Valproïnezuur tijdens de zwangerschap

Achtergrond. Het is bekend dat het gebruik van valproïnezuur (merkloos, Depakine®, Orfiril®, Propymal®) in het eerste trimester van de zwangerschap is geassocieerd met een verhoogd risico op spina bifida ofwel een ‘open rug’. Er zijn slechts zeer beperkte gegevens over het risico op andere congenitale afwijkingen.

Methode. Om deze andere afwijkingen op het spoor te komen, werd in de literatuur gezocht naar cohortonderzoeken van zwangerschappen met blootstelling aan valproïnezuur. In totaal werden acht cohortonderzoeken met 1.565 zwangerschappen met blootstelling aan valproïnezuur én 118 ernstige congenitale afwijkingen gevonden.1 Deze gegevens werden gecombineerd tot één gegevensbestand waarin 14 grote congenitale afwijkingen werden geïdentificeerd die significant vaker waren geassocieerd met gebruik van valproïnezuur in het eerste trimester van de zwangerschap. Deze 14 afwijkingen werden gezien als signalen en vervolgens werden ze onderzocht door middel van een patiëntcontrole-onderzoek. Hierbij werd het gebruik van valproïnezuur vergeleken met geen gebruik van anti-epileptica en met gebruik van andere anti-epileptica in het eerste zwangerschapstrimester. Patiënten bestonden uit vrouwen met één van de 14 gesignaleerde afwijkingen afkomstig uit het ‘European Surveillance of Congenital Anomalies’ (EUROCAT) in de periode 1995 tot 2005 dat alle aangeboren afwijkingen bevat van ruim 3,8 miljoen zwangerschappen van 20 weken en ouder. Er werden daarbij twee controlegroepen gevormd: de eerste bestond uit kinderen met andere congenitale afwijkingen dan die nu werden onderzocht en die niet eerder waren gekoppeld aan het gebruik van valproïnezuur, en de tweede bestond uit kinderen met chromosoomafwijkingen.

Resultaat. In totaal werden de gegevens van 98.075 zwangerschapsuitkomsten onderzocht. Hiervan waren 180 blootgesteld aan valproïnezuur: 122 in de patiëntengroepen, 45 in de eerste controlegroep en 13 in de tweede controlegroep. De resultaten toonden dat het gebruik van valproïnezuur gedurende het eerste trimester, in vergelijking met geen gebruik (eerste controlegroep), significant was geassocieerd met een verhoogd risico op zes van de 14 congenitale afwijkingen. De kansen (odds ratio’s) op deze afwijkingen waren: spina bifida OR 12,7 (95%BI=7,7-20,7), atriumseptumdefect OR 2,5 (1,4-4,4), verhemeltespleet OR 5,2 (2,8-9,9), hypospadie OR 4,8 (2,9-8,1), polydactylie OR 2,2 (1,0-4,5) en craniosynostose OR 6,8 (1,8-18,8). Ook als bij de eerste controlegroep valproïnezuur werd vergeleken met andere anti-epileptica (in plaats van met geen gebruik), waren de uitkomsten vergelijkbaar met uitzondering van craniosynostose. De analysen met de tweede controlegroep leverden vergelijkbare resultaten op.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van valproïnezuur als monotherapie in het eerste trimester van de zwangerschap is, in vergelijking met geen gebruik van anti-epileptica of met gebruik van andere anti-epileptica, geassocieerd met significant verhoogde risico’s op diverse congenitale afwijkingen.

Plaatsbepaling

In dit observationele onderzoek is gevonden dat het gebruik van valproïnezuur in het eerste trimester van de zwangerschap is geassocieerd met een verhoogd risico op congenitale afwijkingen. Ofschoon causale relaties met observationeel onderzoek niet kunnen worden aangetoond, ondersteunen de bevindingen wel een relatie tussen het gebruik van valproïnezuur in de zwangerschap en deze afwijkingen. Omdat gegevens over de dosering ontbraken, konden de onderzoekers niet analyseren of er sprake is van een dosis-effectrelatie.
Voorts moet woreen vastgesteld dat het absolute risico op een congenitale afwijking klein is. Zo is de prevalentie van spina bifida 0,5 per 1.000. Bij gebruik van valproïnezuur in het eerste trimester zal het risico, op basis van de gegevens van dit onderzoek, toenemen naar 6 per 1000. Dit is een aanzienlijke toename. Het gegevensbestand omvatte bijna vier miljoen zwangerschappen en voor de zes genoemde congenitale afwijkingen zijn de betrouwbaarheidsintervallen groot. Dit betekent dat over afwijkingen die zeldzamer voorkomen geen uitspraken kunnen worden gedaan.
In 2009 zijn de resultaten gepubliceerd van een observationeel onderzoek naar de cognitieve effecten van intra-uteriene blootstelling aan anti-epileptica.2 In de periode tussen 1999 en 2004 is bij 303 zwangere vrouwen met epilepsie die waren blootgesteld aan anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, valproïnezuur) en hun kinderen de cognitieve functie (IQ) bepaald. Drie jaar na de geboorte toonden de kinderen die valproïnezuur hadden gebruikt een significant geringer IQ dan de kinderen die waren blootgesteld aan de andere anti-epileptica (92 vs. resp. 98, 99 en 101). De onderzoekers concluderen dat valproïnezuur geen eerstekeuzemiddel is bij zwangere vrouwen of vrouwen met een kinderwens.2
Het huidige onderzoek bevestigt, naar de mening van de onderzoekers, het advies om geen valproïnezuur te gebruiken in het eerste trimester van de zwangerschap. Dit advies zal ook een rol moeten spelen bij de keuze van de medicamenteuze therapie bij vrouwen met kinderwens en epilepsie. Er zal een afweging plaats moeten vinden tussen het risico op een epileptische aanval tijdens de zwangerschap en het risico van een adequate anti-epileptische medicamenteuze therapie met mogelijk teratogene effecten.
Het gebruik van anti-epileptica in het eerste trimester van de zwangerschap gaat gepaard met een verhoogd risico op congenitale afwijkingen bij het kind (Gebu 2003; 37: 54). Dit geldt voor de oudere middelen, terwijl van de nieuwe middelen veel minder gegevens bekend zijn. Het gebruik van anti-epileptica tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap is een indicatie voor het verrichten van prenataal onderzoek vanwege de verhoogde kans op afwijkingen. Voorts geldt het algemene advies om bij gebruik van anti-epileptica periconceptioneel een lage dosis foliumzuur te gebruiken.


1. Jentink J, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010; 362: 2185-2193.
2. Meador KJ, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360: 1597-1605.

Auteurs

  • dr D. Bijl