Volksgezondheidsrisico's door antibioticumgebruik in de veehouderij


Onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

 

Op uitnodiging van de redactiecommissie van het Gebu heeft de heer Van den Bogaard in juli 1999 de opdracht aanvaard om een artikel te schrijven over antibioticumgebruik in de veehouderij en volksgezondheidsrisico's. Na intensieve bewerking door het redactiebureau, is het conceptartikel in maart 2001 besproken in de redactiecommissie. Vlak voordat, in samenspraak met de auteur, de definitieve versie werd vastgesteld, verscheen vrijwel exact hetzelfde artikel in het Pharmaceutisch Weekblad. Het was ons niet bekend dat de auteur dubbelplaatsing voor ogen stond. De redactiecommissie keurt de handelwijze van de auteur af, maar heeft besloten dit artikel toch te plaatsen vanwege het belang van het onderwerp en de toevoegingen die met hulp van onze referenten zijn gemaakt.  

 

 

 

Het gebruik van antibiotica bij vee kan bijdragen aan de resistentieproblematiek bij de mens. Bij slachtvee worden antibiotica niet alleen als geneesmiddel gebruikt, maar worden deze ook om economische redenen continu door het voer gemengd om de groei te bevorderen. Aangezien antibioticumgebruik altijd resistentie bij bacteriën veroorzaakt en bacteriën of hun resistentiegenen van dier naar mens via producten van dierlijke oorsprong kunnen worden overgedragen, kan hierdoor de effectiviteit van belangrijke reserve-antibiotica voor de mens in gevaar komen (Gebu 2001; 35: 83-88).

 

 


Terug naar boven

Regelmatig wordt de noodklok geluid over resistentieontwikkeling en de hieraan gerelateerde gevaren voor de werkzaamheid van de beschikbare antibiotica (Gebu 1999; 33: 61-65). Steeds meer pathogene bacteriën blijken tegen meerdere antibiotica tegelijk resistent te zijn. Deze zogenoemde multiresistente bacteriën worden vooral gevonden bij ziekenhuisinfecties, maar ook buiten het ziekenhuis, bijvoorbeeld onder mycobacteriën en Enterobacteriaceae.
In dit artikel worden de gevolgen voor de volksgezondheid van het grootschalige antibioticumgebruik in de veehouderij besproken. Achtereenvolgens komen aan de orde: resistentie, intensieve veehouderij, risico's voor de mens, resistente pathogene bacteriën en overdracht van resistente commensale bacteriën naar de mens. Ten slotte worden de genomen maatregelen en gevolgen beschreven en worden aanbevelingen gedaan om de risico's te beperken.

Resistentie
In tegenstelling tot ongevoeligheid is resistentie een door bacteriën verworven eigenschap. Antibioticumresistentie kan ontstaan door mutaties in één of meerdere genen van een bacterie of door verwerving van een volledig gen of cluster van genen rechtstreeks van een andere bacterie. Combinaties van beide oorzaken komen ook voor. Resistentiegenen worden via stukjes extrachromosomaal DNA (plasmiden) door bacteriën onderling uitgewisseld. Dit gebeurt niet alleen tussen bacteriën behorend tot dezelfde soort, maar ook tussen verschillende soorten, zelfs tussen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën. Ook bij schimmels komt dit verschijnsel voor. Deze mutaties of gen(en)acquisitie door bacteriën zijn onafhankelijk van de aanwezigheid van antibiotica in het milieu van de bacteriën, maar gebeuren spontaan en willekeurig. Door de productie en het grootschalig gebruik van antibiotica hebben resistente bacteriën nu echter een competitief voordeel ten opzichte van hun gevoelige soortgenoten, waardoor deze tegenwoordig veel meer voorkomen dan in het preantibiotica tijdperk. Dit wordt selectie genoemd. Resistentie van een bacterie betreft meestal niet een enkel antibioticum, maar alle middelen die tot dezelfde of een verwante klasse behoren (kruisresistentie). Omdat bovendien op plasmiden vaak verschillende genen liggen, die coderen voor resistentie tegen meerdere klassen antibiotica, kan gebruik van een antibioticum gelijktijdig selecteren voor resistentie tegen meerdere antibiotica (coselectie). In het algemeen kan men stellen dat hoe meer antibiotica in een populatie per tijdseenheid worden gebruikt, des te meer resistente bacteriën in die populatie zullen voorkomen. Populaties met veel resistente bacteriën worden gekenmerkt door een hoog antibioticumgebruik (selectie), en door een hoge dichtheid van individuen met nauw contact en slechte sanitaire voorzieningen, waardoor resistente bacteriën en resistentiegenen zich gemakkelijk kunnen verspreiden (disseminatie).

 

 


Terug naar boven

Selectie. De huidige grootschalige intensieve veehouderij is ontstaan toen het mogelijk werd de infectierisico's met antibiotica te beheersen.
In de intensieve veehouderij is, in het geval van een bacteriële infectie, individuele behandeling vaak onmogelijk door de grote aantallen dieren per stal waardoor de ziekte zich verspreidt door de hele stal. Dan worden diergeneesmiddelen therapeutisch (preventief) aan alle dieren toegediend. Dit gebeurt door het middel door het drinkwater of door het voer te mengen. Naast het therapeutisch gebruik van antibiotica worden echter ook antibiotica continu door het veevoeder gemengd als een soort vitamine, de zogenoemde additieven. Daardoor groeien de dieren sneller en hebben ze minder voedsel nodig om dezelfde hoeveelheid vlees te produceren. Bovendien wordt er minder mest geproduceerd. Deze antibiotica worden daarom ook wel antimicrobiële groeibevorderaars (AMGB's) genoemd. Deze toepassing van antibiotica gaat buiten de dierenarts om. Distributie, en eventuele advisering, van deze voeders verloopt via de mengvoederfabrikant. In de Europese regelgeving is vastgelegd welke additieven door het veevoer mogen worden gemengd. De antibiotica die in Europa tot voor kort als AMGB mochten worden toegepast, staan in tabel 1.


antibioticum  klasse  kruisresistentie met therapeutisch gebruikte antibiotica van dezelfde klasse 
avilamycine  orthosomycinen  everninomycine 
avoparcine  glycopeptide  vancomycine, teicoplanine 
bacitracine  polypeptiden  bacitracine 
flavofosfolipol  glycolipen  geen 
monensin, salinomycine  ionoforen  geen 
tylosine, spiramycine  macroliden  andere macroliden (erytromycine, azitromycine enz.), lincosamiden, streptograminen 
virginiamycine  streptograminen  quinupristine/dalfopristine 
olaquindoc, carbadox  quinoxalinen  geen 

 

Selectie vindt met name plaats bij gebruik van AMGB's, omdat die levenslang aan grote aantallen gezonde dieren worden toegediend. Bij therapeutisch gebruik van antibiotica is de kans op selectie niet zo groot omdat de toediening hiervan een beperkte behandelingsduur betreft.
Resistentie en disseminatie. Hoewel veel hygiënische maatregelen worden genomen om introductie van ziektekiemen van buiten te voorkomen, is binnen een stal oraal-fecaal contact niet te vermijden, en wordt verspreiding van (resistente) bacteriën door niets belemmerd.
Het veterinaire resistentieprobleem in de intensieve veehouderij beperkt zich voornamelijk tot Gram-negatieve pathogene bacteriën, met name Enterobacteriaceae en Pasteurella spp.4 De meeste multiresistente bacteriën die een probleem vormen in ziekenhuizen, veroorzaken zelden of nooit infecties bij dieren. Bij de sporadische gevallen waarbij meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) bij dieren (paarden en honden) infecties veroorzaakten, kon in de meeste gevallen worden aangetoond dat een mens de primaire infectiebron was. Omgekeerd kunnen echter ook resistente bacteriën afkomstig van dieren direct of indirect via vlees(producten) de mens bereiken. Ondanks alle hygiënische maatregelen tijdens het slachten, is verontreiniging van vlees door bacteriën uit de darmen van het slachtdier niet te voorkomen. Pathogene bacteriën kunnen dan (voedsel)infecties veroorzaken (zoönosen), en bacteriën die tot de normale darmflora van het slachtdier behoren, blijken in staat de tractus digestivus van de consument te koloniseren of tijdens de darmpassage hun resistentiegenen over te dragen aan de daar levende commensale bacteriën.
In de EU en Zwitserland werd in 1997 per jaar 10493 ton antibiotica (actieve stof) gebruikt. Bijna de helft hiervan was bestemd voor dieren, waarvan 3474 ton (33%) op voorschrift van de dierenarts voor therapie en preventie en 1590 ton als AMGB.3 In Nederland wordt per jaar ongeveer 80 ton antibiotica gebruikt voor de mens. Door dierenartsen wordt 300 ton voorgeschreven (50% oxytetracycline en 20% trimethoprim + sulfonamiden). Hierbij dient wel rekening te worden gehouden met het feit dat in Nederland veel meer dieren dan mensen leven. Per kg mens en dier wordt respectievelijk ongeveer 80 en 100 mg antibioticum per jaar voorgeschreven. Daarnaast wordt voor slachtdieren (nutsdieren) per jaar nog eens zo'n 250 ton antibiotica als AMGB door het veevoer gemengd.3 Ongeveer 20% van het AMGB-gebruik in Europa staat dus op het conto van Nederland. Overigens is het antibioticumgebruik bij gezelschapsdieren (katten, honden, paarden, enz.) op gewichtsbasis te verwaarlozen.

 

 


Terug naar boven

 

Een risico van het gebruik van antibiotica bij slachtdieren is dat restanten van deze middelen in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong terechtkomen. De concentraties zijn dan veelal te laag om effect uit te oefenen op de bacteriële flora van de consument, maar bij daarvoor gevoelige personen komen allergische reacties na contact met antibiotica voor. 

Niet alleen pathogene bacteriën kunnen van dier naar mens overgaan, maar ook commensale bacteriën afkomstig van de fecale flora van slachtdieren.

Om deze risico’s te beperken, moeten na het toedienen van antibiotica aan slachtdieren door de overheid vastgestelde wachttermijnen in acht worden genomen voordat er mag worden geslacht, of voordat producten van behandelde dieren, zoals melk of eieren, weer voor menselijke consumptie mogen worden gebruikt. Internationaal zijn zogenoemde 'maximal residue limits' (MRL) voor diergeneesmiddelen vastgesteld, die in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong mogen voorkomen. Op basis hiervan zijn de wachttermijnen vastgesteld. In Nederland worden tegenwoordig zelden restanten van antibiotica in producten van dierlijke oorsprong aangetroffen waarvan de concentraties hoger zijn dan de toegestane MRL. Alarmerende berichten hierover in de lekenpers betreffen bijna altijd gevonden concentraties die lager zijn dan de toegestane MRL. Dit zegt meer over de toegenomen gevoeligheid van de gebruikte chemische analysemethoden dan dat zij bewijzen dat wachttermijnen onvoldoende in acht worden genomen.
Voorts komt bij veehouders contactovergevoeligheid voor AMGB's, zoals tylosine, voor. Het grootste risico van het gebruik van antibiotica bij dieren is echter de selectiedruk op de bacteriële flora, waardoor niet alleen pathogene bacteriën, maar ook de commensale flora van behandelde dieren resistent worden. Dit risico is tot voor kort volledig onderschat. Omdat bacteriën onderling resistentiegenen kunnen uitwisselen, vormt de commensale flora een reservoir van resistentiegenen voor (potentieel) pathogene bacteriën. Voedsel van dierlijke oorsprong is altijd gecontamineerd met fecale flora van de dieren waarvan de producten afkomstig zijn. Zo veroorzaken niet alleen resistente zoönotische bacteriën, zoals Salmonella spp., Campylobacter spp. en Yersinia spp., voedselinfecties, maar bereiken ook de normale darmbacteriën van dieren de mens. Infecties met resistente zoönotische bacteriën zijn, indien nodig, moeilijker met antibiotica te behandelen. Commensale bacteriën van dieren kunnen mensen koloniseren of hun resistentiegenen overdragen aan bacteriën uit de commensale flora van de mens. Bij de mens neemt dan de resistentie tegen de bij dieren gebruikte antibiotica in de darmflora toe. Zo komen bij veel gezonde mensen en dieren in Europa vancomycineresistente enterokokken voor als gevolg van het op grote schaal gebruiken van het verwante glycopeptide-antibioticum avoparcine als AMGB.

Resistente bacteriën kunnen de consument koloniseren en hun resistentiegenen overdragen aan bacteriën uit de darmflora van de mens. 

Het feit dat in vitro het vanA-resistentiegenencluster van enterokokken kon worden overgebracht op MRSA, heeft in hoge mate bijgedragen aan de bewustwording van het risico van antibioticumgebruik bij dieren voor de mens. Infecties met vancomycineresistente MRSA zijn immers niet of heel moeilijk te behandelen. Gelukkig is tot op heden nog nooit een MRSA met vancomycineresistentie door het vanA-gen uit een infectie bij mens of dier geïsoleerd.

 

 


Terug naar boven

 

Salmonellose. De meeste Salmonella-infecties bij de mens worden veroorzaakt door besmetting van voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong: vlees en eieren. Dragerschap zonder klinische symptomen komt bij slachtdieren veel voor. Ook mensen worden niet altijd ziek na een Salmonella-infectie. De frequentie en variatie van de verschillende Salmonella-serotypen, geïsoleerd bij asymptomatische dragers werkzaam in een vleesverwerkende industrie, kwamen echter wel overeen met de serotypen die aanwezig waren in het aangevoerde vlees en de geproduceerde vleesproducten.10
In Nederland en Engeland daalde na het verbod op tetracyclinen als AMGB in 1969 de tetracyclineresistentie van Salmonella, geïsoleerd uit dieren en uit mensen. Mogelijk was hier echter niet alleen het verminderde tetracyclinegebruik debet aan, maar ook het spontaan eindigen van een epidemie door een multiresistente Salmonella typhimurium-kloon. Momenteel heerst onder slachtdieren een epidemie door S. typhimurium-faagtype DT-104. In 1994 was deze stam alleen resistent voor een aantal vaak in de diergeneeskunde gebruikte antibiotica, zoals ampicilline, neomycine en tetracycline, maar thans ook tegen trimethoprim en ciprofloxacine.11 Deze antibiotica zijn de laatste jaren veel gebruikt voor de behandeling van dieren met klinische S. typhimurium-infecties. In Denemarken is bewezen dat een letale infectie met een ciprofloxacineresistente S. typhimurium-stam, afkomstig was van varkens die met enrofloxacine waren behandeld.12 Enrofloxacine is een ethylderivaat van ciprofloxacine en deze antibiotica zijn volledig kruisresistent.
Onlangs is ook een ceftriaxonresistente S. typhimurium geïsoleerd, zowel uit een ziek kind als uit kalveren van dezelfde boerderij.13 Deze kalveren waren behandeld met ceftiofur, een 3e-generatie cefalosporine, dat alleen voor gebruik bij dieren is geregistreerd.
Campylobacteriose. De voornaamste bron van besmetting van Campylobacter jejuni voor de mens is pluimvee. In Nederland is sinds 1987 enrofloxacine, een fluorchinolon, geregistreerd voor de behandeling van Gram-negatieve bacteriële infecties bij pluimvee. Daarnaast wordt het middel ook gebruikt bij pogingen om Salmonella uit besmette kippen te eradiceren en om kuikens afkomstig van besmette moederdieren preventief te behandelen, in de ijdele hoop zo kolonisatie van deze dieren te voorkomen. Kort na de introductie van ciprofloxacine voor het gebruik bij de mens in 1989 bleek al 14% van alle pluimvee-isolaten en 11% van de humane isolaten van C. jejuni resistent te zijn tegen ciprofloxacine.14 In 1993 was het percentage C. jejuni resistente pluimvee-isolaten gestegen tot 29%.15 In Engeland, waar enrofloxacine pas in 1993 voor gebruik bij pluimvee werd toegelaten, bleek in dat jaar 14% van de uit Nederland geïmporteerde slachtkuikens met resistente C. jejuni te zijn besmet en 1% van de in Engeland opgefokte dieren. Enkele jaren daarna was ook het percentage resistente C. jejuni geïsoleerd uit Engelse slachtkuikens gestegen tot meer dan 10%.16
Ook in de VS is, sedert het gebruik van enrofloxacine bij slachtdieren in 1998 is toegestaan, zoals kon worden verwacht het aantal gevallen van ciprofloxacineresistentie voor Campylobacter bij kippen en patiënten toegenomen.17
Het gebruik van antibiotica bij slachtdieren is dus de oorzaak van voedselinfecties met resistente bacteriën bij de mens. Echter in geval van voedselinfecties is resistentie slechts een bijkomend probleem. Voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong dienen vrij te zijn van voor de mens pathogene bacteriën. Dit heeft als consequentie dat de veestapel vrij moet worden gemaakt van deze bacteriën. 

 

 


Terug naar boven

In de tractus digestivus van mens en dier leven grote aantallen commensale bacteriën, de zogenoemde endogene flora. Als gevolg van het gebruik van antibiotica neemt de resistentie in deze flora toe. Dit is ongewenst, omdat deze bacteriën een reservoir van resistentiegenen voor (potentieel) pathogene bacteriën vormen en omdat nosocomiale infecties vaak worden veroorzaakt door bacteriën uit de eigen flora van de patiënt. De mate van resistentie van bacteriën uit de endogene flora, zoals Escherichia coli (E. coli) en enterokokken, is een goede indicator voor de selectiedruk die door antibiotica wordt uitgeoefend op die populatie,18-21 én voor de te verwachten resistentieproblemen in pathogene bacteriën.18
E. coli. Mensen nemen met hun voedsel resistente bacteriën op, die zich korter of langer in de darmflora kunnen handhaven. Bij mensen die alleen gesteriliseerd voedsel eten, komen nauwelijks tetracyclineresistente E. coli in hun feces voor.22 In één onderzoek uit 1970 werd geen verschil gevonden in de prevalentie van resistentie van E. coli in de feces van vegetariërs en mensen die wel vlees eten.23
Wanneer aan kippen tetracycline wordt toegediend, nemen niet alleen de resistente E. coli in de fecale flora van de kippen toe, maar ook bij de pluimveehouders en hun gezinsleden.24 Ook in Nederland wordt bij veehouders meer tetracyclineresistentie in de fecale flora gevonden dan bij stedelingen. Een extra aanwijzing voor overdracht van resistente E. coli-stammen van dier naar mens is het verschil in ciprofloxacineresistentie tussen de houders van varkens, legkippen en slachtpluimvee.25 Enrofloxacine wordt veelvuldig gebruikt bij slachtpluimvee, vooral bij kalkoenen, maar nauwelijks bij varkens en legkippen. Tetracyclinen worden bij alle dieren veel voorgeschreven. Ciprofloxacineresistente E. coli kwamen niet alleen vaker voor in de fecale flora van slachtpluimvee dan van varkens, maar ook meer van slachtpluimveehouders in vergelijking tot stedelingen, varkenshouders en legkippenhouders (zie tab. 2).25


 

Populatie ciprofloxacine tetracycline
Slachtpluimvee 49 85
Slachtpluimveehouders 16 70
Legkippen <1 76
Legkippenhouders <1 36
Varkens 2 100
Varkenshouders 1 79
Stadsbewoners 0 31

 

 

Een eenduidig bewijs voor overdracht van resistentie van dier naar mens, en niet alleen naar de commensale flora van de mens maar ook naar humaan pathogene bacteriën, komt uit een prospectief onderzoek dat destijds in de voormalige DDR is gedaan.26 27 Vóór de introductie van een nieuw antibioticum, nourseothricine, als AMGB voor varkens in de DDR, werden geen nourseothricineresistente E. coli gevonden. Er bestaat geen kruisresistentie tussen nourseothricine en andere antibiotica. Na een jaar kwamen echter al resistente E. coli algemeen voor in de fecale flora van slachtvarkens en twee jaar later ook bij varkenshouders en hun gezinsleden. Ook bij stadsbewoners uit de DDR, die geen direct contact hadden met varkens of met varkenshouders, werd nourseothricineresistentie gevonden. Binnen vier jaar na introductie werd het resistentiegen ook aangetroffen in klinische isolaten: uropathogene E. coli, Salmonella spp. en Shigella dysenteriae. Dus er had niet alleen een selectie en verspreiding van resistente E. coli-stammen van dier naar mens plaatsgevonden, maar ook een overdracht van het resistentiegen van E. coli naar pathogene bacteriën. Aangezien Shigella spp. niet bij dieren voorkomen, moet deze overdracht in de tractus digestivus van de mens hebben plaatsgevonden. Resistente E. coli van dieren kunnen dus direct of via voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong de mens koloniseren en/of hun resistentiegenen aan bacteriën van de mens overdragen. 
Enterokokken. Gezien de volledige kruisresistentie met vancomycine, is het niet verwonderlijk dat het gebruik van avoparcine, tot 1998 een van de meest gebruikte AMGB, selecteert voor vancomycineresistente enterokokken (VRE) in de darmflora van dieren. Het percentage VRE in de fecale flora van dieren die via hun voer avoparcine krijgen, is hoger dan bij dieren die geen of een ander AMGB krijgen.3 Echter VRE werden ook aangetoond in de fecale flora van mensen en gezelschapsdieren, zoals honden, katten en paarden, die nooit vancomycine of avoparcine hadden gebruikt. Dit kwam alleen voor in landen waar avoparcine als AMGB werd gebruikt.28 In de VS en Zweden, waar het gebruik van avoparcine is verboden, werden bij dieren en gezonde personen geen VRE gevonden. Bovendien werden wel VRE geïsoleerd uit Deens vlees, maar niet uit Zweeds vlees.29 Bij Zweedse vrijwilligers die gedurende een week vancomycine hadden gebruikt, kon men geen VRE uit de ontlasting isoleren, maar in België waren alle VRE-vrije vrijwilligers na beëindiging van de vancomycinekuur positief.21 In Nederland werden bij vegetariërs geen VRE in de feces gevonden, maar wel bij 'vleeseters'.30 

De endogene flora van dier en mens fungeert als een reservoir van resistentiegenen voor pathogene bacteriën. 

Bij kalkoenen werd bij 50% van de onderzochte Nederlandse boerderijen VRE gevonden, bij de kalkoenhouders was dit 39%. Uit de fecesmonsters van deze pluimveehouders en kalkoenen van hetzelfde bedrijf, werden enterokokken die genotypisch niet waren te onderscheiden, geïsoleerd. Deze identieke stammen (klonen) moeten dus tussen dieren en mensen zijn uitgewisseld. Bovendien werd een unieke mutatie in het vanA-gencluster, dat de vancomycineresistentie in deze stammen veroorzaakt, gevonden. Dit gemuteerde gen kwam zowel voor bij VRE-genotypen die voornamelijk bij pluimvee voorkwamen als bij genotypen die alleen bij mensen worden geïsoleerd.31 32 De verspreiding van vancomycineresistentie via enterokokken van pluimvee naar mensen betreft dus niet alleen klonale verspreiding van resistente stammen, maar ook overdracht van resistentiegenen van enterokokken van dieren naar (endogene) enterokokken van mensen.
Dezelfde trend kan men waarnemen voor resistentie tegen andere AMGB's. In Finland wordt tylosine alleen als diergeneesmiddel, en dus beperkt gebruikt. Uit 18% van de fecesmonsters van pluimvee en 9% van de varkens werden erytromycineresistente enterokokken gekweekt. In Denemarken, waar tylosine veel als AMGB werd gebruikt, waren deze percentages respectievelijk 91% en 59%.33 In fecesmonsters van gezonde Nederlandse stadsbewoners werden voordat de combinatie quinupristine/dalfopristine voor klinisch gebruik beschikbaar kwam, niet alleen hoge percentages enterokokken resistent tegen vancomycine (12%) en erytromycine (50%), maar ook tegen quinupristine/dalfopristine (30%) gevonden. Bij varkens bedroegen deze percentages toen respectievelijk 34, 84 en 75%.34 Het gebruik van virginiamycine, een antibioticum dat verwant is aan en volledig kruisresistent met quinupristine/dalfopristine, was hiervan waarschijnlijk de oorzaak.
Hieruit blijkt dat een ernstig gevolg van het gebruik van AMGB is, dat potentieel belangrijke behandelingsmogelijkheden van infecties bij de mens in gevaar worden gebracht.
Er is echter hoop, omdat het proces ook omkeerbaar is. Sinds het verbod op het gebruik van bepaalde AMGB's is ook de resistentie in de fecale flora van mensen tegen deze middelen gedaald. Binnen twee jaar na het verbod op het gebruik van avoparcine, daalde in Denemarken, Duitsland en Italië het percentage VRE-positieve slachtkuikens of kippenvleesmonsters significant.35 In Nederland nam het percentage VRE-positieve slachtkuikens af van 80 naar 31% en varkens van 34 naar 17%.36 Nog belangrijker was dat bij gezonde mensen in Duitsland het percentage VRE-positieve fecesmonsters van 12 naar 3% daalde en in Nederland van 12 naar 6%. Ook de resistentie van fecale enterokokken tegen quinupristine/dalfopristine daalde na een vermindering van het gebruik van virginiamycine in Nederland significant bij mens en dier. Dit is niet alleen een extra aanwijzing dat het gebruik van AMGB's bijdraagt aan de resistentieproblematiek bij de mens, maar ook dat interventie effectief is en dat kan worden verwacht dat, net als in Zweden waar sedert 1986 het gebruik van AMGB's is verboden, ook in Nederland VRE niet alleen uit de commensale flora van slachtdieren zullen verdwijnen, maar ook uit de menselijke populatie.

 

 


Terug naar boven

 

In 1969 verscheen in Engeland een rapport met aanbevelingen omtrent het gebruik van AMGB's.37 De aanbevelingen uit het rapport zijn destijds door de meeste nu tot de EU behorende landen overgenomen en in hun wetgeving opgenomen. In het kort kwam het erop neer, dat een scheiding werd aangebracht tussen antibiotica die werden toegelaten voor (dier)geneeskundig gebruik en als groeibevorderaar. Middelen die voor therapeutisch gebruik waren geregistreerd of tot dezelfde klasse behoorden (kruisresistentie), mochten niet meer als AMGB worden gebruikt. Deze maatregelen zijn echter nooit consequent doorgevoerd. 

Bacteriën uit de commensale flora zijn potentiële pathogenen voor patiënten met een verminderde weerstand. 

Tylosine bleef, ondanks een volledige kruisresistentie met erytromycine en een registratie als diergeneesmiddel, ook als AMGB op de markt. Bacitracine was als geneesmiddel en als AMGB toegelaten. Het gebruik van avoparcine als AMGB is destijds na het voor klinische toepassing beschikbaar komen van vancomycine, ten onrechte niet gestopt. Uiteindelijk is in april 1997 het gebruik van avoparcine in de EU verboden. In 1999 is het gebruik van een viertal overige AMGB's geschorst: virginiamycine, tylosine, spiramycine en bacitracine. Momenteel zijn alleen nog toegestaan flavofosfolipol, salinomycine, monensin en avilamycine.
De Nederlandse Gezondheidsraad,26 38 de Europese Commissie39 en de WHO40 hebben geadviseerd om op termijn het gebruik van antibiotica als AMGB volledig te verbieden. In Nederland zou dit verbod in 2002 van kracht moeten worden.  

 

 

Aanbevelingen

Om het resistentierisico te verminderen, is gesteld dat het hebben van een lage prevalentie en mate van resistentie in de fecale flora, een volksgezondheidsdoel moet zijn, net zoals een laag cholesterolgehalte of een adequate bloeddruk.18 Aangezien via producten van dierlijke oorsprong resistentie van dier naar mens kan overgaan, is ook bij slachtdieren een lage mate van resistentie in de fecale flora in het belang van de volksgezondheid. Dit zou als een kwaliteitscriterium voor slachtdieren moeten worden beschouwd.41 Om dit doel te bereiken, dient primair de hoeveelheid antibiotica die aan deze dieren wordt toegediend, te worden verminderd. Het stoppen met het toedienen van antibiotica als groeibevorderaar zou in één keer de totale hoeveelheid antibiotica, die thans voor dieren wordt gebruikt, halveren. Daarnaast dient door betere huisvesting, eradicatie van dierziekten en vaccinatie, de afhankelijkheid van het therapeutisch en vooral het preventieve gebruik van antibiotica te worden verminderd. Het is belangrijk om ook bij dieren alleen antibiotica te gebruiken als deze zijn geïndiceerd, en wel voor de behandeling van bacteriële infecties. Bij de keuze van een antibioticum dient ook de kans op het selecteren en verspreiden van resistentie-aspecten te worden betrokken. Belangrijke antibiotica voor de mens dienen bij zieke dieren alleen te worden gebruikt als bacteriologisch onderzoek heeft aangetoond dat geen van de andere voor dieren beschikbare antibiotica werkzaam zijn. Gebruik voor empirische therapie is dus uit den boze. Dit geldt voor de mens vooral bij het gebruik van reserve-antibiotica (Gebu 1998; 32: 15-21).Het door de Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Diergeneeskunde geformuleerde antibioticumbeleid is gebaseerd op bovenstaand uitgangspunt. De daaruit voortgekomen landelijke antibioticumformularia voor de behandeling van de verschillende diersoorten vormen een belangrijk hulpmiddel hierbij en hebben de Nederlandse dierenarts bewust gemaakt van de resistentieproblematiek en haar/zijn verantwoordelijkheid in deze.42 Samen met een verantwoord gebruik bij de mens, is dit noodzakelijk om de effectiviteit van antibiotica voor de behandeling van mens en dier in de toekomst te waarborgen.  

 

 

 

 

Trefwoorden: antibiotica, intensieve veehouderij, volksgezondheid

 

 

Stofnaam Merknamen®
ampicilline  Pentrexyl
azitromycine Zithromax
ceftriaxon Rocephin
ciprofloxacine Ciproxin
erytromycine merkloos, Eryc, Erythrocine
neomycine merkloos
quinupristine/dalfopristine Synercid
spiramycine Rovamycine
tetracycline merkloos
trimethoprim merkloos, Monotrim, Wellcoprim
vancomycine merkloos, Vancocin

Van de middelen die uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik in de handel zijn, zijn geen stof- en merknamen opgenomen.

 

<hr />

 


1. Levy SB. The antibiotic paradox: how miracle drugs are destroying the miracle. New York: Plenum Press, 1992. 
2. Everdingen JJ van, et al. Als vanco valt: de falende verdediging van geneesmiddelen tegen micro-organismen. Overveen: Belvedere, 1996. 
3. Bogaard AE van den, et al. Antibiotic usage in animals: impact on bacterial resistance and public health. Drugs 1999; 58: 589-607.
4. Bogaard AE van den. Een beschouwing over de zin en onzin van gevoeligheidsbepalingen voor de diergeneeskundige praktijk. Tijdschr Diergeneeskd 1988: 113: 921-932.
5. Hartmann FA, et al. Isolation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus from a postoperative wound infection in a horse. J Am Vet Med Assoc 1997; 211: 590-592.
6. Tomlin J, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in 11 dogs. Vet Rec 1999; 144: 60-64.
7. Bogaard AE van den, et al. Antimicrobial resistance - relation to human and animal exposure to antibiotics. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 453-454.
8. Guerra L, et al. Airborne contact dermatitis from animal feed antibiotics. Contact Dermatitis 1991; 25: 333-334.
9. Bogaard AE van den, et al. Epidemiology of resistance to antibiotics. Links between animals and humans. Int J Antimicrob Agents 2000; 14: 663-671.
10. Deleener J, et al. Enquete sur la role joue dans la propagation de Salmonella et Shigella par les porteur de germes dans l' industrie de viande. Med Mal Infect 1980; 10: 392-398.
11. Use of quinolones in food animals and potential impact on human health. Report of a WHO meeting. Geneva: 2-5 june 1998.
12. Molbak K, et al. An outbreak of multidrug-resistant, quinolone-resistant Salmonella enterica serotype typhimurium DT104. N Engl J Med 1999; 341: 1420-1425.
13. Fey PD, et al. Ceftriaxone-resistant salmonella infection acquired by a child from cattle. N Engl J Med 2000; 342: 1242-1249.
14. Endtz HP, et al. Quinolone resistance in campylobacter isolated from man and poultry following the introduction of fluoroquinolones in veterinary medicine. J Antimicrob Chemother 1991; 27: 199-208.
15. Jacobs-Reitsma WF, et al. The induction of quinolone resistance in Campylobacter bacteria in broilers by quinolone treatment. Letters in Applied Microbiology 1994; 19: 228-231. 
16. Gaunt PN, et al. Ciprofloxacin resistant Campylobacter in humans: an epidemiological and laboratory study. J Antimicrob Chemother 1997; 37: 1197-1199.
17. Smith KE, et al. Quinolone-resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, 1992-1998. N Engl J Med 1999; 340: 1525-1532.
18. Lester S, et al. The carriage of Escherichia coli resistant to antimicrobial agents by healthy children in Boston, in Caracas, Venezuela, and in Qin Pu, China. N Engl J Med 1990; 323: 285-289.
19. Levy SB, et al. High frequency of antimicrobial resistance in human fecal flora. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 1801-1806.
20. Murray BE. Can antibiotic resistance be controlled. N Engl J Med 1994; 330: 1229-1230.
21. Auwera P van der, et al. Influence of oral glycopeptides on the fecal flora of human volunteers: selection of highly glycopeptide-resistant enterococci. J Infect Dis 1996; 173: 1129-1136.
22. Corpet D. Antibiotic resistance from food. N Engl J Med 1988; 318: 1206-1207.
23. Guinee P, et al. Escherichia coli with resistance factors in vegetarians, babies, and non-vegetarians. Appl Microbiol 1970; 20: 531-535.
24. Levy SB, et al. Spread of antibiotic-resistant plasmids from chicken to chicken and from chicken to man. Nature 1976; 260: 40-42.
25. Bogaard AE van den, et al. Antibiotics in animal feeds and the emergence and dissemination of bacterial resistance in man. In: Andremont A, et al (eds.). Antibiotic therapy and control of antimicrobial resistance in hospitals. Paris: Elsevier, 1999: pag. 51-60. 
26. Hummel R, et al. Spread of plasmid-mediated nourseothricin resistance due to antibiotic use in animal husbandry. J Basic Microbiol 1986; 26: 461-466.
27. Witte W, et al. Antibiotics in animal feed. Acta Vet Scand Suppl 2000; 93: 37-45.
28. Devriese LA, et al. Presence of vancomycin-resistant enterococci in farm and pet animals. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2285-2287. 
29. Quednau M, et al. Antibiotic-resistant strains of Enterococcus isolated from Swedish and Danish retailed chicken and pork. J Appl Microbiol 1998; 84: 1163-1170.
30. Schouten MA, et al. VRE and meat. Lancet 1997; 349: 1258. 
31. Stobberingh EE, et al. Enterococci with glycopeptide resistance in turkeys, turkey farmers, turkey slaughterers, and (sub)urban residents in the south of the Netherlands: evidence for transmission of vancomycin resistance from animals to humans? Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2215-2221.
32. Bogaard AE van den, et al. Vancomycin-resistant enterococci in turkeys and farmers. N Engl J Med 1997; 337: 1558-1559. 
33. Aarestrup FM, et al. Associations between the use of antimicrobial agents for growth promotion and the occurence of resistance among Enterococcus faecium from broilers and pigs in Denmark, Finland, and Norway. Microb Drug Resist Mech E Dis 2000; 6: 63-70.
34. Bogaard AE van den, et al. High prevalence of colonization with vancomycin- and pristinamycin-resistant enterococci in healthy humans and pigs in The Netherlands: is the addition of antibiotics to animal feeds to blame? J Antimicrob Chemother 1997; 40: 454-456. 
35. Pantosti A, et al. Decrease of vancomycin-resistant enterococci in poultry meat after avoparcin ban. Lancet 1999; 345: 741-742.
36. Bogaard AE van den, et al. The effect of banning avoparcin on VRE carriage in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 146-148. 
37. Swann MM. London: Her Majesty's Stationary Office, 1969: 82. 
38. Groeibevorderaars. CA. Den Haag: Gezondheidsraad der Nederlanden, 1998: 112.
39. Opinion of the scientific steering committee on antimicrobial resistance. Brussels: European commission, 28 May 1999.
40. WHO global principles for the containment of antimicrobial resistance in animals intended for food. Report of a WHO consultation. Geneva: 5-9 june 2000.
41. Bogaard AE van den, et al. Time to ban all antibiotics as animal growth-promoting agents? + reply and authors' reply. Lancet 1996; 348: 619 (+p.1454-1456). 
42. Bogaard AE van den, et al. Een veterinair antibioticum beleid - Aanbevelingen van een werkgroep. Tijdschr Diergeneeskd 1994; 119: 160-183.    

 

Auteurs

  • dr A.E. van den Bogaard