Verhoogde kans op recidief mammacarcinoom bij gebruik van tibolon

Achtergrond. Adjuvante behandeling van mammacarcinoom, zoals tamoxifen en aromataseremmers, geeft remming van de oestrogeenproductie en daardoor vaak aanleiding tot het optreden van vasomotorische klachten, zoals opvliegers. Behandeling van dergelijke klachten met oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenen, is gecontraïndiceerd. In de praktijk wordt tibolon (Livial®) nogal eens gebruikt door vrouwen met mammacarcinoom en climacteriële klachten. Maar ook voor tibolon wordt een dergelijke contra-indicatie gehanteerd, ofschoon hiervoor geen wetenschappelijk bewijs voorhanden is. Wel is er een gerandomiseerd onderzoek bij oudere postmenopauzale vrouwen met osteoporose gepubliceerd waaruit naar voren kwam dat tibolon het risico op mammacarcinoom juist verlaagde. In dat onderzoek was het primaire eindpunt echter het risico op wervelfracturen.1 Er zijn weinig gegevens bekend over het effect van tibolon bij vrouwen met mammacarcinoom. In een klein onderzoek bleek dat tibolon geen significant effect had op de tumorcelproliferatie in oestrogeenreceptorpositieve mammacarcinomen.2 De vraag deed zich voor of tibolon het risico op recidief mammacarcinoom niet verhoogt. 

Methode.
Deze vraag werd onderzocht in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek dat door de fabrikant was gefinancierd.3 De hypothese daarbij was dat tibolon wat betreft het risico op recidief mammacarcinoom niet slechter (non-inferior) is dan placebo. Dit werd onderzocht bij postmenopauzale vrouwen die waren geopereerd aan een histologisch bevestigd mammacarcinoom en die om behandeling van hun opvliegers hadden gevraagd. Het primaire eindpunt van het onderzoek was recidief mammacarcinoom, waaronder ook carcinoom in de contralaterale borst. Analysen werden zowel volgens de 'intention-to-treat'-methode als volgens de per-protocolmethode verricht. Het onderzoek is een zogenoemd non-inferioriteitsonderzoek. 

Resultaten.
Van de 3.148 vrouwen die werden gerandomiseerd, konden de gegevens van 3.098 vrouwen worden gebruikt in de intention-to-treat-analyse. Na een mediane vervolgduur van 3,1 jaar was bij 237 vrouwen (15,2%) die tibolon gebruikten een recidief mammacarcinoom opgetreden, terwijl dit in de placebogroep bij 165 (10,7%) vrouwen het geval was, een significant verschil in het nadeel van tibolon. De resultaten volgens de per-protocolanalyse kwamen hiermee overeen. Dit was de reden dat het onderzoek voortijdig werd gestaakt. Uit subgroepanalysen op basis van de oestrogeenreceptorstatus bleek dat het risico overigens alleen bij vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve tumoren significant was verhoogd. Hetzelfde gold voor de progesteronreceptorstatus: het risico was alleen bij vrouwen met progesteronreceptorpositieve tumoren significant verhoogd. Vrouwen hadden bij de aanvang van het onderzoek gemiddeld 6,4 opvliegers per dag. Aan het einde van het onderzoek was dit in de placebogroep verminderd met circa 48% en in de tibolongroep met circa 57%, een significant verschil.
Ten aanzien van andere veiligheidsaspecten of bijwerkingen, zoals mortaliteit, cardiovasculaire incidenten of gynaecologische maligniteiten, was er geen verschil tussen tibolon en placebo. Ofschoon het geen primaire eindpunten waren, vermeldden de onderzoekers dat de vasomotorische klachten significant verbeterden bij het gebruik van tibolon in vergelijking met placebo (ca. 55 vs. 45% afname). Hetzelfde gold voor de surrogaatparameter botmineraaldichtheid.

Conclusie onderzoekers.
Tibolon verhoogt het risico van recidief mammacarcinoom, terwijl het de vasomotorische klachten vermindert en botverlies voorkomt.

Plaatsbepaling

Dit onderzoek heeft laten zien dat tibolon het risico van recidief mammacarcinoom verhoogt bij vrouwen die climacteriële klachten hadden door adjuvante chemo- of endocriene therapie. De betekenis van de uitkomsten van de subgroepanalysen op basis van oestrogeen- en progesteronreceptorstatus is niet duidelijk.
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft op zijn website op de uitkomsten van dit onderzoek gereageerd. Aangegeven wordt dat tibolon niet is geregistreerd voor gebruik door vrouwen die mammacarcinoom hebben gehad. In de productinformatie staat vermeld dat dit middel nooit mag worden gebruikt door vrouwen met mammacarcinoom, vrouwen die eerder mammacarcinoom hebben gehad of vrouwen bij wie wordt vermoed dat zij mammacarcinoom hebben.4 In overleg met de geneesmiddelenautoriteiten van andere Europese lidstaten is besloten aan de productinformatie toe te voegen dat uit een placebogecontroleerd onderzoek een verhoogd risico op terugkeer van mammacarcinoom bij het gebruik van het middel werd gezien.4 Het is opmerkelijk dat, gezien de bekende contra-indicatie, de medisch-ethische toetsingscommissie zijn goedkeuring aan het onderzoeksprotocol heeft gegeven. Hieraan zal vermoedelijk hebben bijgedragen dat in de praktijk tibolon 'off-label' wordt voorgeschreven. De in de productinformatie opgenomen contra-indicatie is overigens niet met goede wetenschappelijke bewijzen onderbouwd.
De onderzoekers vermelden in de laatste regel van hun artikel dat artsen lering kunnen trekken uit de langdurige symptoomvermindering die in de placebogroep in dit onderzoek werd gezien: persoonlijke aandacht en zorg is voor veel vrouwen met vasomotorische klachten een succesvolle en afdoende behandeling.



1. Cummings SR, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: 697-708.
2. Kubista E, et al. Effect of tibolone on breast cancer cell proliferation in postmenopausal ER+ patients: results from STEM trial. Clin Cancer Res 2007; 13: 4185-4190.
3. Kenemans P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009; 10: 135-146.
4. www.cbg-meb.nl, nieuws 30 maart 2009. 

Auteurs

  • dr D. Bijl