In het kort Lees artikel

Virusremmers bij COVID-19


Samenvatting

Er zijn gedurende de covidpandemie drie virusremmers ontwikkeld, die via verschillende mechanismen de replicatie van het virus remmen. Molnupiravir en remdesivir zijn polymeraseremmers, en nirmatrelvir is een proteaseremmer. Uit gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat deze virusremmers, mits toegediend binnen 5 tot 7 dagen na de eerste symptomen van COVID-19, het risico op ziekenhuisopname en mortaliteit statistisch significant verlagen bij ongevaccineerde patiënten met een verhoogde kans op een ernstig ziektebeloop. 


Wat is het standpunt van het Ge-Bu? 
  • Door toediening van de polymeraseremmers molnupiravir of remdesivir of de proteaseremmer nirmatrelvir aan ongevaccineerden in het beginstadium van COVID-19 kan het aantal ziekenhuisopnames en sterftegevallen worden verminderd.
  • Er zijn geen studies gepubliceerd die de effectiviteit van de virusremmers onderling vergelijken. Omdat de placebogecontroleerde onderzoeken onderling te veel verschillen is een indirecte vergelijking niet mogelijk. 
  • De plaats van de virusremmers lijkt vooralsnog beperkt. Op theoretische gronden zijn ze mogelijk toepasbaar bij immuungecompromitteerde patiënten als alternatief voor monoklonale antilichamen.

Vanaf het moment dat de samenstelling van het genoom van SARS-CoV-2 bekend werd, begon de zoektocht naar aangrijpingspunten voor geneesmiddelen die de replicatie van het virus kunnen remmen. 

Op dit moment bestaan er twee soorten virusremmers, de proteaseremmers en de polymeraseremmers.1,2,3 Proteaseremmers worden al toegepast bij hiv en hepatitis C, en de polymeraseremmers bij hepatitis C.4 Tegen SARS-CoV-2 zijn inmiddels drie virusremmers ontwikkeld, de polymeraseremmers molnupiravir en remdesivir, en de proteaseremmer nirmatrelvir. Deze virusremmers zijn geïndiceerd voor de behandeling van COVID-19 in het beginstadium van de infectie, 5 tot 7 dagen na het verschijnen van de eerste symptomen. In het registratiedossier staat dat deze virusremmers kunnen worden toegepast bij volwassenen met COVID-19 die nog geen zuurstoftoediening nodig hebben en die een verhoogd risico hebben op een ernstig ziektebeloop.5,6,7 Remdesivir was al geregistreerd voor behandeling van volwassenen in een gevorderd stadium van COVID-19 die zuurstoftherapie nodig hebben, maar bleek voor deze indicatie niet effectief.8

De plaats van de nieuwe virusremmers lijkt vooralsnog beperkt. Mogelijk vormen de virusremmers een alternatief voor de monoklonale antilichamen, wanneer die niet meer of minder effectief zijn tegen de nieuwere virusvarianten. Molnupiravir en nirmatrelvir hebben als voordeel dat ze oraal zijn toe te dienen. Remdesivir is echter alleen als injectie te verkrijgen. Er wordt op dit moment onderzocht of ook een orale toedieningsvorm van remdesivir kan worden ontwikkeld. Daarnaast wordt ook de effectiviteit van de virusremmers als pre-expositie profylacticum onderzocht. Om het risico op resistentie te verminderen wordt eveneens de effectiviteit van combinaties van virusremmers onderzocht. De virusremmers zijn niet onderzocht bij gevaccineerde patiënten.1,2,3


Werkingsmechanisme

RNA-polymerase is een enzym dat RNA aanmaakt. Dit RNA zorgt voor de productie van eiwitten binnen het virus, maar ook voor de replicatie van het virus zelf. Polymeraseremmers bestaan uit nucleosiden die lijken op de nucleosiden van het virus zelf. Bij remdesivir worden deze nucleosiden in het virus-RNA geïncorporeerd waardoor de eiwitproductie en de virusdeling tot stilstand komen. In het geval van molnupiravir gaat de eiwitproductie door, maar worden verkeerde basen in het virus-RNA ingebouwd. Na enkele cycli van de inbouw van de verkeerde base stopt de virusdeling.9

Molnupiravir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van molnupiravir onderzocht bij ongevaccineerde, niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, waren maximaal 5 dagen geleden positief getest en vertoonden ten minste één symptoom van een covidbesmetting.10 Van de 1.433 gerandomiseerde deelnemers kregen 716 tweemaal per dag 800 mg molnupiravir gedurende 5 dagen en 717 patiënten kregen een placebo. 29 dagen na inclusie was het risico op ziekenhuisopname of overlijden 6,8% in de molnupiravirgroep (48 van de 709 deelnemers) en 9,7% in de placebogroep (68 van de 699 deelnemers), een statistisch significant verschil. Dit betekent een absolute risicoreductie van 3% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,1 tot 5,9%) en een NNT van 33. Er was één sterfgeval in de molnupiravirgroep en negen in de placebogroep.10

Bijwerkingen

Het percentage patiënten met ten minste één bijwerking was in beide groepen vergelijkbaar, 30,4% in de molnupiravirgroep en 33,0% in de placebogroep. De percentagens bijwerkingen die volgens de onderzoekers gerelateerd waren aan het onderzoek waren respectievelijk 8,0% en 8,4%. De meest voorkomende bijwerkingen in respectievelijk de molnupiravirgroep en de placebogroep waren diarree (1,7 en 2,1%), misselijkheid (1,4% en 0,7%) en duizeligheid (1,0% en 0,7%).10 

Remdesivir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van remdesivir onderzocht bij ongevaccineerde niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, waren maximaal 4 dagen voor randomisatie positief getest op COVID-19 en hadden maximaal 7 dagen voor randomisatie ten minste één symptoom van een covidbesmetting. Van de 532 gerandomiseerde patiënten kregen 279 patiënten op de eerste dag 200 mg remdesivir intraveneus, 100 mg op dag 2 en 3, en 283 patiënten kregen een placebo. Het risico op ziekenhuisopname of overlijden 28 dagen na inclusie was statistisch significant lager in de remdesivirgroep met 0,7% voor remdesivir en 5,3% voor placebo. Dit betekent een absolute risicoreductie van 4,6% en een NNT van 21. De hazard ratio was 0,13 (95%BI 0,03 tot 0,59). Er waren in beide groepen geen sterfgevallen.11

Bijwerkingen

Op dag 28 na aanvang van het onderzoek was het aantal patiënten met een bijwerking in de remdesivirgroep 42,3% en in de placebogroep 46,3%. De percentagens bijwerkingen die volgens de onderzoekers gerelateerd waren aan het onderzoek waren respectievelijk 12,2% en 8,8%. Lichte bijwerkingen die meer dan 5% voorkwamen in beide groepen waren misselijkheid, hoofdpijn en hoesten. Ernstigere bijwerkingen12 kwamen meer voor in de placebogroep (6,7%) dan in de remdesivirgroep (1,8%).11


Werkingsmechanisme

Tijdens de replicatie van het virus maakt SARS-CoV-2 lange eiwitketens. Deze eiwitketens worden door het enzym protease ingekort tot de eiwitten die het virus bij de replicatie nodig heeft. Proteaseremmers blokkeren de werking van het enzym protease waardoor het virus niet meer kan delen. Nirmatrelvir is een proteaseremmer die oraal kan worden ingenomen. Nirmatrelvir is een substraat voor het leverenzym CYP3A4. Omdat dit enzym sterk wordt geremd door ritonavir resulteert een combinatie van nirmatrelvir en ritonavir in een aanzienlijke verlenging van de werkingsduur van nirmatrelvir. Ritonavir zelf is niet effectief tegen SARS-CoV-2.

Nirmatrelvir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van nirmatrelvir in combinatie met ritonavir onderzocht bij ongevaccineerde niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, en hadden maximaal 5 dagen geleden ten minste één symptoom van een covidbesmetting én een positieve covidtest. 1.039 patiënten kregen 2 maal per dag 300 mg nirmatrelvir en 100 mg ritonavir, en 1.046 een placebo. Het risico op ziekenhuisopname of overlijden 28 dagen na aanvang van het onderzoek was 0,77% in de nirmatrelvirgroep en 6,3% in de placebogroep, een statistisch significant verschil. Dit betekent een absolute risicoreductie van 5,6% (95% BI 4,0 tot 7,2) en een NNT van 17. Er waren acht ziekenhuisopnames en geen sterfgevallen in de behandelde groep, en 65 ziekenhuisopnamen en acht sterfgevallen in de placebogroep.13

Bijwerkingen

Op dag 34 was het aantal patiënten met bijwerkingen 22,6% in de nirmatrelvirgroep en 23,9% in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren verstoorde smaaksensatie (5,6% tegen 0,3%), diarree (3,1% tegen 1,6%), hoofdpijn (1,4% tegen 1,3%) en braken (1,1% tegen 0,8%).13 

Interactie

Nirmatrelvir wordt in combinatie gebruikt met ritonavir. De auteurs van het onderzoek wijzen ook op de potentiële interactie van ritonavir en met andere geneesmiddelen. De klinische consequenties zullen meestal beperkt zijn gezien de lage dosis en de korte toedieningsduur van 5 dagen.13 Ritonavir is een remmer van het enzym CYP3A4 en kan het metabolisme vertragen van andere geneesmiddelen, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4.7


De virusremmers werden uitsluitend onderzocht in placebogecontroleerde studies. Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin de effectiviteit van de virusremmers onderling wordt vergeleken. Door de heterogeniteit is vergelijking van de resultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken vrijwel onmogelijk.

Verschil in inclusiecriteria

In de onderzoeken naar remdesivir werd voor inclusie een positieve PCR-test aangehouden, terwijl in het nirmatrelvironderzoek naast een PCR-test ook een (minder gevoelige) antigeentest al voldoende was voor inclusie.

Ook de risicofactoren die bij de inclusie van patiënten werden gehanteerd verschilden. In het nirmatrelvironderzoek werd een BMI van 25 of hoger als risicofactor aangehouden, terwijl dit in de andere onderzoeken 30 of hoger was. In het onderzoek naar nirmatrelvir golden rokers als risicogroep terwijl de onderzoeken naar remdesivir en molnupiravir dit niet als risicofactor aanmerkten. 

Verschil in kenmerken van de onderzoekspopulatie

Ook zijn er grote verschillen in karakteristieken van de onderzoekspopulatie. Zo was de gemiddelde leeftijd in respectievelijk de molnupiravir-, remdesivir-  en nirmatrelvirgroepen 43, 50 en 46 jaar. In de studie naar molnupiravir was 73% van de patiënten obees en in de remdesivirstudie 55%. Het aantal obese patiënten in de nirmatrelvirstudie werd niet vermeld. In de molnupiravirstudie hadden 85,8% van de geïncludeerde patiënten antilichamen tegen SARS-CoV-2 in het bloed, in de nirmatrelvirstudie was dat 51,2%. In de remdesivirstudie werd dit percentage niet vermeld.

Verschil in virusvarianten

De studies werden in verschillende tijdsperiodes verricht en daardoor verschilde de virusvariant waaraan de onderzoekspopulatie werd blootgesteld. Remdesivir werd onderzocht vóór de deltavariant dominant werd. De onderzoeken naar molnupiravir en nirmatrelvir vielen in de periode waarin de deltavariant dominant was. 


De uitgevoerde onderzoeken beantwoorden nog niet alle vragen:

  • Het is onduidelijk of de verschillende SARS-CoV-2-varianten resistentie ontwikkelen tegen de nieuwe virusremmers.
  • De nieuwe virusremmers zijn niet in gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken.
  • Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van de virusremmers bij gevaccineerde patiënten.
  • De informatie over de veiligheid en bijwerkingen van de virusremmers is nog beperkt.

Kenmerken van de virusremmers

Molnupiravir

De registratieaanvraag voor molnupiravir is nog in behandeling bij het EMA. Het wordt in de handel gebracht door MSD onder de merknaam Lagevrio® als capsules van 200 mg. De dosering is tweemaal daags 800 mg gedurende 5 dagen. De behandeling met molnupiravir moet binnen 5 dagen na de eerste covidsymptomen worden begonnen.5

Remdesivir

Remdesivir is geregistreerd voor “de behandeling van coronavirus disease 2019 (COVID-19) voor: volwassenen die geen aanvullende zuurstof nodig hebben en die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige COVID-19”. Het wordt in de handel gebracht door de firma Gilead onder de merknaam Veklury® als injectieflacon met 100 mg remdesivir poeder voor injectie. De dosering is 200 mg op dag 1 en 100 mg op dag 2 en 3. De behandeling met remdesivir moet binnen 7 dagen na de eerste symptomen worden begonnen.6

Nirmatrelvir

Nirmatrelvir in combinatie met ritonavir is in januari 2022 geregistreerd door het EMA. Dit geneesmiddel is op dit moment (april 2022) nog niet in Nederland te verkrijgen. Het wordt in de handel gebracht door de firma Pfizer onder de naam Paxlovid® als een combinatie van twee tabletten van 150 mg nirmatrelvir en één capsule 100 mg ritonavir. De dosering is 300 mg nirmatrelvir en 100 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 5 dagen. De behandeling met nirmatrelvir moet binnen 5 dagen na de eerste covidsymptomen worden begonnen.7

Onderzoeksdetails

Molnupiravir10
Onderzoeksnaam: MOVe-OUT (molnupiravir-outpatients)-studie
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten met lichte tot matige COVID-19. Positieve PCR-laboratoriumtest en ten minste één covidsymptoom niet langer dan 5 dagen voor inclusie en ten minste één risicofactor voor het ontwikkelen van ernstige COVID-19. De risicofactoren waren: leeftijd > 60 jaar, kanker, chronische nierziekte, COPD, BMI > 30, ernstige hartafwijkingen of diabetes mellitus
Belangrijke uitsluitingscriteria: geplande ziekenhuisopname binnen 48 uur, zwangerschap, slechte nierfunctie, vaccinatie tegen SARS-CoV-2, neutropenie, zuurstoftoediening
Interventie: 2 maal per dag 800 mg molnuprivir gedurende 5 dagen of placebo
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: de incidentie van ziekenhuisopname of overlijden tot dag 29 na inclusie, laatste follow-up 7 maanden na inclusie
Beoogd patiëntenaantal en power: er waren 1.550 patiënten nodig om superioriteit aan te kunnen tonen met een power > 95% en een eenzijdige α van 2,5%. Het ingeschatte aantal eindpunten was 6% met molnupiravir en 12% met placebo. Bij 50% van de patiënten werd een interim-analyse gedaan
Randomisatie: interactive response technology
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: modified intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: er zijn 1.433 patiënten gerandomiseerd van wie 716 molnupiravir en 717 placebo ontvingen. Mediane leeftijd 43, 51,3% vrouw, 33,8% > 50 jaar. Inclusieperiode mei tot november 2021. 58,1% van de besmettingen was met de deltavariant
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov NCT04575597
Financiering: Merck Sharp & Dohme
Belangenverstrengeling: 18 van de 22 auteurs
Remdesivir11
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek 
Insluitingscriteria: positieve PCR-laboratoriumtest niet langer dan 4 dagen voor inclusie en ten minste één covidsymptoom niet langer dan 7 dagen voor inclusie en ten minste één risicofactor voor het ontwikkelen van ernstige COVID-19. Risicofactoren waren leeftijd > 60 jaar, hypertensie, cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, diabetes mellitus, BMI > 30, immuungecompromitteerd, chronische nierziekte, chronische longziekte, kanker, chronische leverziekte of sikkelcelziekte
Belangrijke uitsluitingscriteria: geplande ziekenhuisopname binnen 48 uur, SARS-CoV-2-vaccinatie, zuurstoftoediening
Interventie: remdesivir 200 mg op dag 1 en 100 mg op dag 2 en 3 of placebo (1:1)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: ziekenhuisopname door COVID-19 of overlijden tot dag 28 na aanvang van het onderzoek
Beoogd patiëntenaantal en power: met de aanname dat 9,3% van de patiënten zou overlijden of in het ziekenhuis zou worden opgenomen en 5% zou uitvallen, werd berekend dat 1.264 patiënten nodig waren om een 90% power op te leveren en om een hazard ratio van 0,55 te kunnen detecteren
Randomisatie: methode niet vermeld
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: alle gerandomiseerde patiënten die ten minste 1 dosis kregen
Aantal ingesloten patiënten en patientenkenmerken: 562 patiënten werden gerandomiseerd en kregen ten minste één infuus, 279 kregen remdesivir en 283 placebo, gemiddelde leeftijd 50 jaar, 47% vrouw. Patiënten werden van september 2020 tot april 2021 geïncludeerd. Dit was voor de opkomst van de deltavariant
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov NCT04501952,EudraCT 2020 -003510-12
Financiering: Gilead Sciences
Belangenverstrengeling: 16 van de 30 auteurs
Nirmatrelvir13
Onderzoeksnaam: EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: positieve PCR- of antigeentest en ten minste één covidsymptoom niet langer dan 5 dagen voor inclusie en ten minste één risicofactor voor het ontwikkelen van ernstige COVID-19. Risicofactoren zijn: leeftijd > 60 jaar, BMI > 25, roken, immunosuppressie, chronische longziekte, hypertensie, chemotherapie voor kanker, gebruik van immunomodulatoren, hiv-infectie
Belangrijke uitsluitingscriteria: geplande ziekenhuisopname binnen 48 uur, SARS-CoV-2-vaccinatie
Interventie: nirmatrelvir 300 mg en ritonavir 100 mg of placebo gedurende 5 dagen
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: ziekenhuisopname en mortaliteit door COVID-19 of overlijden tot dag 28 na inclusie
Beoogd patiëntenaantal en power: ongeveer 3.000, 1.717 in de primaire analyse om een 90% power te verkrijgen en om een 50% verschil in vergelijking met placebo te kunnen detecteren
Randomisatie: interactive response systeem
Blindering: dubbelblind
Geanalyseerde populatie: modified intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 2.246, 1.120 kregen nirmatrelvir en 11.26 placebo, mediane leeftijd 46 jaar, 48,9% vrouw. Inclusie van de deelnemers was tussen juli en december 2021
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov NCT04960202
Financiering: Pfizer
Belangenverstrengeling: 12 van de 12 auteurs

  1. Burki TK. The role of antiviral treatment in the COVID-19 pandemic. Lancet Respir Med. 2022 Feb;10(2):e18. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00011-X.
  2. Fan H, Lou F, Fan J, Li M, Tong Y. The emergence of powerful oral anti-COVID-19 drugs in the post-vaccine era. Lancet Microbe. 2022 Feb;3(2):e91. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00278-0.
  3. Cully M. A tale of two antiviral targets - and the COVID-19 drugs that bind them. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jan;21(1):3-5. doi: 10.1038/d41573-021-00202-8. 
  4. Stolk LM. Direct werkende antivirale middelen bij chronische hepatitis C. Gebu. 2022;56(2):9-12
  5. EMA. Annex I: conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for unauthorised product Lagevrio (molnupiravir). Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/lagevrio-also-known-molnupiravir-mk-4482-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions_en.pdf.
  6. Productinformatie Veklury. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 21-02-2022.
  7. Productinformatie Paxlovid. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 08-02-2022.
  8. Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M, Peiffer-Smadja N, Poissy J, Belhadi D, et al. DisCoVeRy Study Group. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2022 Feb;22(2):209-221. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00485-0. 
  9. Malone B, Campbell EA. Molnupiravir: coding for catastrophe. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):706-708. doi: 10.1038/s41594-021-00657-8. Erratum in: Nat Struct Mol Biol. 2021 Nov;28(11):955. 
  10. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, et al. MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):509-520. doi: 10.1056/NEJMoa2116044. 
  11. Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R, Mera J, Webb BJ, Perez G, et al. GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):305-315. doi: 10.1056/NEJMoa2116846. 
  12. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Corrected Version 2.1. Via: https://rsc.niaid.nih.gov/clinical-research-sites/daids-adverse-event-grading-tables. Geraadpleegd op 10-02-2022
  13. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, et al. EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. 

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.