Visolievetzuren en cardiovasculaire incidenten

Achtergrond. Het gebruik van omega-3-vetzuren uit visolie ofwel visolievetzuren om het cardiovasculaire risico in het algemeen gunstig te beïnvloeden of het risico van hartritmestoornissen kort na een myocardinfarct te verminderen, is omstreden (Gebu 2005; 39: 137). Gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van omega-3-vetzuren bij patiënten met een verschillend uitgangsrisico leverde tegenstrijdige uitkomsten op. Mogelijke werkingsmechanismen van omega-3-vetzuren zouden kunnen zijn het verlagen van de triglyceridenconcentratie met een effect op de atherosclerotische plaquevorming, een anti-aritmisch effect of een werking op de trombocytenaggregatie. In Nederland zijn omega-3-vetzuren (merkloos, Omacor®) geregistreerd voor de behandeling van hypertriglyceridemie en voor secundaire preventie na een myocardinfarct. Men kan ze ook als zelfzorgmedicatie zonder recept verkrijgen. Daarbij wordt dagelijkse suppletie van 1 gram met minstens 800 mg van beide belangrijke visvetzuren (eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur) aanbevolen.
Er zijn twee nieuwe elkaar gedeeltelijk overlappende meta-analysen van gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van deze middelen bij de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen gepubliceerd en een onderzoek met dezelfde vraagstelling specifiek gericht op patiënten met diabetes mellitus.1-3

Meta-analyse 1. 1 In deze meta-analyse werden 14 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten, verricht tussen 1995 en 2010, met in totaal 20.485 patiënten (gem. 63,4 jr., 78,5% man), die al een cardiovasculair incident hadden doorgemaakt. De dagdosis visolievetzuren was gemiddeld 1,7 gram en als placebo werd meestal een plantaardige olie gebruikt en in enkele onderzoeken een niet-olieachtig product. De onderzoeksduur bedroeg gemiddeld twee jaar.

Resultaat. De suppletie met omega-3-verzuren leidde niet tot een statistisch significant verminderd totaal cardiovasculair risico en evenmin tot een lager risico op de uitkomstmaten plotselinge hartdood, hartinfarct, hartfalen, TIA en CVA. Er was wel een geringere cardiovasculaire sterfte (relatief risico RR 0,91 [95%BI=0,84-0,99]), maar dat was na uitsluiting van één methodologisch zwakker onderzoek niet meer aantoonbaar. Evenmin was er een significant preventief effect aantoonbaar in subgroepen ingedeeld naar land van herkomst, kuststreek of binnenland, aard van voorafgaande cardiovasculaire aandoening, al of niet gebruik van lipidenverlagende medicatie of trombocytenaggregatieremmers (na uitsluiting van het methodologisch zwakke onderzoek), het gebruikte type placebo (al dan niet vetachtig), de duur van de behandeling en de dosis visolie.

Conclusie. Deze meta-analyse toonde geen gunstige werking van enkele jaren visolievetzurengebruik op de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen.

Meta-analyse 2. 2 De auteurs van deze meta-analyse gingen uit van dezelfde vraagstelling en gebruikten dezelfde methodiek als in de eerste meta-analyse, maar er werden behalve de genoemde 14 onderzoeken ook enkele ingesloten met gemengd primaire en secundaire preventie en niet-geblindeerde onderzoeken. Zo kwamen zij op 20 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 68.680 patiënten (gem. 68 jr.). De dagdosis omega-3-vetzuren was gemiddeld 1 gram en de behandelduur gemiddeld twee jaar.

Resultaat. Er was geen significante associatie aantoonbaar tussen het gebruik van visolievetzuren en een afname van totale sterfte ongeacht de oorzaak, cardiovasculaire sterfte, mors subita, myocardinfarct en CVA. Recenter onderzoek toonde vaker negatieve uitkomsten dan ouder onderzoek. Duur en dosis van de visoliesuppletie was niet van invloed. De invloed van lipidenverlagende medicatie werd in deze meta-analyse niet onderzocht.

Conclusie. Enkele jaren gebruik van omega-3-vetzuren was niet geassocieerd met minder sterfte of een lager cardiovasculair risico.

'Outcome Reduction with a Initial Glargine Intervention' (ORIGIN)-onderzoek. Dit Canadese onderzoek had als vraagstelling of langdurige suppletie met omega-3-vetzuren een vermindering van cardiovasculaire incidenten geeft bij patiënten met (pre)diabetes mellitus type 2 die al klinische cardiovasculaire incidenten hebben gehad.3 In dit dubbelblinde onderzoek met twee gekruiste onderzoeksarmen werden 12.536 patiënten (gem. 64 jr.) opgenomen die eerder al een cardiovasculair incident hadden doorgemaakt en diabetes mellitus of een gestoorde glucosetolerantie hadden. Zij werden gerandomiseerd naar een behandeling met dagelijks een capsule met 1 gram omega-3-vetzuren of een capsule met olijfolie én insuline glargine (Lantus®) of geldende standaardbehandeling voor diabetes mellitus in Canada. De uitkomsten van de eerste vergelijking komen hier aan de orde.

Resultaat. Tijdens een mediane behandelduur van 6,2 jaar was er geen vermindering van cardiovasculaire sterfte bij gebruikers van omega-3-vetzuren in vergelijking met placebo (9,1 vs. 9,3%). Evenmin zag men significante verschillen in grote vasculaire incidenten, sterfte door ritmestoornissen en sterfte ongeacht de oorzaak. In beide onderzoeksarmen gebruikte circa 53 tot 55% van de patiënten een statine. De triglyceridenconcentratie was met visolievetzuursuppletie 0,16 mmol/l meer gedaald dan met placebo, zonder een duidelijk effect op andere lipiden. De bijwerkingen waren gelijk in beide groepen. Gemiddeld kregen alle deelnemers met hun voeding ook nog 210 mg visolievetzuren binnen. Als de resultaten van dit onderzoek werden toegevoegd aan die van de eerste meta-analyse, dan werd het effect op cardiovasculaire sterfte niet-significant.

Conclusie onderzoekers. Dagelijks gebruik van 1 gram omega-3-vetzuren extra gaf geen vermindering van cardiovasculaire incidenten bij patiënten met (pre)diabetes mellitus en een hoog cardiovasculair risico.

Plaatsbepaling

De resultaten van deze onderzoeken tonen geen gunstige werking van enkele jaren visolievetzurengebruik op de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij een uiteenlopende populatie patiënten waaronder die met diabetes mellitus type 2.
Een mogelijke verklaring voor de discrepantie van de besproken onderzoeken met eerdere positieve uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek is, dat patiënten met cardiovasculaire aandoeningen meer dan vroeger tevens uitgebreide cardioprotectieve en vooral lipidenverlagende middelen zijn gaan gebruiken, waarbij de werking van visolievetzuren in het niet valt. Een aanwijzing hiervoor vormt het gegeven dat de resultaten van de gerandomiseerde onderzoeken van de laatste vijf jaar geen positief effect van visolievetzuren toonden op de preventie van cardiovasculaire incidenten.
De dosis en de samenstelling van de visolievetzuursuppletie lijken geen verklaring te geven voor de discrepantie tussen eerdere en recente metaanalysen en de bereikte daling van de triglyceridenconcentratie evenmin. Dat olijfolie in de meeste onderzoeken als placebo werd gebruikt, kan worden uitgelegd als teken van gelijkwaardigheid van beide producten. De uitkomsten van deze onderzoeken hebben geen betrekking op het algemene voedingsadvies om meer vis te gebruiken ofschoon dit advies niet is onderbouwd met gegevens uit gerandomiseerd onderzoek. Ze gelden evenmin voor primaire preventie met visolievetzuur in populaties met een veel lager cardiovasculair risico. Over deze laatste vraagstelling gaan drie nog lopende onderzoeken.



1. Kwak SM, et al. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements in the secondary prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2012; 172: 686-694.
2. Rizos EC, et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events. JAMA 2012; 308: 1024-1033.
3. The Origin Trial Investigators. N-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 309-318.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst