), type 31 (50%) en type 52 (37%).¹⁹

Populatie-effect

In een systematische review en meta-analyse werd onderzocht wat de impact van vaccinatie met het bi- of quadrivalente vaccin was op populatieniveau.²⁰ Er werd gekeken naar het relatieve risico op HPV-gerelateerde uitkomstmaten (genitale HPV-infectie, anogenitale wratten, CIN2+) 4 en 8 jaar na vaccinatie ten opzichte van de periode voor vaccinatie. In het onderzoek werden 65 publicaties van 40 onderzoeken uit 14 hoge-inkomenslanden geïncludeerd. In 86% van de gevallen werden alleen meisjes en vrouwen gevaccineerd met drie doses van het bivalente of quadrivalente vaccin.²⁰

Resultaten

De onderzoekers vonden een duidelijke afname in prevalentie van HPV-typen 16 en 18 (figuur 1).

Figuur 1. Verandering in prevalentie van HPV-infectie tussen pre- en postvaccinatie periode²⁰

Overgenomen uit The Lancet, 394/10197, Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M; HPV Vaccination Impact Study Group. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. 497-509, Copyright 2019, met toestemming van Elsevier.

De systematische review toonde 5 tot 9 jaar na vaccinatie een afname van CIN2+ van 51% (RR 0,49 [95%BI 0,42 tot 0,58]) bij meisjes van 15 tot 19 jaar en van 31% (RR 0,69 [0,57 tot 0,84]) bij vrouwen van 20 tot 24 jaar (figuur 2). De review liet bovendien zien dat de vaccinatie-effecten toenamen in de landen waar meer dan helft zich liet vaccineren en waar ook inhaalcampagnes werden georganiseerd.

Figuur 2. Verandering in gevonden CIN2+ tussen pre- en postvaccinatie periode²⁰

Overgenomen uit The Lancet, 394/10197, Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M; HPV Vaccination Impact Study Group. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. 497-509, Copyright 2019, met toestemming van Elsevier.

Groepsimmuniteit

Een van de doelen van het vaccineren van meisjes tegen HPV is het bereiken van groepsimmuniteit waardoor ook jongens beschermd zouden zijn tegen HPV. In Nederland bleek na invoering van de HPV-vaccinatie dat de prevalentie van infecties met HPV-typen 16 en 18 onder 16- tot 24-jarige vrouwen die een SOA-kliniek bezochten, daalde van 23% in 2009 naar 15% in 2015. Tegelijkertijd daalde ook de prevalentie onder (niet-gevaccineerde) heteroseksuele mannen (16-24 jaar) van 17% naar 11%. Dit lijkt een aanwijzing voor groepsbescherming.¹⁹

Een Schotse retrospectieve populatiestudie toonde 8 jaar na vaccinatie van meisjes van 12 en 13 jaar met het bivalente vaccin een reductie van 89% (95%BI 81 tot 94) van CIN3+. De effectiviteit tegen CIN3+ was hoger bij de meisjes die werden gevaccineerd op 12 of 13-jarige leeftijd (86% [75 tot 92]) dan bij meisjes gevaccineerd met 17 jaar (51% [28 tot 66]). In de jongste cohorten vonden de onderzoekers ook een reductie bij de niet-gevaccineerde vrouwen.²¹ 

Onderzoek vindt geen verschil in het aantal ernstige bijwerkingen, zoals bijwerkingen die resulteerden in overlijden, tussen HPV-vaccins en placebo. 

Onderzoek naar bijwerkingen

Koreaans cohort

In 2021 beschrijven Koreaanse onderzoekers de resultaten van een cohortonderzoek waarbij een immunisatieregister werd gekoppeld aan het nationale gezondheidsregister.²² In dit onderzoek werden 441.399 gevaccineerde meisjes (11 tot 14 jaar) opgenomen, van wie 382.020 meisjes werden gevaccineerd met een HPV-vaccin (86.655 bivalent, 295.365 quadrivalent, in totaal 516.476 doses) en 59.379 meisjes met een vaccin (87.099 doses) tegen Japanse encefalitis, of tetanus, difterie en kinkhoest. Op basis van literatuuronderzoek werden 33 na vaccinatie ontstane ziekten (5 op het gebied van endocrinologie, 4 maag-darmziekten, 4 arteriële en veneuze cardiovasculaire ziekten, 5 auto-immuunziekten, 2 hematologische ziekten, 2 dermatologische ziekten, 10 neurologische ziekten en tuberculose) geselecteerd die een mogelijke bijwerking van HPV-vaccinatie zouden kunnen zijn. Na correctie bleek alleen migraine meer voor te komen in de groep van HPV-vaccinatie. De gecorrigeerde ‘rate ratio’ voor migraine was 1,11 (95%BI 1,02 tot 1,22).²²

Cochrane-review

Een Cochrane-review en meta-analyse uit 2018 onderzocht naast de effectiviteit van HPV-vaccin ook de bijwerkingen.³ Deze review bekeek 23 onderzoeken met bi- en quadrivalente vaccins. In de HPV-vaccingroep werden 611 ernstige bijwerkingen per 10.000 vrouwen gerapporteerd versus 605 per 10.000 vrouwen in de controlegroep (RR 0,98 [95%BI 0,92 tot 1,05], hoge kwaliteit van bewijs). Er werd eveneens geen verschil in mortaliteit gevonden (13 vs. 11 per 10.000 vrouwen, voornamelijk bij vrouwen > 28 jaar).³ Voor deze sterfte kon geen patroon van oorzaak dan wel timing ten opzichte van de vaccinatie worden vastgesteld. Vrouwen die het HPV-vaccin kregen toegediend, rapporteerden meer lokale reacties en pijn rond de vaccinatieplaats.³

Bijwerkingencentrum Lareb

Vanaf de aanvang van het Rijksvaccinatieprogramma in 2009 tot 2016 heeft Lareb 1.436 meldingen van mogelijke bijwerkingen na vaccinatie tegen HPV ontvangen, waaronder 346 meldingen met een duur van tenminste twee maanden. Het ging hierbij om 4 tot 8 meldingen per 10.000 gevaccineerde meisjes. De twee meest voorkomende meldingen waren moeheid en hoofdpijn. In de 346 meldingen van bijwerkingen met een duur van tenminste twee maanden werd langdurige vermoeidheid het meest genoemd (n=256). In 2012 en vooral in 2015 was er na aandacht voor bijwerkingen in de media, een toename in meldingen waarbij het niet alleen ging om kortdurende verschijnselen zoals hoofdpijn of duizeligheid, maar ook om langdurende verschijnselen zoals vermoeidheid.^23,24 Op 29 december 2020 was het totale aantal meldingen naar 1.827 gestegen. Het aantal meldingen is op dit moment dalende.²⁵

Chronisch vermoeidheidssyndroom

In een retrospectief cohortonderzoek bij 69.429 gevaccineerde Nederlandse meisjes van 12 tot 16 jaar werd de mogelijke associatie tussen vaccinatie en het chronisch vermoeidheidssyndroom, vermoeidheid die tussen 3 en 6 maanden duurt of een langer dan 6 maanden durende vermoeidheid onderzocht. Met behulp van huisartsendatabanken werd het aantal klachten van vermoeidheid in de periode voor en na vaccinatie vergeleken. Er bleek geen relatie tussen vaccinatie en de moeheidsklachten.²⁶ Ook in een Noorse populatie werd het ontbreken van een relatie beschreven.²⁷

POTS en CRPS

In 2016 werd in een artikel in het Ge-Bu uitgebreid ingegaan op de kritiek van een aantal wetenschappers van het Noorse Cochrane-centrum op een rapport van het EMA waar geen causaal verband werd gevonden tussen het HPV-vaccin en de bijwerkingen postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) en het complexe regionale pijnsyndroom (CRPS).¹ De twee belangrijkste aanwijzingen voor EMA om een causaal verband af te wijzen, waren dat er geen scherpe definities waren van de ziektebeelden en er geen verschil in incidentie tussen gevaccineerden en vergelijkbare populaties werd gevonden.²⁸

Omdat de reactie van het EMA op de kritiek voor hen onvoldoende overtuigend was, dienden de Noorse wetenschappers een klacht in over de onafhankelijkheid en transparantie van het EMA bij de Europese ombudsman.

In 2017 heeft de Europese ombudsman de klacht ongegrond verklaard. Het EMA had de procedures correct gevolgd. Volgens de ombudsman werd het onderzoek naar het wetenschappelijke bewijs van POTS en CRPS bij HPV-vaccinatie compleet en onafhankelijk uitgevoerd.²⁹

Vaccinatie tegen HPV tijdens de zwangerschap wordt afgeraden, omdat er onvoldoende gegevens uit onderzoek zijn om de veiligheid voor de ongeboren vrucht te garanderen.^5,6,4 In de eerder beschreven Cochrane-review werd geen verhoogd risico gevonden op spontane abortus (1.618 versus 1.424/10.000, RR 0,88 [95%BI 0,68 tot 1,14]) of zwangerschapsafbreking (931 versus 838/10.000, RR 0,90 [0,80 tot 1,02]) in vergelijking met een placebo. De kwaliteit van het gevonden bewijs was hoog. De effecten van vaccinatie op het ontstaan van congenitale afwijkingen en doodgeboorte waren respectievelijk RR 1,22 (0,88 tot 1,69) en RR 1,12 (0,68 tot 1,83).³

Op grond van gegevens uit onderzoek geeft de productinformatie van Gardasil aan dat vaccinatie door kan gaan tijdens de periode van borstvoeding.^5,6 Vanwege het ontbreken van voldoende gegevens wordt tijdens de borstvoedingsperiode afgeraden te vaccineren met Cervarix.⁴

Cijfers rondom HPV

De website van het RIVM geeft een overzicht van diverse cijfers rondom HPV en cervixcarcinoom (https://www.rivm.nl/hpv-humaan-papillomavirus/feiten-en-cijfers). 80 tot 90% van de mensen maken eens in hun leven een HPV-besmetting door. Per jaar sterven gemiddeld 310 vrouwen en 190 mannen door HPV. Het aantal gevallen van kanker veroorzaakt door HPV is 970 per jaar bij vrouwen en 480 bij mannen.

Berekening vaccineffectiviteit

De effectiviteit van een vaccin wordt berekend op grond van de verminderde kans die gevaccineerden hebben op het krijgen van een infectie:

absoluut risico ongevaccineerden - absoluut risico gevaccineerden
______________________________________________________ x 100%
                absoluut risico ongevaccineerden  

Rijksvaccinatieprogramma

In het huidige Rijksvaccinatieprogramma wordt het bivalente vaccin aangeboden aan meisjes in het jaar dat ze 13 worden. Deze meisjes worden twee keer gevaccineerd. Tussen de twee vaccinaties zit een periode van een half jaar. Meisjes van 15 jaar en ouder die de vaccinatie willen, worden drie keer gevaccineerd met het bivalente vaccin.

Vanaf 2022 krijgen alle kinderen, meisjes én jongens, van 9 jaar een uitnodiging voor een HPV-vaccinatie. Zij die het vaccin hebben gemist, krijgen nog een keer de kans om deze in te halen wanneer ze 14 of tussen de 16 en 17 jaar oud zijn. Daarnaast krijgen jongeren van 18 tot 26 jaar (mannen en vrouwen) de mogelijkheid zich alsnog te laten vaccineren.¹⁶

Gezondheidsraad

De Gezondheidsraad (GR) is van mening dat de hoge mate van effectiviteit, het consistente patroon in verschillende landen, de grotere effecten in jongere populaties en bij een hogere vaccinatiegraad, er sterk op wijzen dat reducties in HPV-gerelateerde uitkomsten het gevolg zijn van vaccinatie.¹⁶ Vaccinatie leidde ook tot reducties in HPV-gerelateerde uitkomsten bij niet-gevaccineerde vrouwen en jongens en mannen, wat een sterke aanwijzing is voor groepsbescherming. De GR verwacht dat vaccinatie ook bij jongens en mannen effectief zal zijn, omdat de werkzaamheid bij deze groepen vergelijkbaar is met die van vrouwen. Daarnaast kan de totale effectiviteit van vaccinatie worden vergroot wanneer ook jongens en mannen gevaccineerd zouden worden, omdat deze groep dan direct beschermd is en de mate van groepsbescherming toeneemt.¹⁶

Onderzoeksdetails

Cochrane-review en meta-analyse³

Follow-up Costa Rica Vaccine Trial¹⁰

Nonavalent- versus quadrivalent vaccin¹³

Systematische review en meta-analyse populatie-effect¹⁹