In het kort Lees artikel

‘Vervuilde’ geneesmiddelen


Recent waren regelmatig de zogenoemde ‘vervuilde’ geneesmiddelen in het nieuws. Het probleem is echter niet vervuiling, maar verontreiniging met onzuiverheden die zijn ontstaan bij de productie van de werkzame stof. Deze onzuiverheden waren het gevolg van een wijziging van het productieproces door de producent, en konden met de gebruikelijke kwaliteitscontroles niet worden opgespoord. Na deze gebeurtenissen is een aantal maatregelen ter verbetering doorgevoerd om nieuwe problemen zo veel mogelijk te voorkomen.

  • Bij de recent gerapporteerde ‘vervuilde’ geneesmiddelen waaronder de ‘sartanen’ zoals valsartan, blijkt de werkzame stof verontreinigd door wijziging van het productieproces. 
  • De kwaliteitscontroles in het productieproces van de werkzame stof moeten zodanig zijn dat de kans op eventuele verontreinigingen minimaal is of tijdig wordt opgespoord. 
  • Bij bereiden van geneesmiddelen door fabrikanten en door (ziekenhuis)apotheken moet de kwaliteit van de (ingekochte) werkzame stof afdoende zijn gewaarborgd.

Valsartan kwam in de zomer van 2018 wereldwijd in het nieuws toen bekend werd dat de kankerverwekkende stof NDMA (N-Nitrosodimethylamine) in dit bloeddrukverlagende geneesmiddel was gevonden. In het najaar van 2019 moesten apothekers vanwege dezelfde verontreiniging, op last van de inspectie, geneesmiddelen met de maagzuurremmer ranitidine terughalen bij 150.000 mensen. Eind 2019 diende zich de derde NDMA-vervuiling aan. Landen riepen partijen metformine, een geneesmiddel bij diabetes, terug. Najaar 2020 is er opnieuw ophef ontstaan over de aangetroffen verontreinigingen in geneesmiddelen.1,2,3,4,5 Het eigenlijke probleem wordt echter in geen van deze publicaties duidelijk benoemd. Er is hier sprake van een probleem in de kwaliteit van de werkzame stof die in de geneesmiddelen is verwerkt. Deze was verontreinigd met onzuiverheden die ontstonden in het productieproces van de werkzame stof.

Toedieningsvorm

Geneesmiddelen worden geproduceerd door een farmacologisch werkzame stof samen met de benodigde hulpstoffen te verwerken in een toedieningsvorm. Aan deze toedieningsvorm worden kwaliteitseisen gesteld. De toedieningsvorm moet bijvoorbeeld de juiste hoeveelheid werkzame stof per eenheid bevatten en, in het geval van een orale toedieningsvorm, geschikt zijn om de opname van de werkzame stof in de maag en/of de darm zo optimaal mogelijk te laten verlopen.

Werkzame stof

Bij de bereiding van een toedieningsvorm wordt uitgegaan van de werkzame stof. Deze werkzame stof wordt vaak bereid door een andere fabrikant dan degene die de werkzame stof verwerkt in een toedieningsvorm. In de laatste decennia is veel productie van zowel werkzame stof als het uiteindelijke geneesmiddel, verplaatst naar landen buiten de Europese Unie (EU) zoals China en India.6

Productie werkzame stof

De productie van werkzame stoffen vindt meestal plaats via een aantal opeenvolgende chemische reacties. In een aantal bereidingsstappen (chemische of synthesestappen) wordt de uiteindelijke werkzame stof geproduceerd. Bij iedere reactiestap kunnen naast het gewenste tussenproduct ook (soms ongewenste) nevenproducten ontstaan. Het gewenste tussenproduct moet dus worden gezuiverd van deze ongewenste nevenproducten. De uiteindelijke werkzame stof moet van hoge kwaliteit zijn en mag zo min mogelijk ongewenste nevenproducten bevatten.

Kwaliteitscontrole

De fabrikant is verplicht de zuiverheid van de werkzame stof te controleren. Aan de kwaliteit van werkzame stoffen zijn internationaal eisen gesteld, die zijn vastgelegd in de Europese Farmacopee.7 In de EU heeft de Europese Farmacopee een wettelijke status. In dit standaardwerk staat per werkzame stof wat het minimale gehalte moet zijn en hoeveel en welke nevenproducten (verontreinigingen) maximaal toelaatbaar zijn. De methoden en analysevoorschriften om deze eisen te controleren zijn eveneens in de Farmacopee opgenomen. Voor vaststelling van de eisen en analysemethoden voor de nevenproducten is uitgegaan van de verontreinigingen, die men kan verwachten met de bekende bereidingsstappen van de werkzame stof. Wijzigingen in de bereiding moeten daarom door de fabrikant van de werkzame stof worden bewaakt en gemeld.

Wijziging van het bereidingsproces

Wanneer het bereidingsproces van de werkzame stof wordt gewijzigd, is dat mogelijk van invloed op de aard en de hoeveelheid van de nevenproducten. Dan kan het zijn dat ook de eisen en analysemethoden, vastgesteld voor de oorspronkelijke bereidingswijze, niet meer kloppen. Dit was het geval bij valsartan en de andere sartanen. De Chinese fabrikant had het bereidingsproces van valsartan gewijzigd met de bedoeling de opbrengst hiervan te verhogen.8 Dit leidde tot de vorming van onzuiverheden zoals N-Nitrosodimethylamine (NDMA). De kwaliteitscontrole van de fabrikant hield geen rekening met deze verontreiniging en daarom werd deze niet opgemerkt. Uiteindelijk stelden de EU-autoriteiten de producent onder verscherpt toezicht.9


Quality by design

Fabrikanten zijn in de eerste plaats zelf verantwoordelijk voor de kwaliteit van de door hen geproduceerde werkzame stoffen en zij bewaken deze via hun kwaliteitscontrole. ‘Quality by design’ kan hierbij een hulpmiddel zijn.10 De essentie van quality by design is dat kwaliteit als het ware moet zijn ‘ingebouwd’ in het product, rekening houdend met de aard en de risico’s van het productieproces. De toezichthoudende autoriteiten doen ook kwaliteitscontroles, maar alleen steekproefsgewijs.

Certificate of suitability

Fabrikanten die alleen toedieningsvormen bereiden, en dus gebruikmaken van werkzame stoffen die door andere fabrikanten zijn gemaakt, zijn verantwoordelijk voor de kwaliteit van de ingekochte werkzame stof. Deze ingekochte werkzame stof moet voldoen aan de kwaliteitseisen en ook de inkopende fabrikant moet dit controleren. Om dit te vergemakkelijken heeft de European Medicines Agency (EMA) een ‘certificate of suitability’ voor werkzame stoffen in het leven geroepen. Een dergelijk certificaat garandeert dat de kwaliteit van een werkzame stof afdoende gecontroleerd kan worden met het in de Europese Farmacopee opgenomen voorschrift. Zo nodig kunnen deze worden aangevuld met testen zoals aangegeven op het certificaat. Deze certificaten kunnen na controle en goedkeuring door de EMA aan fabrikanten van werkzame stoffen worden verleend.

Aangescherpte eisen

In de Europese Farmacopee zijn inmiddels de eisen voor de soort en de hoeveelheid onzuiverheden in werkzame stoffen aangescherpt en uitgebreid. Ook heeft de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) extra informatie op hun website geplaatst. Deze informatie is specifiek bedoeld voor bereidingen door apothekers.11


Verandering van het bereidingsproces van valsartan

Het bereidingsproces van valsartan werd gewijzigd om de opbrengst bij de vorming van de zogenaamde tetrazol-ring van valsartan te verhogen. Tributyline-azide is vervangen door natriumazide met dimethylformamide als oplosmiddel. Natriumnitriet werd gebruikt om de overmaat aan natriumazide te neutraliseren. In zuur milieu ontstaat waterstofnitriet uit de toegevoegde natriumnitriet. Waterstofnitriet kan reageren met dimethylamine, dat aanwezig is in het dimethylformamide, om uiteindelijk NDMA te vormen.8

Bereidingen in de (ziekenhuis)apotheek

Als voorschrijvers bij de behandeling van hun patiënten niet uitkomen met geregistreerde geneesmiddelen, mogen apothekers een geneesmiddel zelf bereiden. Dit kunnen zogenoemde doorgeleverde bereidingen zijn. Deze bereidingen vinden plaats in gespecialiseerde apotheken en worden vervolgens geleverd aan de apotheek die ze aan de patiënt verstrekt. Het aantal in deze bereidingsapotheken op voorraad bereide geneesmiddelen, afgeleverd door de openbare apotheek, is aanzienlijk: 6,4 miljoen bereidingen voor ruim 2 miljoen patiënten in 2019.12 Daarnaast worden er ook op maat gemaakte geneesmiddelen bereid in (ziekenhuis)apotheken.
Bij al deze bereidingen wordt een werkzame stof in een toedieningsvorm verwerkt. Deze werkzame stof wordt altijd ingekocht. De bereidende (ziekenhuis)apotheker moet zich ervan vergewissen dat de ingekochte werkzame stof voldoet aan de kwaliteitseisen.


  1. NRC. Honderdduizenden mensen kregen vervuilde pillen. Hoe kon dat? 09-09-2020 https://www.nrc.nl/nieuws/2020/09/09/honderdduizenden-mensen-kregen-vervuilde-pillen-hoe-kon-dat-a4011417. Geraadpleegd op 11-10-2020
  2. BNNVARA. Alle feiten op een rij over vervuilde medicijnen- Zembla – 11-09-2020. Via: https://www.bnnvara.nl/zembla/artikelen/alle-feiten-op-een-rij-over-vervuilde-medicijnen. Geraadpleegd op 11-10-2020
  3. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Updates: Verontreiniging met nitrosamines in geneesmiddelen. Via: https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/medicijninformatie-nieuws-over-veiligheid-van-medicijnen/ontwikkelingen-nitrosamines. Geraadpleegd op 12-10-2020 
  4. Jilesen DP,  Kramers C, Kerkvliet CT, Bosch FH. Vervuiling van Valsartan. Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D3699
  5. Kramers C, Smit JC, Greupink R, Heemskerk S, Helsloot I. Zwarte deeltjes in plasma en kankerverwekkende pillen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D5373
  6. van den Houdt F. Productie kan terug, maar met prijskaartje. Pharm Weekblad 2020;155:12-14
  7. Council of Europe. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 10th Edition. Via: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-ph-eur-10th-edition.  Geraadpleegd op 12-10-2020
  8. Charoo NA, Ali AA, Buha SK, Rahman Z. Lesson Learnt from Recall of Valsartan and Other Angiotensin II Receptor Blocker Drugs Containing NDMA and NDEA Impurities. AAPS PharmSciTech. 2019 Apr 15;20(5):166. doi: 10.1208/s12249-019-1376-1. 
  9. European Medicines Agency. EU authorities take further action in ongoing review of sartans: Zheijiang Huahai placed under increased supervision; Aurobindo Pharma stopped from supplying irbesartan to the EU. Via: https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-authorities-take-further-action-ongoing-review-sartans-zheijiang-huahai-placed-under-increased#_ftn1. Geraadpleegd op 12-10-2020
  10. Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design. AAPS J. 2014 Jul;16(4):771-83. doi: 10.1208/s12248-014-9598-3. 
  11. Inspectie Gezondheid en Jeugd. Eigen bereidingen apotheek. Via: https://www.igj.nl/zorgsectoren/geneesmiddelen/geneesmiddelen-zonder-handelsvergunning/eigen-bereidingen-apotheek Geraadpleegd op 13-10-2020. Infographic eigen bereidingen: elk  medicijn moet veilig zijn. Via: https://www.igj.nl/zorgsectoren/geneesmiddelen/publicaties/publicaties/2018/11/28/elk-medicijn-moet-veilig-zijn Geraadpleegd op 13-10-2020
  12. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Doorgeleverde bereiding voor 2 miljoen mensen. Pharm Weekbl 2020;155:11

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.