In het kort Artikel

Voor kinderen met nieuw ontdekte diabetes: een insulinepomp niet beter dan injecties?


Er is een trend om kinderen met diabetes mellitus type 1 als eerste te behandelen met een zogenoemde subcutane insulinepomp in plaats van klassieke insuline-injecties. Dit gebeurt zonder dat duidelijk is of dit een verbetering is. Er zijn redenen om te veronderstellen waarom dit een verbetering op kan leveren. Met een insulinepomp is een nauwkeurigere toediening van kleinere hoeveelheden insuline mogelijk en zou er een betere nabootsing zijn van de natuurlijke insulineafgifte. Recent onderzoek laat echter zien dat een insulinepomp zich niet onderscheidt van klassieke injecties als gekeken wordt naar het HbA1c-gehalte in het bloed. Het aantal hypoglykemieën nam niet af en de levenskwaliteit verbeterde niet. De kosten zijn bijna dubbel zo hoog en het gebruik vergt kennis, inzicht en vaardigheden. Al bij al lijken er (nog) onvoldoende argumenten de insulinepomp als eerste behandeloptie aan te bevelen bij kinderen met diabetes.

  • Bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 1 geeft het gebruik van een subcutane insulinepomp geen betere HbA1c-waarde na 1 jaar dan de klassieke injectietherapie (meerdere keren per dag). 
  • Het gebruik van een insulinepomp is op dit moment bijna twee keer zo duur als de klassieke injectietherapie; vooral het wegwerpmateriaal veroorzaakt de meerkosten.
  • Het aantal gevallen van hypoglykemie met bewustzijnsdaling of ketoacidose blijkt bij kinderen met diabetes die worden behandeld met een insulinepomp in het eerste jaar na de diagnose niet anders dan bij behandeling met klassieke injectietherapie.
  • Het gebruik van de insulinepomp vergt ziekte-inzicht, motivatie en het beheersen van voor de pomp noodzakelijke vaardigheden bij ouders en kind.
  • Het is (nog) onbekend of de subcutane insulinepomp een aanwinst is bij het optreden van complicaties of kwaliteit van leven, op langere termijn (harde uitkomstmaten). 

Brits onderzoek dat het gebruik van een subcutaan aangebrachte insulinepomp vergelijkt met insuline-injecties meerdere malen per dag bij jonge kinderen met diabetes mellitus type 1, vindt geen enkel verschil in effectiviteit. Het gebruik van de pomp is wel duurder dan de injecties. Het onderzoek geeft geen overtuigend antwoord op de vraag welke methode bij kinderen de voorkeur verdient.1

Het onderzoek betrof een gerandomiseerde niet-geblindeerde studie naar de superioriteit van pomptoediening bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde diabetes. Het primaire eindpunt was het verschil in het geglycolyseerde-hemoglobine-gehalte (HbA1c) in het bloed na een jaar.1 Het HbA1c-gehalte is een maat voor het bloedsuikerverlagende effect van een diabetesbehandeling over een langere periode.


Naast de klassieke behandeling met meerdere injecties insuline per dag is het gebruik van subcutane pomptherapie in zwang gekomen. Redenen hiervoor zijn dat het met de pomp makkelijker is lagere insulinedoseringen te geven bij jonge en dus lichtere kinderen, en de gedachte dat continue toediening bij zowel kinderen als volwassenen de fysiologische insulinevoorziening beter nabootst. Daarnaast is de insulinedosering met een pomp makkelijker bij te sturen.

Hoe werkt een insulinepomp
De insulinepomp is een medisch hulpmiddel dat wordt gebruikt voor zogenoemde continue subcutane insuline infusie (CSII). De continue toediening gebeurt via een dunne canule die onderhuids wordt ingebracht met een naald. De canule verbonden met de pomp moet om de 1 tot 3 dagen worden vervangen. De pomp zelf, ca. 10 x 5 x 2 cm, wordt buiten het lichaam gedragen, bijvoorbeeld aan een broeksriem. Hij functioneert op batterijen en bevat een insulinereservoir dat steeds bijgevuld moet worden. De pomp kent een programmering voor: 

- De hoeveelheid insuline die per tijdseenheid wordt afgeven
- Een waarschuwingssysteem als de insuline op is, de canule verstopt zit of de batterij leeg is
- De mogelijkheid een extra hoeveelheid insuline af te geven rondom een maaltijd (bolus)
- Een geheugencapaciteit voor de verschillende functies

Kinderen en hun ouders kunnen therapie met deze pomp in de thuissituatie zelfstandig toepassen, maar de toepassing vergt bepaalde competenties2:

- Voldoende motivatie en indien mogelijk bewezen therapietrouw (bijvoorbeeld bij eerdere diabetesbehandeling)
- In staat en gemotiveerd zijn om samen met de arts een behandeldoel op te stellen
- Het hebben van voldoende kennis van koolhydraten, het kunnen aanpassen van insuline bij verschillende hoeveelheden koolhydraten en/of
  soorten maaltijden (glycemische index), bij activiteiten/bewegen, bij inname van alcohol, het kunnen werken met insuline/koolhydratenratio
- Het beheersen van technische en handelingsvaardigheden rondom de zelfzorg bij pomptherapie (het vullen en ontluchten van het systeem,
  aanbrengen van canules etc.)
- Bereid zijn actief te participeren aan continue scholing aangepast aan de levensfase

Zelfcontroles van de capillaire glucosespiegel met strips en een glucosemeter zijn een blijvende voorwaarde voor een goed gebruik van de pomp.

Eerder gerandomiseerd onderzoek bij volwassenen die al langer insuline gebruiken vanwege diabetes mellitus type 1, toonde na 2 jaar geen verschil in HbA1c-gehalte. Ook werd na 2 jaar intensieve begeleiding geen verschil gevonden in perioden van hypoglykemie met bewustzijnsverlies of in kwaliteit van leven.3 Volgens de auteurs van het Britse onderzoek bij kinderen was eerder onderzoek bij kinderen van onvoldoende methodologische kwaliteit onder meer vanwege het niet gerandomiseerd toewijzen in onderzoek- of controlegroep, te korte observatieperiode of gebruik van inmiddels verouderde insulinepreparaten.1


HbA1c na een jaar

Na een jaar kon geen statistisch significant verschil worden aangetoond in het gemiddelde HbA1c-gehalte tussen de groep die de insulinepomp gebruikte en de groep die injecties met insuline kreeg. De groep met injecties kreeg één of tweemaal per dag een langwerkend insuline (Lantus®, 100 eenheden/ml) in combinatie met bolussen van een snelwerkend insuline (NovoRapid®, 100 eenheden/ml) na het eten van 10 of meer gram koolhydraten. De groep met de insulinepomp kreeg continue subcutane toediening van een basale hoeveelheid insuline (NovoRapid® 100 eenheden/ml) met daarnaast bolussen na 5 gram of meer koolhydraten. Het HbA1c-gehalte in de groep die werd behandeld met een insulinepomp (n = 144) was na een jaar gemiddeld 60,9 mmol/mol (=7,7%) en in de groep die injecteerde (n = 149) 58,5 mmol/mol (=7,5%). Het verschil in de intention-to-treat-analyse was 2,4 mmol/mol (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -0,4 tot 5,3) (=0,2% [-0,04 tot 0,5]). Het verschil na per-protocolanalyse bedroeg 0,9 mmol/mol (-3,2 tot 5,0) (=0,08% [-0,3 tot 0,5]).

HbA1c in verschillende leeftijdsgroepen
Een opvallend resultaat werd gevonden in een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van de primaire uitkomstmaat.1 In de leeftijdsgroep 7 maanden tot 5 jaar (n=64) werd na 12 maanden een significant verschil in het gemiddelde HbA1c-gehalte gevonden in het voordeel van de meermaaldaagse injecties. Ook in de leeftijdsgroep 12 tot 16 jaar (n=79) werd een statistisch significant verschil in het voordeel van de injecties gevonden. Het verschil in de tussenliggende leeftijdsgroep van 5 tot 12 jaar (n=142) was niet statistisch significant.

Uit de resultaten van deze subgroepanalyse kunnen niet zonder meer conclusies worden getrokken, omdat ze niet van te voren werden geprotocolleerd. Ook hebben deze resultaten geen peer review ondergaan, omdat ze alleen in een supplement bij de officiële publicatie worden vermeld. De resultaten geven echter een tegengestelde richting aan dan verwacht, namelijk dat bij de moeilijk in te stellen groep jonge kinderen en pubers de injecties een beter effect zouden hebben. Dit onderwerp verdient dan ook meer onderzoek.

Secundaire uitkomsten


Normwaarden

Naast het HbA1c-gehalte na een jaar werden een aantal secundaire eindpunten onderzocht. Het percentage kinderen in beide groepen met een HbA1c-gehalte binnen de Britse normwaarden (≤ 58 mmol/mol) was gelijk. In de groep kinderen die de pomp gebruikten, hadden 66 (46%) kinderen een HbA1c-gehalte onder de 58 mmol/mol (=7,5%) en in de injectiegroep 78 (55%). 22 (15,4%) kinderen in de pompgroep hadden een HbA1c-gehalte onder de 48 mmol/mol (=6,5%) en 29 (20,4%) in de injectiegroep.

Complicaties

Het aantal ernstige hypoglykemieën met bewustzijnsdaling verschilde niet tussen beide groepen. In de pompgroep kwam dit zes keer voor, in de injectiegroep twee keer. Diabetische ketoacidose kwam tweemaal voor in de groep met pomp, nooit in de groep met injecties. Ook was er in beide groepen geen verschil in groei.

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven, gemeten met de PedsQL-vragenlijst (zie kader) en ingevuld door de kinderen zelf, was niet significant verschillend. Dezelfde vragenlijst ingevuld door de ouders leverde wel een significant verschil op in het voordeel voor de toediening per pomp. Gemiddeld was er een verbetering van 4,1 punten (0,6 tot 7,6) ten opzichte van de injecties. Een verschil van 5 punten wordt op deze score klinisch relevant geacht.

PedsQl
De Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) is een vragenlijst over de kwaliteit van leven van kinderen en jongeren in te vullen door kinderen zelf en hun ouders.1 De PedsQL komt uit de Verenigde Staten en bevat 23 items met 4 subschalen (lichamelijk, emotioneel, sociaal functioneren en functioneren op school). Er zijn versies in te vullen door kinderen en jongeren voor de leeftijdscategorieën 5-7, 8-12 en 13-18 jaar en er is een versie voor de ouders. De PedsQL is in meerdere talen verkrijgbaar, is veel gebruikt in onderzoek (meer dan 900 gepubliceerde studies) en bruikbaar bij gezonde kinderen en bij kinderen met een acute of chronische aandoening. De betrouwbaarheid en validiteit zijn voldoende aangetoond. De lijst is vertaald in het Nederlands en wordt gebruikt in enkele tientallen Nederlandse studies.4 
Spoedeisende hulpbezoek en opnames

Het aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp of opnames gerelateerd aan diabetes was geen vooraf gespecificeerd secundair eindpunt, maar kwam in de groep met de insulinepomp twee keer zo vaak voor. Bij patiënten met een insulinepomp waren er 122 bezoeken (35/144 patiënten) ten opzichte van 60 bezoeken (25/149 patiënten) bij patiënten met insuline-injecties. Het gemiddelde verschil was statistisch significant (0,4 bezoeken per patiënt [0,1-0,9]).


De jaarkosten van het gebruik van de pomp bedroegen €5.109 en van injecties €2.948. Het verschil is €2.161 (95%BI 1.879 tot 2.479). Het grootste deel van dit verschil werd veroorzaakt door kosten van aanschaf van wegwerpmateriaal als naalden, infuussetjes en reservoirs (verschil €1.365 [1.348 tot 1.389]) bij gebruik van een pomp. Daarnaast is de pomp in aanschaf duurder (gemiddeld € 661, versus twee pennen (€88). Andere kosten, zoals kosten van ziekenhuisopnames, gepland en ongepland ziekenhuisbezoek waren ongeveer gelijk. 

Het onderzoek is niet dubbelblind uitgevoerd. Dat kan ook niet altijd bij het vergelijken van verschillende toedieningsmethoden. De beoordeling van de uitkomstmaten werd wél geblindeerd uitgevoerd. Dat maakt dit onderzoek minder gevoelig voor bias. Kinderen en ouders mochten van methode van toediening veranderen als ze dat wilden, zoals in de praktijk ook gebeurt. In de injectiegroep gingen 31 van de 144 kinderen (21%) over en 22 van de 143 kinderen in de pompgroep (15%). Dit verschil is niet statistisch significant. De redenen voor het overstappen werden niet in de publicatie vermeld. Zowel in de intention-to-treat- als in de per-protocolanalyse was geen significant verschil in het HbA1c-gehalte na een jaar. Overstappen op een andere toediening had dus geen aantoonbare invloed op de primaire uitkomstmaat van het onderzoek. 

Een andere beperking is dat dit onderzoek uitgevoerd werd bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Of kinderen die al langer aan diabetes lijden baat hebben bij de ene of andere methode is (nog) onbekend. 

De uitkomstmaat van dit onderzoek (HbA1c-gehalte in het bloed), hoewel goed te meten en te vergelijken, is in feite ook een beperking. Het HbA1c-gehalte is namelijk een zogenoemde surrogaatuitkomstmaat.5 Dit onderzoek werd niet opgezet om na te gaan of er verschil is in voor de patiënt relevante uitkomstparameters zoals het optreden van complicaties of kwaliteit van leven, op langere termijn. 


De Nederlandse richtlijn ‘Indicatiestelling pomptherapie bij kinderen met diabetes mellitus type 1’ van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) beveelt het gebruik van een insulinepomp aan, zeker voor kinderen onder de 6 jaar.6 Deze kinderen zijn lichter en met een pomp is het makkelijker kleinere hoeveelheden insuline toe te dienen. Dit artikel geeft echter reden de aanbeveling te heroverwegen.

Onderzoeksnaam: SCIPI: SubCutaneous Insulin: Pump or Injections
Soort onderzoek: gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek
Financiering: een fabrikant gaf korting op de aanschaf op hun pompen
Belangenverstrengeling: 3 van de 11 auteurs 
Primaire uitkomstmaat: verschil in HbA1c-gehalte in het bloed na 1 jaar
Powerberekening: dit onderzoek was ontworpen als een superioriteitsonderzoek met de hypothese dat er geen verschil tussen groepen zou zijn. Om een verschil in gemiddeld HbA1c-gehalte van 5,46 mmol/mol (0,5%) te vinden met een power van 80%, moest elke groep, na uitval, uit ten minste 143 deelnemers bestaan. De onderzoekers kozen 0,5% als benodigd verschil omdat dit in de literatuur door deskundigen een belangrijk verschil wordt geacht
Insluitingscriteria: kinderen in de leeftijd van 7 maanden tot 15 jaar bij wie de diagnose diabetes mellitus type 1 nieuw werd gesteld
Belangrijke uitsluitingscriteria: hemoglobinopathie, andere aandoening met invloed op het glucosegehalte, psychologisch of psychiatrische aandoening, broer of zus met type I diabetes
Onderzoeksduur: 12 maanden
Randomisatie: computergegenereerd, met leeftijdsblokken (7 maanden t/m 4 jaar; 5 t/m 11 jaar; 12 jaar en ouder)
Analyse van de resultaten: de primaire uitkomst (het HbA1c-gehalte na 12 maanden) werd zowel als ‘intention-to-treat’ als ‘per-protocol’ geanalyseerd. Voor de secundaire uitkomsten werd de intention-to-treatanalyse toegepast 
Aantal patiënten: 293 kinderen werden geïncludeerd. Van hen kregen 144 aanvankelijk de pomp. Eén deelnemer trok zich terug en 22 anderen gingen over op injecties; van 143 kinderen werden de gegevens in de analyse meegenomen. In de groep van 149 kinderen die begonnen met injecties trokken 5 zich terug en 31 gingen over op de pomp. De gegevens van 144 kinderen werden meegenomen in de analyse 
Patiëntkenmerken: mediane leeftijd 9,8 jaar (interkwartiel 5,7 – 12,3), geen andere aandoeningen, gemiddeld HbA1c-gehalte aan het begin van het onderzoek 103,6 mmol/mol (11,6%)


  1. Blair JC, McKay A, Ridyard C, Thornborough K, Bedson E, Peak M, Didi M, Annan F, Gregory JW, Hughes DA, Gamble C; SCIPI investigators. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injection regimens in children and young people at diagnosis of type 1 diabetes: pragmatic randomised controlled trial and economic evaluation. BMJ 2019;365:l1226
  2. Federatie Medisch Specialisten. Richtlijn Competenties patiënt en ouders bij een kind met diabetes mellitus type 1. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_bij_kinderen_insulinepompgebruik/competenties_patient_en_ouders_bij_dm1_kind.html
  3. The REPOSE Study Group. Relative effectiveness of insulin pump treatment over multiple daily injections and structured education during flexible intensive insulin treatment for type 1 diabetes: cluster randomised trial (REPOSE). BMJ 2017;356:j1285
  4. Varni JW, Seid M. Kurtin PS. PedsQLTM 4.0: Reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory TM Version 4.0 Generic Core Scales in healthy and patient populations. Med Care. 2001 Aug;39(8):800-812.
  5. Van Deventer K, Janssens HJEM. Klinische relevantie van onderzoeksuitkomsten. Gebu. 2019;53(1):1-11.
  6. Federatie Medisch Specialisten. Richtlijn Indicatiestelling pomptherapie bij kinderen met diabetes mellitus type 1. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_bij_kinderen_insulinepompgebruik/indicatiestelling_pomptherapie_kinderen_dm1.html  (gelezen op 25 april 2019)

Auteurs

  • dr T.W. de Vries