Vildagliptine (Galvus®), behandeling diabetes mellitus

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. 
De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van mei 2009, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaardering: +/-

Vildagliptine
Galvus® (Novartis Pharma B.V.) 
tablet 50 mg 
behandeling diabetes mellitus

Vildagliptine (Galvus®) is geregistreerd voor de toepassing in tweevoudige combinatietherapie bij diabetes mellitus type 2: 'in combinatie met metformine indien hiermee in maximaal verdraagbare dosering onvoldoende resultaat wordt behaald, in combinatie met een sulfonylureumderivaat indien hiermee in maximaal verdraagbare dosering onvoldoende resultaat wordt behaald en metformine niet in aanmerking komt vanwege contra-indicaties of intolerantie, en in combinatie met een thiazolidinedion indien hiermee onvoldoende controle van de glucoseconcentratie wordt verkregen en gebruik van een thiazolidinedion geschikt is'.1 Sitagliptine (Januvia®) is in tegenstelling tot vildagliptine niet geregistreerd voor de behandeling in combinatie met een sulfonylureumderivaat (Gebu 2007; 41: 117-119). Vildagliptine en sitagliptine worden alleen vergoed aan patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet kunnen worden behandeld met de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en het middel gebruiken als een tweevoudige behandeling in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat. 

Werkingsmechanisme. Vildagliptine behoort net als sitagliptine tot een nieuwe klasse orale bloedglucoseverlagende middelen, de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)remmers.2 Vildagliptine is een selectieve DPP-4-remmer en voorkomt hydrolyse van incretinehormonen door het enzym DPP-4. Hierdoor stijgen de plasmaconcentraties van de actieve vorm van 'glucagon-like peptide-1' en 'glucose-dependent insulinotropic peptide'. Door de toename van deze stoffen wordt de insulineafgifte verhoogd en worden de glucagonconcentraties verlaagd. Dit leidt bij diabetes mellitus type 2 via een glucoseafhankelijk mechanisme tot een lagere HbA1c-waarde en lagere nuchtere en postprandiale glucosewaarden. 
 

Werkzaamheid. Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek beschreven. onderzoeken waarin vildagliptine is vergeleken met thiazolidinedionderivaten blijven buiten beschouwing, gezien de zeer beperkte plaats van deze middelen in de behandeling. In vergelijking met metformine is gevonden dat vildagliptine niet non-inferieur is, met andere woorden dat de werkzaamheid van vildagliptine inferieur is aan die van metformine.3 Non-inferioriteit is niet onderzocht in vergelijking met sulfonylureumderivaten. Er is geen vergelijkend onderzoek tussen vildagliptine en sitagliptine gepubliceerd. onderzoek dat korter duurde dan 24 weken blijft buiten beschouwing. Combinatietherapie van vildagliptine met insuline is niet onderzocht. ook is niet onderzocht of uitstel van insulinetherapie vaker mogelijk is bij een combinatie met een gliptine dan met de combinatie van een sulfonylureumderivaat en metformine.

Er zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin monotherapie met vildagliptine is onderzocht.4 5 In beide onderzoeken met respectievelijk 6324 en 3545 patiënten met een gemiddelde HbA1c-waarde van 8,4% werd een dagelijkse dosis vildagliptine 50-100 mg vergeleken met placebo. De gemiddelde absolute daling van de HbA1c-waarde na 24 weken in vergelijking met placebo was 0,5-0,6% in het eerste en 0,5-0,9% in het tweede onderzoek. 

Voorts zijn er twee placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van vildagliptine plus metformine is vergeleken met placebo plus metformine.6 7 In het ene onderzoek bij 57 patiënten was na 52 weken de HbA1c-waarde in de vildagliptine/metforminegroep gedaald van 7,7 naar 7,1% en in de placebo/ metforminegroep was deze gestegen van 7,7 naar 8,3%, een significant verschil.6 In het andere onderzoek werd toevoeging van vildagliptine 50 mg/dag (n=177) of 100 mg/dag (n=185) vergeleken met placebo (n=182) bij patiënten die onvoldoende konden worden gereguleerd (HbA1c-gehalte ca. 8,4%) met metformine (=1500 mg/ dag).7 De combinatie van metformine en vildagliptine 50 en 100 mg/dag gaf na 24 weken een significante verlaging van de HbA1c-waarde in vergelijking met metformine/placebo van respectievelijk 0,7 en 1,1%. 

Bijwerkingen. Vildagliptine als monotherapie geeft een verhoogde frequentie van duizeligheid, hoofdpijn, perifeer oedeem, obstipatie, nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie en artralgie. Het licht verhoogde risico op infecties zou theoretisch kunnen worden verklaard op basis van het werkingsmechanisme: DPP-4 komt in veel weefsels voor, onder meer in lymfocyten, maar ook in groeihormoon en cytokinen. De langetermijneffecten op de immunologische functien zijn onbekend. Voorts zijn slechts geringe aantallen patiënten onderzocht, zodat weinig voorkomende bijwerkingen (nog) niet bekend zijn. In combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat staan symptomen van het centraal zenuwstelsel op de voorgrond. In combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt tevens zeer vaak asthenie gemeld. 

Contra-indicaties en interacties. Er zijn geen specifieke contra-indicaties voor vildagliptine.1 Voor vildagliptine is volgens de productinformatie voorzichtigheid geboden bij het gebruik bij congestief hartfalen klasse I-II volgens de 'New York Heart Association' (NYHA), terwijl gebruik wordt afgeraden bij NYHA klasse III-IV. Terughoudendheid is geboden bij toepassing bij patiënten =75 jaar of kinderen <18 jaar vanwege gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. gebruik wordt tevens niet aanbevolen bij een matige of ernstige nierinsuffici?ntie (<30 ml>
Zwangerschap/lactatie. Vanwege een gebrek aan gegevens mogen DPP-4-remmers niet worden toegepast tijdens zwangerschap of lactatie.

 

 

Plaatsbepaling

Orale bloedglucoseverlagende middelen voor behandeling van diabetes mellitus type 2 komen pas in aanmerking indien met een voedingsadvies en stimulering van lichaamsbeweging geen goede bloedglucoseregulatie kan worden bereikt. Metformine is het middel van eerste keuze bij de medicamenteuze behandeling en een kortwerkend sulfonylureumderivaat, zoals tolbutamide en gliclazide, is het middel van tweede keuze. Vildagliptine moet niet worden toegepast als monotherapie of als drievoudige therapie. Het kan in tweevoudige combinatietherapie een alternatief zijn indien metformine of sulfonylureumderivaten vanwege contra-indicaties of intoleranties niet kunnen worden toegepast, maar dan kunnen hinderlijke bijwerkingen optreden. Bij onvoldoende effect van deze middelen wordt geadviseerd insuline toe te voegen. de combinatie van vildagliptine met het thiazolidinedionderivaat pioglitazon heeft slechts een zeer beperkte plaats. Vildagliptine kan, in tegenstelling tot sitagliptine, wel in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat worden gebruikt.

De werkzaamheid van vildagliptine is alleen onderzocht op het 'zachte' eindpunt van verlaging van de HbA1c-waarde, maar niet op de veel belangrijkere harde eindpunten morbiditeit en mortaliteit. daarnaast is ook de effectiviteit ten aanzien van micro- en macrovasculaire complicaties niet onderzocht en ten slotte is er ook geen onderzoek gedaan naar de werkzaamheid bij ouderen vanaf 75 jaar. Voor vildagliptine geldt evenals voor sitagliptine dat nauwgezet 'postmarketing surveillance' nodig is, alsmede continue evaluatie in langetermijnonderzoek en in de klinische toepassing, alvorens de plaats van het middel kan worden vastgesteld.8 Vooralsnog dient toepassing pas te worden overwogen als ook gegevens op harde eindpunten beschikbaar zijn. eindpunten beschikbaar zijn.

 

stofnaam merknaam® gemiddelde dagdosering kosten (€) per dag
vildagliptine Galvus 100 mg 1,44
sitagliptine Januvia 100 mg 1,37
metformine merkloos 2000 mg 0,05
tolbutamide merkloos 1000 mg 0,04
gliclazide merkloos
Diamicron*
160 mg
60 mg
0,07
0,25
rosiglitazon Avandia 6 mg 1,30
pioglitazon Actos 30 mg 1,13

 

* MR='modified release'


  1. Productinformatie vildagliptine (Galvus®) via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  2. CFH-rapport vildagliptine (Galvus®) via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
  3. Schweizer A, et al. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetic Med 2007; 24: 955-961.
  4. Dejager S, et al. Vildagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multipledose study. Horm Metab res 2007; 39: 218-223.
  5. Pi-Sunyer FX, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diab res Clin Pract 2007; 76: 132-138.
  6. Ahrén B, et al. Improved meal-related ß-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diab Care 2005; 28: 1936-1940. 
  7. Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diab Care 2007; 30: 890-895.
  8. Amori RE, et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298: 194-206.