Virusremmers bij COVID-19

Vanaf het moment dat de samenstelling van het genoom van SARS-CoV-2 bekend werd, begon de zoektocht naar aangrijpingspunten voor geneesmiddelen die de replicatie van het virus kunnen remmen. 

Op dit moment bestaan er twee soorten virusremmers, de proteaseremmers en de polymeraseremmers.^1,2,3 Proteaseremmers worden al toegepast bij hiv en hepatitis C, en de polymeraseremmers bij hepatitis C.⁴ Tegen SARS-CoV-2 zijn inmiddels drie virusremmers ontwikkeld, de polymeraseremmers molnupiravir en remdesivir, en de proteaseremmer nirmatrelvir. Deze virusremmers zijn geïndiceerd voor de behandeling van COVID-19 in het beginstadium van de infectie, 5 tot 7 dagen na het verschijnen van de eerste symptomen. In het registratiedossier staat dat deze virusremmers kunnen worden toegepast bij volwassenen met COVID-19 die nog geen zuurstoftoediening nodig hebben en die een verhoogd risico hebben op een ernstig ziektebeloop.^5,6,7 Remdesivir was al geregistreerd voor behandeling van volwassenen in een gevorderd stadium van COVID-19 die zuurstoftherapie nodig hebben, maar bleek voor deze indicatie niet effectief.⁸

De plaats van de nieuwe virusremmers lijkt vooralsnog beperkt. Mogelijk vormen de virusremmers een alternatief voor de monoklonale antilichamen, wanneer die niet meer of minder effectief zijn tegen de nieuwere virusvarianten. Molnupiravir en nirmatrelvir hebben als voordeel dat ze oraal zijn toe te dienen. Remdesivir is echter alleen als injectie te verkrijgen. Er wordt op dit moment onderzocht of ook een orale toedieningsvorm van remdesivir kan worden ontwikkeld. Daarnaast wordt ook de effectiviteit van de virusremmers als pre-expositie profylacticum onderzocht. Om het risico op resistentie te verminderen wordt eveneens de effectiviteit van combinaties van virusremmers onderzocht. De virusremmers zijn niet onderzocht bij gevaccineerde patiënten.^1,2,3

Werkingsmechanisme

RNA-polymerase is een enzym dat RNA aanmaakt. Dit RNA zorgt voor de productie van eiwitten binnen het virus, maar ook voor de replicatie van het virus zelf. Polymeraseremmers bestaan uit nucleosiden die lijken op de nucleosiden van het virus zelf. Bij remdesivir worden deze nucleosiden in het virus-RNA geïncorporeerd waardoor de eiwitproductie en de virusdeling tot stilstand komen. In het geval van molnupiravir gaat de eiwitproductie door, maar worden verkeerde basen in het virus-RNA ingebouwd. Na enkele cycli van de inbouw van de verkeerde base stopt de virusdeling.⁹

Molnupiravir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van molnupiravir onderzocht bij ongevaccineerde, niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, waren maximaal 5 dagen geleden positief getest en vertoonden ten minste één symptoom van een covidbesmetting.¹⁰ Van de 1.433 gerandomiseerde deelnemers kregen 716 tweemaal per dag 800 mg molnupiravir gedurende 5 dagen en 717 patiënten kregen een placebo. 29 dagen na inclusie was het risico op ziekenhuisopname of overlijden 6,8% in de molnupiravirgroep (48 van de 709 deelnemers) en 9,7% in de placebogroep (68 van de 699 deelnemers), een statistisch significant verschil. Dit betekent een absolute risicoreductie van 3% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,1 tot 5,9%) en een NNT van 33. Er was één sterfgeval in de molnupiravirgroep en negen in de placebogroep.¹⁰

Bijwerkingen

Het percentage patiënten met ten minste één bijwerking was in beide groepen vergelijkbaar, 30,4% in de molnupiravirgroep en 33,0% in de placebogroep. De percentages bijwerkingen die volgens de onderzoekers gerelateerd waren aan het onderzoek waren respectievelijk 8,0% en 8,4%. De meest voorkomende bijwerkingen in respectievelijk de molnupiravirgroep en de placebogroep waren diarree (1,7 en 2,1%), misselijkheid (1,4% en 0,7%) en duizeligheid (1,0% en 0,7%).¹⁰ 

Remdesivir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van remdesivir onderzocht bij ongevaccineerde niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, waren maximaal 4 dagen voor randomisatie positief getest op COVID-19 en hadden maximaal 7 dagen voor randomisatie ten minste één symptoom van een covidbesmetting. Van de 532 gerandomiseerde patiënten kregen 279 patiënten op de eerste dag 200 mg remdesivir intraveneus, 100 mg op dag 2 en 3, en 283 patiënten kregen een placebo. Het risico op ziekenhuisopname of overlijden 28 dagen na inclusie was statistisch significant lager in de remdesivirgroep met 0,7% voor remdesivir en 5,3% voor placebo. Dit betekent een absolute risicoreductie van 4,6% en een NNT van 21. De hazard ratio was 0,13 (95%BI 0,03 tot 0,59). Er waren in beide groepen geen sterfgevallen.¹¹

Bijwerkingen

Op dag 28 na aanvang van het onderzoek was het aantal patiënten met een bijwerking in de remdesivirgroep 42,3% en in de placebogroep 46,3%. De percentages bijwerkingen die volgens de onderzoekers gerelateerd waren aan het onderzoek waren respectievelijk 12,2% en 8,8%. Lichte bijwerkingen die meer dan 5% voorkwamen in beide groepen waren misselijkheid, hoofdpijn en hoesten. Ernstigere bijwerkingen¹² kwamen meer voor in de placebogroep (6,7%) dan in de remdesivirgroep (1,8%).¹¹

Werkingsmechanisme

Tijdens de replicatie van het virus maakt SARS-CoV-2 lange eiwitketens. Deze eiwitketens worden door het enzym protease ingekort tot de eiwitten die het virus bij de replicatie nodig heeft. Proteaseremmers blokkeren de werking van het enzym protease waardoor het virus niet meer kan delen. Nirmatrelvir is een proteaseremmer die oraal kan worden ingenomen. Nirmatrelvir is een substraat voor het leverenzym CYP3A4. Omdat dit enzym sterk wordt geremd door ritonavir resulteert een combinatie van nirmatrelvir en ritonavir in een aanzienlijke verlenging van de werkingsduur van nirmatrelvir. Ritonavir zelf is niet effectief tegen SARS-CoV-2.

Nirmatrelvir

Effectiviteit

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek is de effectiviteit van nirmatrelvir in combinatie met ritonavir onderzocht bij ongevaccineerde niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze patiënten hadden ten minste één risicofactor voor een ernstig beloop van de ziekte, en hadden maximaal 5 dagen geleden ten minste één symptoom van een covidbesmetting én een positieve covidtest. 1.039 patiënten kregen 2 maal per dag 300 mg nirmatrelvir en 100 mg ritonavir, en 1.046 een placebo. Het risico op ziekenhuisopname of overlijden 28 dagen na aanvang van het onderzoek was 0,77% in de nirmatrelvirgroep en 6,3% in de placebogroep, een statistisch significant verschil. Dit betekent een absolute risicoreductie van 5,6% (95% BI 4,0 tot 7,2) en een NNT van 17. Er waren acht ziekenhuisopnames en geen sterfgevallen in de behandelde groep, en 65 ziekenhuisopnamen en acht sterfgevallen in de placebogroep.¹³

Bijwerkingen

Op dag 34 was het aantal patiënten met bijwerkingen 22,6% in de nirmatrelvirgroep en 23,9% in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren verstoorde smaaksensatie (5,6% tegen 0,3%), diarree (3,1% tegen 1,6%), hoofdpijn (1,4% tegen 1,3%) en braken (1,1% tegen 0,8%).¹³ 

Interactie

Nirmatrelvir wordt in combinatie gebruikt met ritonavir. De auteurs van het onderzoek wijzen ook op de potentiële interactie van ritonavir met andere geneesmiddelen.¹³ Ritonavir is een remmer van het enzym CYP3A4 en kan het metabolisme vertragen van andere geneesmiddelen, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4.⁷

De virusremmers werden uitsluitend onderzocht in placebogecontroleerde studies. Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin de effectiviteit van de virusremmers onderling wordt vergeleken. Door de heterogeniteit is vergelijking van de resultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken vrijwel onmogelijk.

Verschil in inclusiecriteria

In de onderzoeken naar remdesivir werd voor inclusie een positieve PCR-test aangehouden, terwijl in het nirmatrelvironderzoek naast een PCR-test ook een (minder gevoelige) antigeentest al voldoende was voor inclusie.

Ook de risicofactoren die bij de inclusie van patiënten werden gehanteerd verschilden. In het nirmatrelvironderzoek werd een BMI van 25 of hoger als risicofactor aangehouden, terwijl dit in de andere onderzoeken 30 of hoger was. In het onderzoek naar nirmatrelvir golden rokers als risicogroep terwijl de onderzoeken naar remdesivir en molnupiravir dit niet als risicofactor aanmerkten. 

Verschil in kenmerken van de onderzoekspopulatie

Ook zijn er grote verschillen in karakteristieken van de onderzoekspopulatie. Zo was de gemiddelde leeftijd in respectievelijk de molnupiravir-, remdesivir-  en nirmatrelvirgroepen 43, 50 en 46 jaar. In de studie naar molnupiravir was 73% van de patiënten obees en in de remdesivirstudie 55%. Het aantal obese patiënten in de nirmatrelvirstudie werd niet vermeld. In de molnupiravirstudie had 85,8% van de geïncludeerde patiënten antilichamen tegen SARS-CoV-2 in het bloed, in de nirmatrelvirstudie was dat 51,2%. In de remdesivirstudie werd dit percentage niet vermeld.

Verschil in virusvarianten

De studies werden in verschillende tijdsperiodes verricht en daardoor verschilde de virusvariant waaraan de onderzoekspopulatie werd blootgesteld. Remdesivir werd onderzocht vóór de deltavariant dominant werd. De onderzoeken naar molnupiravir en nirmatrelvir vielen in de periode waarin de deltavariant dominant was. 

De uitgevoerde onderzoeken beantwoorden nog niet alle vragen:

• Het is onduidelijk of de verschillende SARS-CoV-2-varianten resistentie ontwikkelen tegen de nieuwe virusremmers.
• De nieuwe virusremmers zijn niet in gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken.
• Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van de virusremmers bij gevaccineerde patiënten.
• De informatie over de veiligheid en bijwerkingen van de virusremmers is nog beperkt.

Kenmerken van de virusremmers

Molnupiravir

De registratieaanvraag voor molnupiravir is nog in behandeling bij het EMA. Het wordt in de handel gebracht door MSD onder de merknaam Lagevrio® als capsules van 200 mg. De dosering is tweemaal daags 800 mg gedurende 5 dagen. De behandeling met molnupiravir moet binnen 5 dagen na de eerste covidsymptomen worden begonnen.⁵

Remdesivir

Remdesivir is geregistreerd voor “de behandeling van coronavirus disease 2019 (COVID-19) voor: volwassenen die geen aanvullende zuurstof nodig hebben en die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige COVID-19”. Het wordt in de handel gebracht door de firma Gilead onder de merknaam Veklury® als injectieflacon met 100 mg remdesivir poeder voor injectie. De dosering is 200 mg op dag 1 en 100 mg op dag 2 en 3. De behandeling met remdesivir moet binnen 7 dagen na de eerste symptomen worden begonnen.⁶

Nirmatrelvir

Nirmatrelvir in combinatie met ritonavir is in januari 2022 geregistreerd door het EMA. Dit geneesmiddel is op dit moment (april 2022) nog niet in Nederland te verkrijgen. Het wordt in de handel gebracht door de firma Pfizer onder de naam Paxlovid® als een combinatie van twee tabletten van 150 mg nirmatrelvir en één capsule 100 mg ritonavir. De dosering is 300 mg nirmatrelvir en 100 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 5 dagen. De behandeling met nirmatrelvir moet binnen 5 dagen na de eerste covidsymptomen worden begonnen.⁷

Onderzoeksdetails

Molnupiravir¹⁰

Remdesivir¹¹

Nirmatrelvir¹³

Correctie
Onder Interactie stond eerder de zin ‘De klinische consequenties zullen meestal beperkt zijn gezien de lage dosis en de korte toedieningsduur van 5 dagen’. De redactie is tot de conclusie gekomen dat deze uitspraak niet voldoende onderbouwd was. Het is nu: ‘Nirmatrelvir wordt in combinatie gebruikt met ritonavir. De auteurs van het onderzoek wijzen ook op de potentiële interactie van ritonavir met andere geneesmiddelen.¹³ Ritonavir is een remmer van het enzym CYP3A4 en kan het metabolisme vertragen van andere geneesmiddelen, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4.⁷’