Veiligheid van de thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

e thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon behoren tot de orale bloedglucoseverlagende middelen. Van deze derivaten werd geclaimd dat zij de cardiovasculaire complicaties van diabetes mellitus zouden verminderen. Meerdere gegevens lijken er nu op te wijzen dat zij juist een verhoogd risico van cardiovasculaire incidenten geven. Dit geldt vooral voor rosiglitazon (Gebu 2007; 41: 105-112).


Met de behandeling van diabetes mellitus beoogt men de aan glucose-ontregeling gerelateerde symptomen en de morbiditeit en mortaliteit van de aan diabetes gerelateerde micro- en macroangiopathie in gunstige zin te beïnvloeden. Ook beoogt men de kwaliteit van leven van patiënten met diabetes te verbeteren. De effecten van de thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon op microangiopathie zijn niet duidelijk, terwijl die op de macroangiopathie momenteel regelmatig in het nieuws zijn en als controversieel gelden.
De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft op 21 mei 2007 een veiligheidswaarschuwing laten uitgaan ten aanzien van een mogelijk verhoogd risico van cardiovasculaire bijwerkingen van het orale bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon.1 Er zou met name een verhoogd risico zijn van myocardinfarct en overlijden door cardiale oorzaken. Op 30 juli stemde in een vergadering van een adviescommissie van de FDA een meerderheid van de leden voor het handhaven van rosiglitazon op de markt (22 tegen 1), terwijl tevens werd erkend dat de beschikbare gegevens erop wijzen dat rosiglitazon het risico van cardiale ischemie verhoogt. Er was ook een meerderheid voor het toevoegen van een zogenoemde 'black-box-warning' aan de bijsluiter.2 
Recent is in een commentaar aandacht besteed aan de twijfels over de veiligheid van rosiglitazon3 en hebben ook de European Medicines Agency (EMEA),4 het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)5 en fabrikanten reacties gegeven.
In dit artikel worden eerst de thiazolidinedionderivaten besproken en daarna de wetenschappelijke bewijzen die ten grondslag liggen aan het besluit van een adviescommissie van de FDA om een waarschuwing te geven voor rosiglitazon. Daarna komen andere reacties en recente meta-analysen aan de orde en wordt ook aandacht besteed aan pioglitazon. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.


Werkingsmechanisme. Pioglitazon en rosiglitazon behoren tot de thiazolidinedionderivaten, geneesmiddelen die de insulinegevoeligheid beïnvloeden via stimulatie van de 'peroxisome proliferator activated receptor' (PPAR)-γ in de celkern. Deze receptoren zijn onder meer in vetweefsel, skeletspieren en lever aanwezig en hebben zo invloed op diverse stofwisselingssystemen en -processen. Thiazolidinedionderivaten oefenen invloed uit op ongeveer 500 genen.
Middelen en indicaties. De eerste vertegenwoordiger uit deze groep, troglitazon, is in 2000 van de markt gehaald vanwege hepatotoxische effecten. De tweede vertegenwoordiger uit deze groep, rosiglitazon, is in 2000 in Europa geregistreerd met een beperkte indicatie, namelijk combinatietherapie bij patiënten bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende is gereguleerd met maximale doseringen van een sulfonylureumderivaat of metformine (Gebu 2000; 34: 107 en Gebu 2001; 35: 31-33). Pioglitazon, de derde vertegenwoordiger, is in 2001 geregistreerd in Europa. Sindsdien zijn de indicaties van beide middelen enigszins uitgebreid (zie kader). De combinatie van rosiglitazon en insuline is in Europa gecontraïndiceerd, maar is in de VS wel geregistreerd. Pioglitazon is in combinatie met insuline in juni 2007 wel in Europa geregistreerd. In vergelijking met de VS, waar de indicaties van pioglitazon en rosiglitazon ruim zijn, hebben deze middelen in de EU een veel beperktere indicatie.

Therapeutische indicatie en vergoedingsstatus thiazolidinedionderivaten.
Rosiglitazon en pioglitazon zijn bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus.
Als monotherapie bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra-indicaties of intolerantie.
Als tweevoudige orale combinatietherapie met metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie. Of als tweevoudige orale combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie.
Als drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie. 
Voorts is pioglitazon geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties. De combinatie van rosiglitazon met insuline is gecontraïndiceerd.
Vergoedingsstatus rosiglitazon en pioglitazon: Uitsluitend in combinatie met een sulfonylureumderivaat of metformine voor een verzekerde die lijdt aan diabetes mellitus type 2 en die niet behandeld kan worden met een combinatie van een sulfonylureumderivaat en metformine. 
Voorschrijvers en afleveraars dienen zich te realiseren dat er een verschil bestaat tussen de geregistreerde indicaties en de te vergoeden indicaties. Op bijlage 2 van het Geneesmiddelen Vergoedings Systeem (GVS) staan de (beperkte) vergoedingsvoorwaarden.

Prescripties. In de tabel is het aantal voorschriften voor thiazolidinedionderivaten in de periode 2001-2006 weergegeven. In 2006 bedroeg het aandeel van deze middelen in het totale aantal orale bloedglucoseverlagende middelen circa 7%. Dit ging gepaard met 28% van de kosten voor deze groep geneesmiddelen. Gezien het beperkte indicatiegebied van pioglitazon en rosiglitazon, ligt het voor hand om de niet onaanzienlijke prescripties van deze middelen toe te schrijven aan een geslaagde marketingstrategie van de fabrikanten.
Het aantal voorschriften van rosiglitazon vertoont een stijgende lijn tot en met 2005 (176.710). In 2006 is het aantal prescripties vrijwel gelijk gebleven. Voor pioglitazon blijft het aantal voorschriften een stijgende lijn vertonen, tot 106.050 in 2006.

Tabel. Aantal voorschriften voor orale bloedglucoseverlagende middelen in de periode 2001-2006.
 

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Metformine

1.054.600

1.242.900

1.462.000

1.706.900

1.905.400

2.147.900

Sulfonylureumderivaten

1.662.700

1.676.700

1.687.400

1.698.700

1.683.000

1.700.500

Combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen

-

2.282

13.665

15.765

34.103

60.558

Acarbose

44.481

38.431

32.507

26.753

22.396

16.352

Thiazolidinedionderivaten

28.786

74.938

143.130

215.030

250.830

282.740

Overige orale bloedglucoseverlagende middelen

4.113

4.171

3.637

3.229

3.047

3.939

Totaal

2.794.680

3.039.422

3.342.339

3.666.377

3.898.776

4.211.989

Bron: Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP) van het CVZ te Diemen, 2007 (met dank aan dr V. de Valk).

 

Bijwerkingen. Hieronder worden in kort bestek de belangrijkste al langer bekende bijwerkingen van pioglitazon en rosiglitazon besproken. Daarna wordt aandacht besteed aan de recent aan het licht gekomen cardiovasculaire bijwerkingen.
Bijwerkingen bij de introductie van rosiglitazon waren gewichtstoename en vochtretentie. Deze bijwerkingen zijn ook bekend van pioglitazon, er lijkt dus sprake van een klasse-effect. Rosiglitazon en pioglitazon zijn in de EU vanaf de introductie op de markt gecontraïndiceerd bij hartfalen of hartfalen in de anamnese (New York Heart Association (NYHA)-klasse I-IV). Tijdens klinisch onderzoek was een toegenomen incidentie van hartfalen waargenomen indien rosiglitazon werd gecombineerd met insuline. In de zomer van 2007 heeft de FDA aangegeven dat er een verhoogd risico van hartfalen is bij gebruik van rosiglitazon en pioglitazon. Beide middelen zijn nu gecontraïndiceerd bij hartfalen klasse III en IV.
Bekende bijwerkingen van pioglitazon en rosiglitazon zijn een verhoogd risico van macula-oedeem en vermindering van gezichtsscherpte, ook dit lijkt een klasse-effect.6 Deze bijwerkingen contrasteren met één van de doelen van de behandeling van diabetes mellitus, namelijk het beperken van visusvermindering op de lange termijn. In de IB-tekst van beide middelen wordt aangegeven dat, ofschoon een directe associatie onduidelijk is, een verwijzing naar een oogarts dient te worden overwogen als macula-oedeem optreedt tijdens gebruik van pioglitazon of rosiglitazon.
De productinformatie van pioglitazon in de VS7 en recent ook in Europa8 vermeldt voorts een verhoogde incidentie van blaascarcinoom. In een onderzoek bij ruim 7.300 patiënten kwam blaascarcinoom bij 16 patiënten (0,44%) voor tegenover vijf (0,14%) bij placebo. Na uitsluiting van patiënten die pioglitazon minder dan een maand hadden gebruikt was de incidentie respectievelijk 0,16% en 0,05%. Het voorkomen van maligniteiten is ook bij dierproeven beschreven na gebruik van PPAR-?-agonisten.9 Van rosiglitazon is geen verhoogde incidentie van blaascarcinoom beschreven.
De eerste vertegenwoordiger uit deze groep, troglitazon, bleek meer hepatotoxisch dan pioglitazon en rosiglitazon. Er zijn casuïstische mededelingen gepubliceerd van ernstige hepatotoxiciteit na gebruik van pioglitazon en rosiglitazon.10-17 Ook bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn meldingen van leverfunctiestoornissen op pioglitazon en rosigliazon geregistreerd.
In 2007 is door de FDA bekend gemaakt dat het gebruik van rosiglitazon door vrouwen gepaard gaat met een verhoogd risico van arm-, hand- en voetfracturen.18 De grootte van het risico van rosiglitazon ten opzichte van metformine en glibenclamide bedroeg 2,74 per 100 patiëntengebruiksjaren, vergeleken met 1,54 en 1,29 voor respectievelijk metformine en glibenclamide. Een vergelijkbare waarschuwing liet de FDA daarna uitgaan voor het gebruik van pioglitazon, dat bij vrouwen gepaard gaat met een verhoogd risico van arm-, hand- en onderbeenfracturen.19 Vrouwen die pioglitazon gebruiken hebben een extra risico van 0,8 fracturen per 100 patiëntengebruiksjaren.20 De EMEA en onder meer de fabrikant in Nederland hebben ook een waarschuwing gegeven over het verhoogde risico.
Het lijkt waarschijnlijk dat het verhoogde fractuurrisico een klasse-effect is. In tegenstelling tot osteoporotische fracturen, zijn de fracturen bij de thiazolidinedionderivaten voornamelijk distaal gelocaliseerd. Het optreden van fracturen is verklaarbaar uit het werkingsmechanisme van deze middelen. Zij stimuleren de PPAR-?-receptor in de celkern en die komt ook in bot voor. Daar reguleert het de differentiëring van pluripotente mesenchymale stamcellen tot vetcellen of osteoblasten. Van rosiglitazon en in mindere mate van pioglitazon zijn er in-vitrogegevens en gegevens uit proefdieronderzoek die wijzen op een afname van de botaanmaak.21 22 


De FDA heeft zich in haar 'cardiovasculaire' waarschuwing van mei 2007 gebaseerd op diverse bronnen, zowel gepubliceerde als ongepubliceerde artikelen. Op 30 juli 2007 zijn aanvullende gegevens op de waarschuwing openbaar gemaakt (zie laatste alinea van deze paragraaf).2 De fabrikant van rosiglitazon heeft alle beschikbare gegevens aan de FDA overlegd, waaronder lopende onderzoeken en niet-gepubliceerde gegevens. Daarin worden met name het 'A Diabetes Outcome Progression Trial' (ADOPT)-onderzoek,23 het 'Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication' (DREAM)-onderzoek24 en het 'Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes' (RECORD)-onderzoek25 genoemd. De resultaten van deze onderzoeken bevestigen naar de mening van de fabrikant de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon. Op deze onderzoeken wordt verderop teruggekomen.
De eerste bron, het onderzoek met de hoogste wetenschappelijke bewijskracht, betreft een meta-analyse van 42 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van rosiglitazon bij 15.566 patiënten met diabetes mellitus type 2.26 De insluitcriteria voor de meta-analyse waren een onderzoeksduur >24 weken, een controlegroep die geen rosiglitazon kreeg en de beschikbaarheid van gegevens over myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire oorzaken. De statistische analyse toonde geen heterogeniteit. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 56 jaar en het gemiddelde HbA1c-gehalte bedroeg 8,2%. In vergelijking met placebo was de kans op myocardinfarct bij patiënten die rosiglitazon gebruikten significant verhoogd (odds ratio OR 1,43 [95%BI=1,03-1,98]), terwijl de kans op overlijden door cardiovasculaire oorzaken niet-significant was verhoogd. De auteurs geven als beperking van hun onderzoek aan dat zij geen toegang tot de oorspronkelijke gegevens hadden, waardoor zij geen analyse konden doen naar de relatie tussen duur van het gebruik van rosiglitazon en het optreden van de incidenten. Een ander punt van kritiek is het feit dat de cardiale bijwerkingen niet de primaire uitkomstmaten van de onderzoeken waren. Hiertegen moet echter worden ingebracht dat het gegeven van een significante relatie tussen het gebruik van rosiglitazon en de cardiale incidenten niet berust op toeval (de kans op deze resultaten is 3% als de relatie niet aanwezig is) en dat er mogelijk sprake is van informatiebias doordat er geen directe verdenking op cardiale bijwerkingen van het middel waren. Aangenomen wordt dat eventuele misclassificatie non-differentieel is, omdat geen specifieke verdenking bestond op myocardinfarct en eventuele meetfouten onafhankelijk zijn van de expositie. In dat geval zou het werkelijke risico mogelijk hoger kunnen zijn. Het CBG meldt dat in de onderzoeken verschillende patiëntengroepen zijn ingesloten, die niet altijd in overeenstemming waren met de Europese registratie van rosiglitazon (patiëntengroepen met hartfalen (of hartfalen in de anamnese) en patiënten die insuline gebruikten). De grootte van dit effect en de invloed op de uitkomsten van de meta-analyse is niet duidelijk.
Vanuit een aantal bronnen, waaronder de EMEA en de fabrikant van rosiglitazon, is naar voren gebracht dat de uitkomst van de meta-analyse slechts hypothese genererend kan zijn, omdat de erin opgenomen onderzoeken verschillend van opzet zijn en verschillende patiëntengroepen bevatten. Daartegen kan worden ingebracht dat gerandomiseerde onderzoeken zelden voldoende statistische zeggingskracht hebben om het aanwezig zijn van een specifieke bijwerking te bevestigen dan wel te verwerpen en als er ernstige bijwerkingen uit dergelijk onderzoek naar voren komen, dit niet op toeval berust. 
Zeer recent is een commentaar gepubliceerd op deze meta-analyse.27 Daarin wordt gesteld dat niet alle relevante onderzoeken in de meta-analyse zijn opgenomen en dat resultaten werden gecombineerd van onderzoeken met grote verschillen in opzet en vaststelling van de uitkomsten. De auteurs tonen de resultaten van een alternatieve meta-analyse waaruit geen significante verhoging van het risico van myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire oorzaken van rosiglitazon blijkt. Deze auteurs stellen dat van rosiglitazon geen verhoogd maar ook geen verlaagd risico is aangetoond. De resultaten van nader uit te voeren gerandomiseerd onderzoek zullen mogelijk uitkomst bieden, zo geven zij aan.27 Er is mogelijk sprake van een controverse, maar andere auteurs28 en de FDA beschouwen deze eerste bron als een belangrijk wetenschappelijk bewijs. In een interessante briefwisseling geven meerdere onderzoekers commentaar op de meta-analyse, onder meer op de gehanteerde statistische analyse.29 De auteurs verantwoorden duidelijk de gekozen methode, namelijk de Peto odds ratio als er weinig gebeurtenissen in een onderzoek zijn en het vooraf specificeren van de te gebruiken methoden in plaats van het toepassen van een serie van analysen met het risico van kanskapitalisatie. 
De tweede bron waar de FDA zich op baseert is het gerandomiseerde dubbelblinde ADOPT-onderzoek.23 Hierin is bij 4.351 patiënten de werkzaamheid van rosiglitazon, metformine en glyburide (ofwel glibenclamide) vergeleken op het verbeteren en handhaven van de glykemische controle. Patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen werden van het onderzoek uitgesloten en het onderzoek was niet primair opgezet om het risico van cardiovasculaire aandoeningen vast te stellen. Wel was in het onderzoeksprotocol opgenomen dat een cardioloog die niet deel had genomen aan het onderzoek, de gerapporteerde ernstige bijwerkingen zou beoordelen. Cardiovasculaire aandoeningen (myocardinfarct, hartfalen en CVA) kwamen significant vaker voor bij gebruik van rosiglitazon (3,4%) dan bij glibenclamide (1,8%).23 Bij metformine traden cardiovasculaire aandoeningen op bij 3,2% van de patiënten, maar het verschil met glibenclamide was niet significant. Het risico van hartfalen was bij gebruik van rosiglitazon significant hoger dan bij glibenclamide (1,5 vs. 0,6%).23 Er was geen significant verschil tussen de drie middelen wat betreft myocardischemie.1
De derde bron is het gerandomiseerde dubbelblinde DREAM-onderzoek, waarin bij 5.269 patiënten gedurende een mediane periode van drie jaar de werkzaamheid is onderzocht van rosiglitazon en ramipril bij het voorkomen van diabetes mellitus bij patiënten met een gestoorde glucosetolerantie.24 De FDA geeft aan dat er bij gebruik van rosiglitazon in vergelijking met placebo geen verhoogd risico van myocardinfarct, CVA of overlijden door cardiovasculaire oorzaken is gevonden. Zij voegt er echter aan toe dat zij van de producent van rosiglitazon, GlaxoSmithKline, niet de onderzoeksgegevens heeft ontvangen zodat er geen onafhankelijke controle heeft kunnen plaatsvinden.1 
De vierde bron is het nog niet afgeronde gerandomiseerde open postmarketing RECORD-onderzoek naar de werkzaamheid van rosiglitazon op het voorkomen van hospitalisatie en overlijden door cardiovasculaire aandoeningen.25 Rosiglitazon werd in dat onderzoek toegevoegd aan metformine of een sulfonylureumderivaat, terwijl de controlegroep bestond uit patiënten die metformine én een sulfonylureumderivaat kregen. De onderzoekers verrichtten een niet-geplande interimanalyse die geen verhoogd risico van myocardinfarct of overlijden door cardiovasculaire (of andere) oorzaken toonde. Wel was er een verhoogd risico van hartfalen bij gebruik van rosiglitazon. De auteurs merken op dat deze interimanalyse een beperkte statistische zeggingskracht heeft om verschillen tussen de behandelgroepen aan te kunnen tonen.25 Een groter probleem bij dit onderzoek is echter het open karakter ervan en het feit dat de interimanalyse niet was gepland. De keuze van het primaire eindpunt, een samenstelling van alle ziekenhuisopnamen en overlijden door cardiovasculaire oorzaken, is bovendien een zwakke keuze. Door alle cardiovasculaire ziekenhuisopnamen in te sluiten, zal men ook opnamen insluiten die waarschijnlijk niets te maken hebben met de gerandomiseerde behandelingen, waardoor het relatieve risico vermindert en richting nul gaat. Een betere keuze zou, volgens een begeleidend editorial, myocardinfarct of overlijden door coronaire hartziekten zijn geweest.28 Een ander zwak punt van het onderzoek is de lage incidentie van cardiovasculaire incidenten in deze groep patiënten met een duidelijk verhoogd risico daarop. Geschat wordt dat de incidentie slechts 40% is van wat in een vergelijkbare open populatie wordt gezien. Dit grote verschil is waarschijnlijk toe te schrijven aan 'ascertainment bias', hetgeen wil zeggen dat de diagnosen onjuist en/of onvolledig werden gesteld.28 De aanleiding voor het publiceren van de interimanalyse waren de resultaten van de eerder genoemde meta-analyse die volgens de (door de industrie gesponsorde) auteurs een buitengewone situatie schiepen. De 95%-betrouwbaarheidsintervallen van dit onderzoek (0,75-1,81) overlappen die van de meta-analyse (1,03-1,98) en zijn daar derhalve wel degelijk mee in overeenstemming, in tegenstelling tot hetgeen de auteurs menen. 
Een nadere analyse van het risico van myocardinfarct, waarin de resultaten van de eerste meta-analyse, de interimanalyse van het RECORD-onderzoek, het ADOPT-onderzoek en het DREAM-onderzoek zijn opgenomen, geeft een odds ratio voor de kans op myocardinfarct van 1,33 (1,02-1,72). Dus ook als de gegevens van het RECORD-onderzoek worden meegewogen, blijft de kans op een positief effect van rosiglitazon op de preventie van myocardinfarct erg klein.28 De auteurs van het begeleidende editorial verwijten de fabrikant dat zij de vermeende voordelen van rosiglitazon niet serieus en niet op tijd hebben onderzocht. In het ADOPT-onderzoek, waarin rosiglitazon en metformine en glibenclamide werden vergeleken, zijn cardiovasculaire gebeurtenissen niet op een systematische wijze onderzocht en vastgelegd.28 Desondanks was rosiglitazon geassocieerd met een verhoogd risico van cardiovasculaire incidenten. In het DREAM-onderzoek werd het effect van rosiglitazon op het ontstaan van diabetes mellitus onderzocht bij patiënten met prediabetes. Het resultaat was een verminderde kans op diabetes en er werd geen verhoogd risico van myocardinfarct vastgesteld. Zowel het ADOPT- als het DREAM-onderzoek richtten zich, volgens de auteurs van het editorial, met name op marketingvragen en komen niet voort uit dringende wetenschappelijke vraagstukken.28 Als geneesmiddelen door miljoenen mensen gaan worden gebruikt en alleen op surrogaateindpunten zijn geregistreerd, moeten de registratieautoriteiten onderzoeken bij de fabrikanten op harde eindpunten kunnen afdwingen, zo pleitten de auteurs. Aangegeven wordt dat de fabrikant in augustus 2006 gegevens heeft overlegd aan de FDA en EMEA van onderzoeken met rosiglitazon waarin een verhoogd risico van myocardinfarct werd gevonden (benaderd RR 1,31 [1,01-1,70]). Daarop zijn in oktober 2006 de registratieteksten in Europa aangepast, maar niet in de VS. De auteurs verwijten de FDA wederom dat zij niet hebben geïnformeerd en niet hebben gewaarschuwd voor de verhoogde risico's van rosiglitazon. De aanbevelingen met betrekking tot de veiligheid van geneesmiddelen gedaan door het 'Institute of Medicine' van de Nationale Academies van Wetenschap, Industrie en Geneeskunde aan de FDA en door vooraanstaande Amerikaanse onderzoekers aan het Congres in 2006 (Gebu 2007; 41: 8) zijn daarom nog steeds actueel.28 De hoofdredacteur van The New England Journal of Medicine komt opnieuw met voorstellen om het geneesmiddelengebruik in de VS veiliger te maken en doet een beroep op het Congres om de vertrouwenscrisis in de nationale geneesmiddelenvoorziening op te lossen.30 
Ten slotte heeft de FDA niet-gepubliceerde gegevens van een cohortonderzoek ter beschikking van ruim 33.000 patiënten die verschillende orale bloedglucoseverlagende middelen en/of insuline gebruikten.1 Circa 90% van de patiënten had geen cardiovasculaire risicofactoren. Patiënten werden gedurende 1,2 jaar gevolgd. De resultaten toonden geen verschil in de incidentie van het samengestelde cardiovasculaire eindpunt van ziekenhuisopnamen vanwege myocardinfarct en coronaire revascularisatie-ingrepen. Inmiddels zijn de resultaten van het cohortonderzoek wel gepubliceerd in een tijdschrift dat een systeem van 'peer review' hanteert.31 
In het FDA-rapport van 30 juli zijn ook aanvullende gegevens opgenomen. De resultaten van drie observationele onderzoeken met ruim 1,35 miljoen patiënten met diabetes toonden dat het risico van myocardinfarct van rosiglitazon overeenkwam met dat van andere orale bloedglucoseverlagende middelen.2 Uit diverse subgroepanalysen kwam naar voren dat het risico van rosiglitazon verdubbelt als het in combinatie met insuline wordt gebruikt en dat het risico ook toeneemt in combinatie met metformine. Het risico nam ook toe bij gebruik in combinatie met nitraten en ace-remmers.2 De FDA wijst op de methodologische beperkingen in de observationele onderzoeken en gaf aan dat de uitkomst van de meta-analyse, namelijk een verhoogd risico van myocardischemie, hiermee niet wordt weerlegd. De adjunct-directeur voor wetenschap en geneeskunde van de FDA-afdeling voor toezicht op veiligheid en epidemiologie was van mening dat rosiglitazon van de markt moest worden gehaald.32 Hij berekende dat tussen 1999 en 2006 er tussen 66.000 en 205.000 extra ernstige cardiovasculaire incidenten zijn opgetreden door het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met diabetes mellitus.32 Er is blijkbaar sprake van een verschil in inzicht tussen de veiligheidscommissie en de algemene commissie binnen de FDA.
De FDA heeft in haar nieuwsbericht van 14 augustus 2007 gemeld dat een versterkte waarschuwing ('boxed warning') in de bijsluiterteksten is opgenomen voor gebruik van rosiglitazon en pioglitazon bevattende geneesmiddelen bij patiënten met symptomen die kunnen duiden op hartfalen.33 


Europese registratieautoriteiten. De EMEA en het CBG hebben op 23 mei 2007 in een persbericht aangegeven dat rosiglitazon in Europa pas als tweedelijnsmiddel dient te worden gebruikt.4 Zonder getalsmatige onderbouwing wordt in het persbericht gesteld dat er sprake is van een geringe risicotoename van myocardinfarcten en cardiovasculair overlijden bij gebruik van rosiglitazon. De productinformatie van rosiglitazon is in september 2006 aangepast naar aanleiding van gegevens die door de fabrikant zijn overlegd en artsen worden er nogmaals op gewezen terughoudend te zijn met het voorschrijven van rosiglitazon bij patiënten met hart- en vaatziekten. Patiënten wordt geadviseerd niet te stoppen met de behandeling en bij een volgend bezoek te overleggen met hun arts.4 In een persbericht van 20 september herhaalt het CBG deze informatie en geeft aan te bestuderen of aanvullende maatregelen nodig zijn (http://www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/index.htm).
Nederlands Huisartsen Genootschap. Het NHG heeft in augustus 2007 geconcludeerd dat de recente ontwikkelingen geen aanleiding zijn de NHG-Standaard 'Diabetes mellitus' te wijzigen.5 Vooruitlopend op meer gegevens adviseren zij huisartsen om bij de eerstvolgende controle van patiënten die rosiglitazon gebruiken de recente berichtgeving te bespreken. Daarbij dient de indicatie voor een thiazolidinedionderivaat te worden heroverwogen.
Fabrikanten. De fabrikant van rosiglitazon GlaxoSmithKline heeft als reactie op de publicatie van de meta-analyse (de eerste FDA-bron) een persbericht uitgegeven, waarin zij haar visie weergeeft.34 Daarin worden de gegevens van onder meer het ADOPT-, DREAM- en RECORD-onderzoek besproken, maar wordt geen melding gemaakt van de resultaten van de meta-analyse en de voor rosiglitazon ongunstige uitkomsten. De fabrikant van pioglitazon, Eli Lilly, heeft recent geen persberichten op haar website geplaatst. 
Pioglitazon. In Gebu 2005; 39: 139-140 is het PRO-Active-onderzoek besproken, waarin het effect is onderzocht van het toevoegen van pioglitazon aan bestaande behandelingen voor diabetes mellitus type 2 op het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen of overlijden. Op het primaire eindpunt dat bovendien een samengesteld eindpunt was (mortaliteit alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, CVA, acuut coronair syndroom, noodzaak voor arteriële interventie of amputatie boven de enkels), kon geen significant effect worden aangetoond van pioglitazon in vergelijking met placebo.35 Het risico van hartfalen is bij pioglitazon significant hoger dan bij placebo (6% vs. 4%).35 De FDA heeft aan de fabrikant van pioglitazon gevraagd aan de bijsluitertekst een 'boxed warning' toe te voegen over het risico van hartfalen.32 De fabrikant heeft aan de FDA gegevens overlegd over de cardiovasculaire veiligheid van pioglitazon, die thans worden onderzocht.32 Er is nog geen definitief standpunt ingenomen met betrekking tot pioglitazon.
Het PRO-Active-onderzoek gaf aanleiding voor een kritisch commentaar, waarin werd geconcludeerd dat er te weinig en onvoldoende eenduidig bewijs is om conclusies over de toepasbaarheid van pioglitazon in de eerste lijn te kunnen maken.36 Deze conclusie is niet in overeenstemming met de aanbevelingen van de NHG-Standaard 'Diabetes mellitus'. Voorts is een lezenswaardige Nederlandse discussie over voor- en nadelen van het PRO-Active-onderzoek elders gepubliceerd.37 38 

Metformine en sulfonylureumderivaten zijn even effectief als thiazolinedionderivaten, maar veilger en goedkoper.

Recente meta-analysen. Er zijn zeer recent diverse meta-analysen gepubliceerd die ieder vanuit hun eigen invalshoek (met uiteenlopende insluitcriteria) een ander licht op het veiligheidsprobleem werpen.39-42 In een meta-analyse is de effectiviteit en veiligheid van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen bij diabetes mellitus type 2 onderzocht.39 Er werden gegevens gebruikt van twee systematische literatuuronderzoeken en 216 gerandomiseerde en cohortonderzoeken, alsmede ongepubliceerd materiaal van de FDA en fabrikanten. Vanwege geringe aantallen kon geen conclusie worden getrokken ten aanzien van harde eindpunten. Wat betreft de glykemische controle waren er geen significante verschillen tussen thiazolidinedionderivaten, metformine en sulfonylureumderivaten. Wat betreft de effecten op lipiden hadden thiazolidinedionderivaten een positief effect op HDL-cholesterol, maar een negatief effect op LDL-cholesterol. Ten aanzien van bijwerkingen ging het gebruik van sulfonylureumderivaten gepaard met een verhoogd risico van hypoglykemie, thiazolidinedionderivaten met een grotere kans op hartfalen en metformine met een verhoogd risico van gastro-intestinale problemen. De auteurs concluderen dat de oudere middelen (metformine en tweede generatie sulfonylureumderivaten) een vergelijkbaar of beter effect hebben op de glykemische controle, lipiden en andere intermediaire eindpunten. De effecten op harde klinisch eindpunten kunnen pas duidelijk worden als er grote langetermijn onderzoeken worden uitgevoerd.39 
In een andere meta-analyse werd de associatie onderzocht van bloedglucoseverlagende middelen en morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen en diabetes mellitus.40 In totaal werden de gegevens van acht onderzoeken, waaronder één gerandomiseerd onderzoek, twee posthoc subgroepanalysen, vier historische cohortonderzoeken en een prospectief cohortonderzoek, met ruim 30.000 patiënten geanalyseerd. De resultaten toonden dat het gebruik van insuline in drie van vier onderzoeken gepaard ging met een verhoogd risico van overlijden, ongeacht de oorzaak (OR 1,25 [1,03-151]). Het gebruik van metformine ging in twee onderzoeken gepaard met een verlaagd risico van overlijden, ongeacht de oorzaak (OR 0,86 [0,78-0,97]). Het gebruik van metformine was niet geassocieerd met een verhoogd risico van ziekenhuisopname, ongeacht de oorzaak of vanwege hartfalen. Thiazolidinedionderivaten gingen in vier onderzoeken, waarvan één gerandomiseerd onderzoek, gepaard met een verlaagd risico van overlijden, ongeacht de oorzaak (OR 0,83 [0,71-0,97]). Voorts ging het gebruik ervan gepaard met een verhoogd risico van ziekenhuisopname vanwege hartfalen (OR 1,13 [1,04-1,22]). De twee onderzoek waarin sulfonylureumderivaten waren onderzocht, toonden tegenstrijdige resultaten. De auteurs merken nog op dat alle onderzoeken belangrijke methodologische beperkingen hebben.40 
Voorts zijn twee meta-analysen gepubliceerd naar de risico’s van cardiovasculaire incidenten bij gebruik van thiazolidinedionderivaten door patiënten met diabetes mellitus type 2.41 42 In de meta-analyse van pioglitazon werden gegevens van onderzoeken geanalyseerd die door de fabrikant waren overlegd ten behoeve van een onafhankelijke beoordeling van het effect van pioglitazon op ischemische cardiovasculaire incidenten.41 Alleen de resultaten van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werden geanalyseerd. Daarvan werden er 19 opgenomen met in totaal 16.390 patiënten. De primaire uitkomstmaat van overlijden, myocardinfarct of CVA trad significant minder vaak op bij pioglitazon dan bij de controlebehandeling (placebo of andere medicatie): benaderd RR 0,82 (0,72-0,94). Hartfalen daarentegen kwam significant vaker voor bij pioglitazon dan bij controlebehandelingen (RR 1,41 [1,14-1,76]), maar dat ging niet gepaard met een toename van mortaliteit. De effecten van pioglitazon waren onafhankelijk van de duur van de onderzoeken, type controlebehandeling en de aan- of afwezigheid van cardiovasculaire aandoeningen.42 In de meta-analyse van rosiglitazon werd het langetermijnrisico van cardiovasculaire incidenten van rosiglitazon onderzocht.42 Naast de gebruikelijke zoekacties werden de websites van de fabrikant en die van de FDA doorzocht op bruikbare artikelen. Er werden vier gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met in totaal 14.291 patiënten en een vervolgduur van tenminste 12 maanden, waarin cardiovasculaire incidenten en andere bijwerkingen werden geregistreerd. Er werden additionele statistische analysen verricht om de invloed van verstorende factoren te onderzoeken. De resultaten toonden dat rosiglitazon het risico van myocardinfarct significant verhoogt (RR 1,42 [1,06-191]), evenals dat van hartfalen (RR 2,09 [1,52-2,88]). Het risico van overlijden door cardiovasculaire oorzaken was niet-significant.42 De resultaten van deze meta-analyse komen dus globaal overeen met de eerder genoemde meta-analyse (de eerste FDA-bron). De auteurs adviseren artsen niet te wachten op beslissingen van registratieautoriteiten, maar af te zien van het voorschrijven van rosiglitazon aan patiënten met diabetes mellitus met een risico van cardiovasculaire incidenten. Dit te meer omdat veiligere alternatieven beschikbaar zijn.42 In een editorial worden parallellen getrokken tussen de gebeurtenissen met betrekking tot de COX-2-remmers en de thiazolidinedionderivaten.43 


De FDA heeft op grond van de bovenstaande gegevens in mei 2007 een waarschuwing gegeven dat er bij gebruik van rosiglitazon mogelijk een verhoogd risico is van myocardinfarct en overlijden door cardiale oorzaken. Zij heeft de fabrikant van rosiglitazon niet gevraagd maatregelen te nemen. De FDA heeft slechts informatie willen geven, zodat artsen samen met hun patiënten behandelbeslissingen kunnen nemen. Inmiddels heeft een adviescommissie van de FDA erkend dat er een verhoogd risico is van myocardischemie bij rosiglitazon, maar zij heeft aangegeven dat het middel wel op de markt mag blijven.
De Europese en Nederlandse registratieautoriteiten hebben via een persbericht een korte reactie gegeven. Inmiddels heeft Amerikaanse Diabetes Associatie (ADA) geadviseerd nieuwe patiënten geen rosiglitazon voor te schrijven totdat meer informatie beschikbaar is. De auteur van de meta-analyse, waaruit het verhoogde risico van rosiglitazon blijkt, heeft de FDA bekritiseerd waarom zij niet eerder actie heeft ondernomen omdat er al eerder zorgen bestonden omtrent de veiligheid van thiazolidinedionderivaten. Voorts verweet hij de FDA dat zij het publiek pas op de hoogte bracht van de problemen nadat de meta-analyse was gepubliceerd. Volgens hem is rosiglitazon als een 'nieuw wondermiddel' te vroeg op de markt toegelaten terwijl de veiligheid van het middel onvoldoende is onderzocht. De auteur vindt dat de werkzaamheid (en daarmee dus ook de toelating tot de markt) van nieuwe antidiabetica op harde klinische eindpunten moet geschieden in plaats van op surrogaatparameters.44
Bij het overzien van de FDA-gegevens kan worden vastgesteld dat het onderzoek met de hoogste wetenschappelijke bewijskracht, de meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, toont dat er een verhoogd risico van myocardinfarct is. Het risico van overlijden door cardiale oorzaken was niet-significant. De FDA stelt vast dat er in de meta-analyse onderzoeken zijn opgenomen die niet de cardiale bijwerkingen als primaire eindpunten hebben. Vervolgens betrekt zij diverse onderzoeken bij haar plaatsbepaling die dezelfde beperkingen hebben, maar bovendien ook andere methodologische beperkingen hebben. Met andere woorden de gerezen verdenking van rosiglitazon wordt niet ontkracht met de aangevoerde onderzoeken. Wel wordt de verdenking bevestigd door een meta-analyse waarin een overeenkomstige conclusie werd getrokken ten aanzien van de langetermijneffecten van rosiglitazon. De kans dat de claim van de fabrikant, namelijk dat rosiglitazon nuttig is ter preventie van cardiovasculaire aandoeningen, juist is, wordt hiermee wel erg klein. Van het andere thiazolidinedionderivaat pioglitazon is tot nu toe geen positief effect op harde eindpunten van cardiovasculaire aandoeningen aangetoond. Uit een zeer recent gepubliceerde meta-analyse van een gegevensbestand van de fabrikant komt overigens wel naar voren dat pioglitazon het risico van cardiovasculaire incidenten significant verlaagt. Zowel rosiglitazon als pioglitazon verhogen het risico van hartfalen significant.
De conclusie dat aan nieuwe patiënten met diabetes mellitus geen rosiglitazon moet worden voorgeschreven, is derhalve gerechtvaardigd. Met patiënten die rosiglitazon binnen het indicatiegebied reeds geruime tijd gebruiken, behoren de nieuwe onderzoeksgegevens te worden besproken en dient de therapie te worden aangepast. Meerdere onafhankelijke bronnen raden ook aan bestaande behandelingen met rosiglitazon te staken. Het is niet raadzaam dat patiënten zonder overleg met hun arts het gebruik van een thiazolidinedionderivaat staken. De vraag of er sprake is van een groepseffect van thiazolidinedionderivaten is vooralsnog niet te beantwoorden. Bij gewichtstoename, vochtretentie, macula-oedeem, botfracturen, hartfalen en de effecten op de lever lijkt wel sprake te zijn van een klasse-effect. Geadviseerd wordt ook pioglitazon niet te gebruiken voor de behandeling van nieuwe patiënten met diabetes mellitus type 2, totdat meer gegevens bekend zijn. Met patiënten die pioglitazon al langere tijd gebruiken dienen de nieuwe gegevens te worden besproken en dient een afweging te worden gemaakt over voortzetting van het gebruik.
Na niet-medicamenteuze maatregelen dient de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus te worden begonnen met metformine, zo nodig gecombineerd met een sulfonylureumderivaat bij onvoldoende resultaat. Als de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat onvoldoende resultaat heeft, kan gezien de ernst van de mogelijke bijwerkingen in overleg met de patiënt beter direct worden overgegaan op additionele behandeling met insuline of de streefwaarde van de diabetesbehandeling opnieuw worden besproken, zoals ook ons Franse zusterblad stelt.9 Hiermee wordt voorkomen dat middelen waarvan de werkzaamheid op harde cardiovasculaire eindpunten niet is aangetoond en waarop een vermoeden van ernstige bijwerkingen rust, patiënten onnodig schade berokkenen. Voor thiazolidinedionderivaten is buiten de toepassing in onderzoeksverband en bij voorkeur in gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek geen plaats. Metformine en sulfonylureumderivaten zijn even werkzaam of zelfs werkzamer dan de thiazolidinedionderivaten en zijn veiliger en goedkoper, zoals ook ons Amerikaanse zusterblad 'Worst Pills Best Pills' stelt.45 46 Opgemerkt moet worden dat ook van sulfonylureumderivaten de werkzaamheid op harde eindpunten niet is aangetoond, maar daar staat tegenover dat er zeer veel ervaring mee is opgedaan en dat ze veilig zijn.
De marketing van nieuwe geneesmiddelen is buitengewoon sterk. Van de meeste nieuwe geneesmiddelen is de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn echter niet vastgesteld. Voor voorschrijvers is er daarom zelden een wetenschappelijke reden om een nieuw geneesmiddel voor te schrijven. Wederom is de marketingstrategie geslaagd en blijken nieuwe geneesmiddelen te vroeg door grote groepen patiënten te worden gebruikt. Hebben voorschrijvers hun les nog steeds niet geleerd?

Trefwoorden: diabetes mellitus, rosiglitazon, pioglitazon, thiazolidinedionderivaten, veiligheid, myocardinfarct, hartfalen, overlijden door cardiale oorzaken, fracturen, maculaoedeem, levertoxiciteit, blaascarcinoom

Stofnaam Merknaam®
glibenclamide merkloos, Glucovance® (comb.)
metformine merkloos, Glucophage®, Avandamet® (comb.)
pioglitazon Actos®
ramipril merkloos, Tritace®, Tritazide (comb.)
rosiglitazon Avandia®, Avaglim® (comb.), Avandamet® (comb.)

1. FDA News. FDA issues safety alert on Avandia. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01636.html
2. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4308b1-00-index.htm
3. Hoekstra JBL, Bossuyt PMM, Vries JH de. Twijfels aan de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 1449-1450.
4. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0523a.htm
5. Goudswaard AN, Lutten GEHM, Bouma M. NHG-Standpunt diabetesmiddelen rosiglitazon en pioglitazon. Huisarts & Wet 2007; 50: 458.
6. 'Glitazones: macular oedema' [Prescire Editorial Staff]. Prescire Int 2006; 15: 139.
7. U.S. Food and Drug Administration 'Actos® (pioglitazone hydrochloride) tablets. Summary of product characteristics'. 30 augustus 2006. www.fda.gov, 21 pagina's.
8. http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm European Medicines Agency–CHMP 'European public assessment report'.
9. Avoid prescribing glitazones to diabetes patients, either alone or in combination [Editors' Opinion]. Prescrire Int 2007; 16: 145.
10. Scheen AJ. Hepatotoxicity with thiazolidinediones: is it a class effect? Drug Saf 2001; 24: 873-888.
11. Kisoensingh SU, Pezeshkinia A, Waardenburg M, Schobben AFAM. Thiazolidinedionen en leverfunctiestoornissen: alleen in het begin is controle van leverfunctie nodig. Pharm Weekbl 2004; 139: 1065-1066.
12. Farley-Hills E, Sivasankar R, Martin M. Fatal liver failure associated with pioglitazone. BMJ 2004; 329: 429,918.
13. Gouda HE, Khan A, Schwartz J, Cohen RI. Liver failure in a patient treated with long-term rosiglitazone therapy. Am J Med 2001; 111: 584-585.
14. Al-Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M. Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. Ann Intern Med 2000; 132: 121-124.
15. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000; 132: 118-121.
16. Bonkovsky HL, Azar R, Bird S. Szabo G, Banner B. Severe cholestatic hepatitis caused by thiazolidinediones; risks associated with substituting rosiglitazone for troglitazone. Dig Dis Sci 2002; 47: 1632-1637.
17. Chase MP, Yarze JC. Pioglitazone-associated fulminant hepatic failure (letter). Am J Gastroenterol 2002; 97: 502-503.
18. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#rosiglitazone
19. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#actos
20. Hampton T. Diabetes drugs tied to fractures in women. JAMA 2007; 297: 1645.
21. Grey A, et al. J Clin Endocrin Metab, epub 30-01-2007.
22. Erhöhtes Frakturrisiko unter Glitazonen – ein klasseneffect. Arznei-telegramm 2007; 38: 39-40.
23. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-2443.
24. The DREAM Trial investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: 1551-1562.
25. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes - an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38. 
26. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471. 
27. Diamond GA, Bax L, Kaul S. Uncertain Effects of Rosiglitazone on the Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Death. Ann Intern Med 2007; epub.
28. Psaty BM, Furberg CD. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infacrtion. N Engl J Med 2007; 357: 67-69.
29. Rosiglitazone and cardiovascular risk [Correspondence]. N Engl J Med 2007; 357:937-940.
30. Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM. Safer drugs for the American people. N Engl J Med 2007; 357: 602-603.
31. McAfee AT, Koro C, Landon J, Ziyadeh N, Walker AM. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 711-725.
32. GSK’s Avandia should stay on market despite cardiac risk. Script 2007, nr. 3282.
33. www.fda.gov.bbs/topics/news/2007/new01683.html
34. GlaxoSmithKline: Diabetesdrug rosiglitazon. Statement to article in N Engl J Med 23 may 2007. http://www.gsk.com/media/press-kits/avandia-21may2007.pdf
35. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Stusy (PROspective piogliotAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289.
36. Laan J van der, Walma E. Onvoldoende bewijs voor thiazolidinedionderivaten bij diabetes mellitus. Huisarts Wet 2007; 50; 116-117.
37. Holleman F, Gerdes VE, Vries de JH, Hoekstra JB. Onderzoek naar pioglitazon als secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met diabetes mellitus type 2: onvoldoende bewijs. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 358-360.
38. Onderzoek naar pioglitazon als secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met diabetes mellitus type 2: onvoldoende bewijs [Ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 150: 929-932.
39. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh H-C, Marinopoulos S, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007; 147:
40. Eurich DT, McAllister, Blackburn DF, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Varney J, et al. Benefits and harm of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007; 335: 497-
41. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2007; 298: 1180-1188.
42. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events withrosiglitazone. JAMA 2007; 298: 1189-1195.
43. Solomon DH, Winkelmayer WC. Cardiovascular risk and the thiazolidinediones. JAMA 2007; 298: 1216-1218.
44. dx.doi.org/10.1056/NEJMp078167; Scrip 2007; nr. 3285: 22.
45. FDA: Women taking Avandia, Actos at increased risk of fractures. Worst Pills Best Pills Newsletter, July 2007.
46. New findings: Avandia poses risks of heart attacks, heart failure. Worst Pills Best Pills Newsletter, July 2007.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl