Vaginale infecties: I. Behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Vaginale infecties en seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) komen veel voor in de huisartsenpraktijk. Infectie met Chlamydia trachomatis, voornamelijk leidend tot een cervicitis en/of uretritis, is de meest voorkomende soa in Nederland. De bacterie Neisseria gonorrhoeae veroorzaakt gonorroe die eveneens een cervicitis en/of uretritis kan veroorzaken. Ze kunnen asymptomatisch verlopen en wanneer ze onbehandeld blijven, leiden tot een ontsteking in het kleine bekken (pelvic inflammatory disease). Herpes genitalis wordt veroorzaakt door een infectie met het herpessimplexvirus, met name type II. In dit artikel wordt de behandeling van deze drie soa’s besproken (Gebu 2011; 45: 49-54).

 


Terug naar boven

In Gebu 1998; 32: 1-8 zijn vaginale infecties voor het laatst besproken en een nieuw overzicht van de farmacotherapie is daarom op zijn plaats. Deze aandoeningen zullen in twee delen worden besproken. In het eerste deel komt de behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) aan bod, te weten infectie met Chlamydia trachomatis, herpes genitalis en gonorroe, ofschoon bij een infectie met Chlamydia trachomatis en gonorroe geen sprake is van een vaginitis in strikte zin. Syfilis komt met name voor bij mannen, de behandeling van infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) is besproken in Gebu 2010; 44: 13-21 en hepatitis B geeft geen aanleiding tot vaginale infecties. Deze aandoeningen worden derhalve buiten beschouwing gelaten. Condylomata acuminata (genitale wratten) en pediculosis pubis (schaamluis) blijven eveneens buiten beschouwing. In deel II komen de behandeling van bacteriële vaginose, vaginale candidiasis en trichomoniasis aan bod.
Achtereenvolgens worden in dit artikel de epidemiologie, de pathofysiologie, het klinische beeld en de diagnose, de behandeling van infecties met Chlamydia trachomatis, de behandeling van herpes genitalis en van gonorroe besproken. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 


Terug naar boven

Soa's worden met name behandeld in de huisartsenpraktijk en in gespecialiseerde soa-poliklinieken.1 2 Op basis van gegevens van het Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH), waarbij zowel informatie van 'International Classification of Primary Care' (ICPC)-1-codes als prescriptiegegevens werden gebruikt, werd geschat dat de incidentie van infectie met Chlamydia trachomatis in de Nederlandse huisartsenpraktijk 1,58 per 1.000 vrouwen per jaar bedroeg in 2008. De incidenties van herpes genitalis en gonorroe bedroegen respectievelijk 1,2 en 0,2 per 1.000 vrouwen in datzelfde jaar.1 Deze gegevens zijn niet verkregen via een bevolkingsonderzoek en de diagnosen zijn niet altijd gesteld op grond van een laboratoriumtest. In het gegevensbestand van LINH werden diagnosen gecodeerd met zogenoemde 'International Classification of Primary Care' (ICPC)-1-codes. Een infectie met Chlamydia trachomatis heeft een eigen code, maar de diagnose werd in veel gevallen vastgelegd met codes voor een vaginitis, cervicitis of 'pelvic inflammatory disease' (PID). ICPC-1-codes gecombineerd met gegevens over het geneesmiddelengebruik werden gebruikt om de incidenties van soa te schatten.

 


Terug naar boven

Chlamydia trachomatis. Een infectie met de bacterie Chlamydia trachomatis kan bij de vrouw leiden tot een infectie van de baarmoederhals (cervicitis) en/of de urinebuis (uretritis) (ongecompliceerde infectie). Soms treedt een gecompliceerde infectie op als er verdere verspreiding plaatsvindt naar het kleine bekken waarbij de baarmoeder en/of eileiders kunnen zijn geïnfecteerd (PID, zie kader pag. 51). In cervicale of urethrale monsters kan bij een infectie Chlamydia trachomatis worden aangetoond.3 4
De symptomen zijn afhankelijk van de plaats van de infectie. Zo leidt infectie van de urethra bijvoorbeeld tot pijn, jeuk of een branderig gevoel tijdens de mictie, een infectie van de cervix tot afwijkende vaginale afscheiding of bloedverlies tijdens of na de coïtus, en een infectie van het endometrium en de eileiders tot intermenstruele bloedingen en buikpijn. In de meeste gevallen verloopt een infectie asymptomatisch.3 4 Als de infectie onbehandeld blijft, kan deze leiden tot een PID en mogelijk tot infertiliteit.5 6 In een cohortonderzoek van ruim 20.000 vrouwen kwamen ectopische zwangerschappen vaker voor bij vrouwen die ooit een positieve chlamydiatest hadden (0,24 vs. 0,13 per 100.000 persoonsjaren, benaderd relatief risico RR 1,82 [95%BI=1,27-2,60]).7

Herpes genitalis. Herpes genitalis is een soa die wordt veroorzaakt door een infectie met het herpessimplexvirus (HSV). Er wordt onderscheid gemaakt tussen HSV type I en II. Veelal veroorzaakt type I koortsblaasjes aan de mond (herpes labialis) en veroorzaakt type II herpes genitalis. In toenemende mate veroorzaakt type I ook herpes genitalis.8 Besmetting vindt plaats door genito-, oro- of anogenitaal contact. Als er een besmetting is opgetreden, nestelt het virus zich in de sacrale ganglia, van waaruit recidieven kunnen ontstaan in de genitale regio.
Symptomen van de infectie zijn blaasjes en ulcera in de genitale regio, pijn, jeuk, dysurie en een abnormale afscheiding. De laesies genezen meestal binnen 10 dagen. Infecties en met name recidieven verlopen vaak asymptomatisch (Gebu 1998; 32: 1-8).9 10

Gonorroe. De bacterie Neisseria gonorrhoeae veroorzaakt de soa gonorroe, die net als bij een infectie met Chlamydia trachomatis een cervicitis en/of een uretritis kan veroorzaken. De infectie kan vanuit de cervix opstijgen en een PID veroorzaken (zie kader, pag. 51).
Gonorroe geeft vaker symptomen dan een infectie met Chlamydia trachomatis, met name een gekleurde purulente afscheiding, tussentijdse bloedingen en, als de infectie opstijgt, buikpijn (Gebu 1998; 32: 1-8).9

 


Terug naar boven

Algemeen. Voor de behandeling van een ongecompliceerde infectie met Chlamydia trachomatis zijn amoxicilline, azitromycine, doxycycline en erytromycine geregistreerd. Doel van de behandeling is om de infectie te genezen, en verspreiding en complicaties te voorkomen. In Gebu 1998; 32: 1-8 is aangegeven dat doxycycline het middel van eerste keuze is bij de behandeling van een ongecompliceerde infectie met Chlamydia trachomatis en werd gesteld dat het aannemelijk was dat azitromycine even werkzaam was. Erytromycine was destijds het eerstekeuzemiddel tijdens de zwangerschap.

Werkzaamheid. Ongecompliceerde infectie. Een meta-analyse gepubliceerd in 2001 is uitgevoerd om de werkzaamheid van azitromycine (1 g eenmalig) te vergelijken met doxycycline (2 dd 100 mg, ged. 7 dg.).11 In totaal werden 12 onderzoeken (726 mannen, 817 vrouwen) ingesloten waarvan vijf dubbelblind waren uitgevoerd. In zes onderzoeken werden alleen mannen ingesloten, en in twee alleen vrouwen. Als alle onderzoeken werden samengevat was het genezingspercentage, waarbij genezing microbiologisch werd vastgesteld, 96,5% in de azitromycine- en 97,9% in de doxycyclinegroep, een niet-significant verschil.11
In een meta-analyse uit 2007 van enkelblinde en niet-geblindeerde onderzoeken werd de werkzaamheid van amoxicilline, azitromycine en erytromycine bij zwangere vrouwen met een infectie met Chlamydia trachomatis onderzocht.12 De behandeling werd als werkzaam beschouwd als twee tot zes weken na de behandeling met laboratoriumtesten geen bacterie meer kon worden aangetoond. Azitromycine (1 g eenmalig) en erytromycine (4 dd 500 mg ged. 7 dg.) werden in vier onderzoeken met in totaal 289 patiënten onderzocht en waren even werkzaam.12 In twee niet-geblindeerde onderzoeken (n=39 en 129) in deze meta-analyse werden azitromycine en amoxicilline (ged. 7 dg.) vergeleken en waren beide antibiotica even werkzaam.12-14

Bijwerkingen. Amoxicilline kan aanleiding geven tot maag-darmklachten, met name diarree, en allergische huidreacties. Macroliden geven met name gastro-intestinale bijwerkingen.15 16 In de eerder beschreven meta-analyse bleek dat maag-darmklachten significant minder vaak voorkwamen bij azitromycine dan bij erytromycine (odds ratio OR 0,11 [0,07-0,18]), ofschoon dit bleek uit niet-geblindeerde onderzoeken die niet primair waren opgezet om verschillen in bijwerkingen aan te tonen.12 In twee niet-geblindeerde onderzoeken in deze meta-analyse werden azitromycine en amoxicilline rechtstreeks met elkaar vergeleken en bijwerkingen kwamen bij beide middelen in gelijke mate voor.13 14 Doxycycline kan eveneens maag-darmklachten geven en voorts dient men bedacht te zijn op fototoxiciteit (Gebu 2010; 44: 37-42).15-17 De kans op bijwerkingen verschilde niet-significant bij gebruik van azitromycine of doxycycline in een eerder beschreven meta-analyse.11

Interacties. Azitromycine en erytromycine remmen P-glycoproteïne (P-gp) waardoor de digoxineplasmaconcentratie kan stijgen bij gelijktijdig gebruik. Erytromycine remt CYP3A4 en is tevens substraat van dit enzym. Gelijktijdige toediening van een substraat (bv. simvastatine, quetiapine) kan een stijging van de plasmaconcentratie van dit substraat veroorzaken. Een CYP3A4-remmer, zoals diltiazem, kan de plasmaconcentratie van erytromycine verhogen.16 18 Een enzyminductor, zoals carbamazepine, kan tevens de plasmaconcentratie van doxycycline verlagen. Voorts kunnen azitromycine en erytromycine het QT-interval verlengen, met name in combinatie met middelen die het QT-interval eveneens verlengen. Gelijktijdig gebruik van doxycycline en antacida of calcium-, magnesium-, zink- of ijzerzouten vermindert de opname van beide middelen en daarom wordt geadviseerd om doxycyline meer dan twee uur eerder dan de andere middelen in te nemen.16-18

Contra-indicaties. Erytromycine is gecontraïndiceerd bij patiënten met een verlengd, aangeboren dan wel verworven, QT-interval en porfyrie in de anamnese. Ook azitromycine is volgens de productinformatie gecontraïndiceerd bij een verlengd QT-interval, zonder dat is beschreven dat het middel 'torsade des pointes' of ventriculaire aritmieën veroorzaakt.16 18

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Amoxicilline kan veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Erytromycine kan veilig worden toegepast tijdens de zwangerschap en van azitromycine zijn in gerandomiseerde en observationele onderzoeken geen aanwijzingen gevonden dat het middel het risico op (alle) aangeboren afwijkingen verhoogt, hoewel de onderzoeken niet waren opgezet en/of niet voldoende statistische zeggingskracht (power) hadden om dit aan te tonen.19 20 In de richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Dermatologie en Venereologie (NVDV) is azitromycine het eerstekeuzemiddel tijdens de zwangerschap. De overweging hierbij is dat, hoewel veilig gebruik tijdens de zwangerschap nog niet is aangetoond, het mogelijk voorkomen van een inadequate behandeling door therapieontrouw of bijwerkingen bij een langer durende antibioticumkuur zwaarder weegt.21 Azitromycine en erytromycine gaan over in de moedermelk, maar er zijn geen schadelijke effecten waargenomen bij zuigelingen.19 20 Doxycycline is gecontraïndiceerd na de vijftiende zwangerschapsweek vanwege een schadelijk effect op de tandontwikkeling en een vertraagde osteogenese van het ongeboren kind. Ook gaat het middel in geringe mate over in de moedermelk maar bij kortdurend gebruik kan doxycyline veilig worden gegeven tijdens de borstvoeding.19 20

Samenvatting. In de laatste bespreking van vaginale infecties (Gebu 1998; 32: 1-8) werd gesteld dat doxycycline het eerstekeuzemiddel en azitromycine een alternatief is bij de behandeling van een ongecompliceerde infectie met Chlamydia trachomatis. Uit een meta-analyse van voornamelijk niet-geblindeerde onderzoeken bleek dat de werkzaamheid en bijwerkingen van azitromycine (eenmalig) en doxycycline (ged. 7 dg.) niet verschilden bij mannen en vrouwen met een infectie met Chlamydia trachomatis.11 Uit een andere meta-analyse bleek dat azitromycine (eenmalig) even werkzaam was als amoxicilline en erytromycine (ged. 7 dg.) bij zwangeren.12 Een eenmalige gift azitromycine geeft minder gastro-intestinale bijwerkingen dan erytromycine, maar deze gegevens zijn afkomstig uit niet-geblindeerde onderzoeken die niet primair waren opgezet om verschillen in bijwerkingen aan te tonen.12 Verondersteld wordt dat de eenmalige toediening bij behandeling met azitromycine de therapietrouw, ofschoon dit geen klinische uitkomstmaat is, bevordert. Bij patiënten waar twijfel bestaat aan de therapietrouw, kan aan dit middel de voorkeur worden gegeven. Tijdens de zwangerschap kan amoxicilline veilig worden gegeven.19 20

Pelvic inflammatory disease.
Pathofysiologie. Pelvic inflammatory disease (PID) is een subacuut verlopende ontsteking in het kleine bekken waarbij bacteriën vanuit de vagina en de baarmoederhals opstijgen en infecties van het baarmoederslijmvlies, de eileiders en omliggende structuren veroorzaken. De verwekkers van PID zijn seksueel overdraagbare organismen, zoals Chlamydia trachomatis en Neisseria gonorrhoeae en micro-organismen die behoren tot de endogene flora van de vagina en cervix.22

Klinisch beeld en diagnose. PID kenmerkt zich door pijn in de onderbuik en tevens kunnen abnormale vaginale afscheiding, intermenstrueel bloedverlies, contactbloedingen, diepe dyspareunie (recidiverende en aanhoudende genitale pijn tijdens coïtus) en koorts worden gezien. Diagnostische criteria zijn volgens de NHG-Standaard 'PID' een niet-acute pijn in de onderbuik, opdruk- of slingerpijn bij vaginaal toucher, pijnlijke of gezwollen adnexen, en/of een bloedbezinkingssnelheid ≥15 mm of een lichaamstemperatuur hoger dan 38°C.23

Complicaties van een PID kunnen infertiliteit, ectopische zwangerschap en chronische pijn in de onderbuik zijn. In een cohortonderzoek werden tussen 1960 en 1984 2.501 vrouwen ingesloten met een klinische verdenking op PID. Bij 1.844 vrouwen werd PID met een laparoscopie bevestigd (indexgroep) en de overige 657 vrouwen vormden de controlegroep. Van de vrouwen die gedurende een jaar of langer zwanger probeerden te raken, werd 80,6 en 96,1% zwanger in de index- en controlegroep, een significant verschil. Van de eerste zwangerschappen was 9,1 en 1,4% een ectopische zwangerschap in de index- en controlegroep, eveneens een significant verschil.24

Epidemiologie. Op basis van gegevens van 104 huisartsenpraktijken, verzameld tussen 2000 en 2002, wordt de incidentie van PID in Nederland geschat op 0,7 per 1.000 vrouwen per jaar, en deze was het hoogst bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 24 jaar (1,7 per 1.000 per jr.).25

Behandeling. Doel van de behandeling is het verdwijnen van de symptomen, het genezen van de infectie en het voorkomen van complicaties. De behandeling van PID is gericht tegen de meest voorkomende verwekkers, te weten Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae en anaërobe bacteriën van de endogene flora.


Terug naar boven

Behandeling. De behandeling van herpes genitalis is erop gericht om de klachten, de duur en de ernst van de aandoening te verminderen en om recidieven te voorkomen. Bij de behandeling van herpes genitalis worden onderscheiden de behandeling van een eerste infectie, de behandeling van recidiverende infecties, de behandeling van infecties bij immunogecompromitteerde patiënten en de behandeling van infecties bij zwangere vrouwen. Voor de behandeling van herpes genitalis zijn aciclovir, famciclovir en valaciclovir geregistreerd.

Werkzaamheid. Alleen (meta-analysen van) gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken worden hier beschreven.

Eerste infectie. Behandeling van de infectie. In Gebu 1998; 32: 1-8 werd gesteld dat er één onderzoek is gepubliceerd waarin valaciclovir en aciclovir gedurende 10 dagen zijn vergeleken bij patiënten met een eerste infectie en dat beide middelen even werkzaam zijn.26 In dit onderzoek week de dosering van valaciclovir af van de geregistreerde dosering27 en dit kan de uitkomst in het voordeel van valaciclovir hebben vertekend (Gebu 1998; 32: 1-8). Sindsdien zijn geen nieuwe onderzoeksgegevens beschikbaar gekomen.

Onderhoudsbehandeling. In twee industriegesponsorde placebogecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met een eerste infectie een onderhoudsbehandeling met valaciclovir gedurende zes maanden.25 26 Ofschoon de resultaten er op wezen dat een onderhoudsbehandeling de tijd tot een recidief verlengde, moeten enkele kanttekeningen worden gezet bij de interpretatie van de uitkomsten. Zo is een onderhoudsbehandeling bij een eerste infectie niet geïndiceerd (off-labeltoepassing) en week de gebruikte dosering (1 dd 1.000 mg) af van de geregistreerde onderhoudsdosering (1 dd 500 mg of 2 dd 250 mg bij >10 recidieven/jr.).28 29

Recidiverende infecties. In Gebu 1998; 32: 1-8 was aciclovir het enige middel dat was geregistreerd voor de behandeling van recidiverende infecties. Inmiddels zijn ook famciclovir en valaciclovir hiervoor geregistreerd.

Behandeling van de infectie. Bij patiënten met recidiverende infecties (≥3-4 per jr.) zijn placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd met famciclovir,30 31 alsmede onderzoeken waarin antivirale middelen onderling zijn vergeleken32-34. Het effect vergeleken met placebo was gering.30 31 33 Voornaamste kritiek op deze onderzoeken, die allen zijn gefinancierd door de industrie, is dat de toegepaste doseringen afwijken van de geregistreerde dosering.30-34 Eén onderzoek was een equivalentieonderzoek30 en één een non-inferioriteitsonderzoek34.

Onderhoudsbehandeling. In een meta-analyse van 14 gerandomiseerde onderzoeken (10 met aciclovir, 2 met famciclovir en 3 met valaciclovir) bij 6.158 patiënten (m.n. ≥6 recidieven/jr.) is de werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met antivirale geneesmiddelen vergeleken met placebo.35 Het risico op een recidief met alle antivirale middelen was significant verlaagd met 47% ten opzichte van placebo (Number Needed tot Treat NNT 2,15). De antivirale middelen zijn onderling niet vergeleken.35

Infecties bij immunogecompromitteerde patiënten. Sinds Gebu 1998; 32: 1-8 zijn twee onderzoeken gepubliceerd waarin aciclovir als behandeling van de infectie is toegepast bij patiënten met een infectie met HIV.36 37 Uit deze onderzoeken bleek dat het middel niet werkzamer was dan placebo.36 37 Als onderhoudsbehandeling werd destijds aciclovir geadviseerd en sindsdien is één onderzoek gepubliceerd waarin 293 patiënten een onderhoudsbehandeling met valaciclovir (2 dd 500 mg) of placebo kregen gedurende zes maanden.38 65% in de valaciclovir- en 26% in de placebogroep kreeg geen recidief, een significant verschil (NNT 2,6).38 Onderzoeken waarin de werkzaamheid van antivirale middelen onderling is vergeleken, zijn niet gepubliceerd.

In onderzoeken naar de behandeling van herpes genitalis wijken de toegepaste doseringen vaak af van de geregistreerde doseringen en dit bemoeilijkt de interpretatie van de uitkomsten.

Infecties bij zwangeren. Vier placebogecontroleerde onderzoeken zijn gepubliceerd waarin zwangeren vanaf de 36e week aciclovir of valaciclovir kregen.39-42 In alle onderzoeken nam het risico op een recidief tijdens de bevalling af bij behandeling met een antiviraal middel (Absolute Risico Reductie ARR 8-22% bij aciclovir en ARR 9-17% bij valaciclovir), echter in al deze onderzoeken week de toegepaste onderhoudsdosering af van de geregistreerde dosering.39-42 Voorts wordt in een meta-analyse van de Cochrane-bibliotheek geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is dat behandeling van herpes genitalis tijdens de zwangerschap neonatale herpes voorkomt.43 Aangenomen wordt dat niet alleen de moeder maar wellicht ook een met herpes labialis geïnfecteerd familielid of hulpverlener de pasgeborene kan besmetten.

Bijwerkingen. Aciclovir, famciclovir en valaciclovir worden goed verdragen.15 In de productinformatie worden als vaak voorkomende (≥1/100 tot <1/10) bijwerkingen van aciclovir hoofdpijn, maag-darmklachten, pruritis en huiduitslag inclusief fotosensiviteit, en vermoeidheid en koorts genoemd.44 Van famciclovir worden genoemd hoofdpijn, maag-darmklachten en pruritis,45 en van valaciclovir hoofdpijn en misselijkheid27.

Interacties. Aciclovir en valaciclovir kunnen de nefrotoxiciteit van ciclosporine en indinavir versterken en de nierfunctie moet worden gecontroleerd. Van famciclovir zijn geen relevante interacties bekend.16 18

Contra-indicaties. Bij een verminderde nierfunctie moet de dosering van antivirale middelen worden aangepast.16 18

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Recent verscheen een cohortonderzoek van bijna 840.000 levendgeborenen, waarin de associatie is onderzocht tussen het gebruik van de antivirale middelen in het eerste trimester van de zwangerschap en het risico op aangeboren afwijkingen. 2,2% van de blootgestelde pasgeborenen en 2,4% van de niet-blootgestelden hadden ernstige aangeboren afwijkingen, een niet-significant verschil. Geconcludeerd werd dat blootstelling aan aciclovir of valaciclovir gedurende het eerste trimester niet is geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen in het algemeen (Gebu 2011; 45: 2-9),46 maar het risico op een specifieke aangeboren afwijking kan niet worden uitgesloten en moet verder worden onderzocht.47 Een eerste infectie maar niet een recidief met herpes genitalis in de laatste zwangerschapsweken is een belangrijke risicofactor voor besmetting van de baby tijdens de partus en vormt een indicatie voor een keizersnede.9

Samenvatting. Over de behandeling van patiënten met een eerste infectie met herpes genitalis zijn sinds 1998 geen nieuwe onderzoeksgegevens beschikbaar gekomen, zodat aciclovir het eerstekeuzemiddel blijft. De werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling bij een eerste infectie is onvoldoende onderbouwd en verdient geen aanbeveling. Bij patiënten met recidiverende infecties (≥3-4 recidieven/jr.) zijn antivirale middelen werkzamer dan placebo, maar dit effect is gering. Op basis van gegevens over de werkzaamheid en bijwerkingen kan geen duidelijk advies worden gegeven over welk antiviraal middel het eerstekeuzemiddel is, omdat onderzoeken worden vertekend door afwijkende doseringen of omdat ze zijn opgezet om equivalentie of non-inferioriteit aan te tonen. Bij patiënten met zes of meer recidieven per jaar is een onderhoudsbehandeling met antivirale middelen werkzaam, maar ook hier kan geen voorkeur worden uitgesproken op basis van gegevens over de werkzaamheid en bijwerkingen. Derhalve wordt de voorkeur gegeven aan het middel dat het best is onderzocht en waarmee de meeste ervaring is opgedaan, namelijk aciclovir. Een onderhoudsbehandeling van immunogecompromitteerde patiënten met aciclovir werd in Gebu 1998; 32: 1-8 geadviseerd en thans is één onderzoek gepubliceerd waarin bleek dat ook valaciclovir werkzamer is dan placebo bij deze patiënten. Er is onvoldoende bewijs dat behandeling van herpes genitalis tijdens de zwangerschap neonatale herpes voorkomt.

Resistentieproblematiek bij de behandeling van gonorroe.
Resistentie tegen chinolonen (m.n. ciprofloxacine) komt in Nederland veel voor. In 2006 heeft het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) in Nederland het Gonokokken Resistentie tegen Antibiotica Surveillance (GRAS)-project opgezet met als doel de resistentie van gonokokken tegen antibiotica in kaart te brengen. Hiervoor zijn gegevens verzameld uit soa-poliklinieken en -laboratoria van patiënten bij wie gonorroe werd vastgesteld tussen 2006 en 2008. In totaal kon van 1.556 van de 2.377 patiënten (87% man) de gevoeligheid van de bacterie worden bepaald: bijna 50% was resistent tegen ciprofloxacine.1 48


Algemeen. Doel van de behandeling van gonorroe is genezing en het voorkomen van verspreiding van de infectie. Voor de behandeling zijn cefalosporinen (cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim) en chinolonen geregistreerd. In Gebu 1998; 32: 1-8 was ceftriaxon intramusculair het eerstekeuzemiddel, en vormden ciprofloxacine en ofloxacine oraal een alternatief.

Werkzaamheid. Cefalosporinen. Sinds Gebu 1998; 32; 1-8 zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid is onderzocht van in Nederland beschikbare cefalosporinen. In het GRAS-project (zie kader hierboven) bleek dat er geen sprake was van resistentie tegen cefotaxim bij 1.556 patiënten.49 Wel was er sprake van een verminderde gevoeligheid bij ongeveer 8% van de bacteriën.1 Gegevens over resistentie tegen en gevoeligheid voor ceftriaxon en cefuroxim van Neisseria gonorrhoeae ontbreken.

Chinolonen. Sinds de resistentieproblematiek (zie kader hierboven) is geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid van chinolonen bij de behandeling van gonorroe.

Bijwerkingen. Cefalosporinen kunnen over het algemeen aanleiding geven tot allergische reacties, gekenmerkt door huiduitslag, exantheem en jeuk, en maag-darmstoornissen. Verder zijn bloedbeeldafwijkingen (bv. voorbijgaande eosinofilie, trombocytopenie) gemeld.15 Chinolonen geven met name gastro-intestinale en neurologische bijwerkingen (bv. hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid), en huidreacties, waaronder fototoxiciteit.15 Soms komt ook foto-onycholyse voor (Gebu 2010; 44: 37-42) en zelden veroorzaken ze tendinitis en/of peesrupturen.15

In Nederland is bijna 50% van de gonokokken resistent tegen ciprofloxacine.

Interacties. Ceftriaxon mag niet gelijktijdig worden toegediend met calciumbevattende oplossingen vanwege het optreden van complexvorming en ceftriaxoncalciumneerslag in de galwegen en/of galblaas.16 Ciprofloxacine is een remmer van CYP1A2 en de plasmaconcentratie van substraten van dit enzym kunnen stijgen bij gelijktijdig gebruik. Bij gelijktijdige inname van chinolonen met antacida, ijzerzouten, sucralfaat, magnesium- of zinkpreparaten wordt de absorptie van het chinolon verminderd. Aanbevolen wordt om het chinolon vier uur eerder in te nemen, en in het geval van ijzerzouten twee uur eerder.16 18

Contra-indicaties. Chinolonen moeten met voorzichtigheid worden toegepast bij leverfunctiestoornissen omdat deze middelen dan kunnen cumuleren, bij epilepsie of andere beschadigingen van het centrale zenuwstelsel, bij patiënten met een neuropsychiatrisch syndroom, of bij tendinitis of peesruptuur tijdens eerder gebruik van een chinolon (Gebu 2004; 38: 41-42).16 18

Gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Cefuroxim kan veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en van cefotaxim en ceftriaxon is het risico onbekend. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van chinolonen tijdens de zwangerschap en het gebruik ervan wordt afgeraden.19 20 Cefalosporinen gaan in geringe mate over in de moedermelk en kunnen worden gebruikt tijdens de borstvoeding. Ofschoon chinolonen evenzo in geringe mate overgaan in de moedermelk, is de ervaring met deze middelen tijdens het geven van borstvoeding gering en derhalve moeten ze niet worden toegepast tijdens de borstvoeding.19 20

Samenvatting. Al het gepubliceerde onderzoek naar de werkzaamheid van chinolonen is verricht voordat er sprake was van resistentie van de bacterie Neisseria gonorrhoeae tegen deze middelen. In Gebu 1998; 32; 1-8 werd ceftriaxon als eerstekeuzemiddel aangewezen en dit advies blijft ongewijzigd, ofschoon er sindsdien geen nieuwe gegevens in de wetenschappelijke literatuur beschikbaar zijn gekomen over de werkzaamheid van dit middel of andere cefalosporinen.

 

Terug naar boven

Plaatsbepaling
Vaginale infecties en seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) komen veel voor in de huisartsenpraktijk en worden daar, maar ook in gespecialiseerde soa-poliklinieken behandeld. Infectie met Chlamydia trachomatis is de meest voorkomende soa in Nederland.
Sinds de bespreking van vaginale infecties in Gebu 1998; 32: 1-8 is weinig methodologisch goed onderzoek naar de behandeling van deze soa's gepubliceerd. In een meta-analyse van overwegend niet-geblindeerde onderzoeken waarin de behandeling van infectie met Chlamydia trachomatis werd onderzocht, was de werkzaamheid van azitromycine (eenmalig) en doxycycline (ged. 7 dg.) gelijkwaardig bij mannen en vrouwen, en kwamen bijwerkingen in gelijke mate voor. Beide middelen zijn daarom eerstekeuzemiddelen bij een ongecompliceerde infectie. Verondersteld wordt dat een eenmalige gift van azitromycine de therapietrouw, hoewel dit geen klinische uitkomstmaat is, vergroot. Bij patiënten bij wie twijfel bestaat over de therapietrouw kan aan azitromycine de voorkeur worden gegeven. Voorts verschillen de kosten van beide behandelingen niet of nauwelijks. Bij zwangeren verschilt de werkzaamheid van azitromycine niet van die van amoxicilline en erytromycine, maar kwamen (gastro-intestinale) bijwerkingen vaker voor bij erytromycine. Tijdens de zwangerschap kan amoxicilline veilig worden gegeven. Van azitromycine zijn weinig gegevens bekend over het gebruik tijdens de zwangerschap, maar tot op heden zijn geen aanwijzingen gevonden dat het middel het risico op aangeboren afwijkingen verhoogt. Derhalve is amoxicilline het eerstekeuzemiddel tijdens de zwangerschap bij patiënten met een infectie met Chlamydia trachomatis.
In het merendeel van de onderzoeken naar de behandeling van herpes genitalis worden doseringen gebruikt die afwijken van de geregistreerde dosering, waardoor een vergelijking van werkzaamheid wordt bemoeilijkt. Bij patiënten met een eerste infectie heeft aciclovir de voorkeur, gevolgd door valaciclovir. Een onderhoudsbehandeling wordt bij patiënten met een eerste infectie niet geadviseerd. Bij patiënten met meer dan drie tot vier recidieven per jaar zijn antivirale middelen als behandeling van de infectie matig werkzaam en kan geen duidelijk advies worden gegeven welk antiviraal middel de voorkeur heeft op basis van gegevens over de werkzaamheid en bijwerkingen. Een onderhoudsbehandeling met een antiviraal middel is bij patiënten met zes of meer recidieven per jaar werkzaam, en ook hier kan geen voorkeur worden uitgesproken op basis van gegevens over de werkzaamheid en bijwerkingen. Het middel waarmee de meeste ervaring is opgedaan, aciclovir, heeft dan de voorkeur. In Gebu 1998; 32: 1-8 werd geadviseerd immunogecompromiteerde patiënten een onderhoudsbehandeling met aciclovir te geven. Er is één onderzoek gepubliceerd waarin een onderhoudsbehandeling met valaciclovir werkzamer was dan placebo bij deze patiënten. Van famciclovir is geen onderzoek gepubliceerd. Thans is er onvoldoende bewijs dat behandeling van herpes genitalis tijdens de zwangerschap neonatale herpes voorkomt.
Het onderzoek naar de werkzaamheid van chinolonen bij gonorroe is verricht voordat er sprake was van resistentie van de bacterie Neisseria gonorrhoeae tegen deze middelen. In Nederland is inmiddels bijna 50% van de gonokokken resistent tegen ciprofloxacine. In Gebu 1998; 32: 1-8 werd ceftriaxon als eerstekeuzemiddel aangewezen en dit advies blijft gehandhaafd, ofschoon er geen nieuwe gegevens in de wetenschappelijke literatuur beschikbaar zijn over de werkzaamheid van dit middel of andere cefalosporinen.

Trefwoorden: vaginale infecties, seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s), chlamydia trachomatis, herpes genitalis, gonorroe

Tabel stof- en merknamen

Stof- en merknamen



1. Vriend HJ, Koedijk FDH, van den Broek IVF, van Veen MG, op de Coul ELM, van Sighem AI, et al. Sexually transmitted infections, including HIV, in the Netherlands in 2009 [internet]. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) 2010. Via: http://www.soaaids-professionals.nl/documenten/RIVM_rapport_2009.pdf.
2. van den Broek IVF, Verheij RA, van Dijk CE, Koedijk FDH, van der Sande MAB, van Bergen JEAM. Trends in sexually transmitted infections in the Netherlands, combining surveillance data from general practices and sexually transmitted infection centers. BMC Family Practice 2010; 11: 39.
3. Peipert JF. Clinical practice. Genital chlamydial infections. N Engl J Med 2003; 349: 2424-2430.
4. Kalwij S, Macintosh M, Baraitser P. Screening and treatment of Chlamydia trachomatis infections. BMJ 2010; 340: c1915.
5. Wallace LA, Scoular A, Hart G, Reid M, Wilson P, Goldberg DJ. What is the excess risk of infertility in women after genital chlamydia infection? A systematic review of the evidence. Sex Transm Infect 2008; 84: 171-175.
6. Low N, Egger M, Sterne JA, Harbord RM, Ibrahim F, Lindblom B, et al. Incidence of severe reproductive tract complications associated with diagnosed genital chlamydial infection: the Uppsala Women's Cohort Study. Sex Transm Infect 2006; 82: 212-218.
7. Bakken IJ, Skjeldestad FE, Lydersen S, Nordbø SA. Births and ectopic pregnancies in a large cohort of women tested for Chlamydia trachomatis. Sex Transm Dis 2007; 34: 739-743.
8. van Rooijen MS, van Leeuwen AP. Jaarverslag 2009 soa-polikliniek GGD Amsterdam [internet]. GGD Amsterdam, cluster Infectieziekten. Via: http://www.gezond.amsterdam.nl/GetDocument.ashx?DocumentID=10432&name=Jaarverslag-ggd-soa-poli-2009&rnd=634352770433184659.
9. van Bergen JEAM, Dekker JH, Boeke AJP, Mastboom MT, Pijnenborg L, van Lieshout J. NHG-Standaard Soa-consult. Huisarts Wet 2004; 47: 636-651.
10. Sen P, Barton SE. Genital herpes and its management. BMJ 2007; 334: 1048-1052.
11. Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis 2002; 29: 497-502.
12. Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas ME. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 213-221.
13. Kacmar J, Cheh E, Montagno A, Peipert JF. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9: 197-202.
14. Jacobson GF, Autry AM, Kirby RS, Liverman EM, Motley RU. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1352-1356
15. Aronson JK [ed.]. Meyler's side effects of antimicrobial drugs. Amsterdam: Elsevier, 2010.
16. Informatorium Medicamentorum.  Den Haag: WINAp/KNMP, 2011.
17. Productinformatie doxycycline, via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
18. Commentaren Medicatiebewaking. Houten: Stichting Health Base, 2010.
19. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. Amsterdam: Elsevier, 2007.
20. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. Houten: Stichting Health Base,  2011.
21. Richtlijn Seksueel Overdraagbare Aandoeningen (soa) [internet]. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 2011. Via: http://www.huidarts.info/documents/?v=2&id=96.
22. Paavonen J, Weström L, Eschenbach D. Pelvic Inflammatory Disease. In: Holmes KK, et al. Eds. Sexually Transmitted Diseases. Mc Graw-Hill Medical, 2008: 1017-1050.
23. Dekker JH, Veehof LJG, Hinloopen RJ, Kessel T van, Boukes FS. NGH-Standaard Pelvic Inflammatory Disease. Huisarts Wet 2005; 48: 509-513.
24. Weström L, Joesoef R, Reynolds G, Hagdu A, Thompson SE. Pelvic inflammatory disease and fertility. A cohort study of 1,844 women with laparoscopically verified disease and 657 control women with normal laparoscopic results. Sex Transm Dis 1992; 19: 185-192.
25. van der Linden MW, Westert GP, de Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg (NIVEL)/Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), 2004.
26. Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, Degregorio B, Roth R. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. The Valaciclovir International Herpes Simplex Virus Study Group. Sex Transm Dis 1997; 24: 481-486.
27. Productinformatie valaciclovir (Zelitrex®), via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
28. Handsfield HH, Warren T, Werner M, Phillips JA. Suppressive therapy with valacyclovir in early genital herpes: a pilot study of clinical efficacy and herpes-related quality of life. Sex Transm Dis 2007; 34: 339-343.
29. Fife KH, Warren TJ, Justus SE, Heitman CK. An international, randomized, double-blind, placebo-controlled, study of valacyclovir for the suppression of herpes simplex virus type 2 genital herpes in newly diagnosed patients. Sex Transm Dis 2008; 35: 668-673.
30. Leone P, Abudalu M, Mitha E, Gani M, Zhou W, Hamed K. One-day famciclovir vs. placebo in patient-initiated episodic treatment of recurrent genital herpes in immunocompetent Black patients. Curr Med Res Opin 2010; 26: 653-661.
31. Aoki FY, Tyring S, Diaz-Mitoma F, Gross G, Gao J, Hamed K. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2006; 42: 8-13.
32. Chosidow O, Drouault Y, Leconte-Veyriac F, Aymard M, Ortonne JP, Pouget F, et al. Famciclovir vs. aciclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections: a parallel-groups, randomized, double-blind clinical trial. Br J Dermatol 2001; 144: 818-824.
33. Tyring SK, Douglas JM Jr, Corey L, Spruance SL, Esmann J. A randomized, placebo-controlled comparison of oral valacyclovir and acyclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections. The Valaciclovir International Study Group. Arch Dermatol 1998; 134: 185-191.
34. Abudalu M, Tyring S, Koltun W, Bodsworth N, Hamed K. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valacyclovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, comparative trial. Clin Infect Dis 2008; 47: 651-658.
35. Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A, Guillaume JC, Lechat P, Chosidow O. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 238-246.
36. Phiri S, Hoffman IF, Weiss HA, Martinson F, Nyirenda N, Kamwendo D, et al. Impact of aciclovir on ulcer healing, lesional, genital and plasma HIV-1 RNA among patients with genital ulcer disease in Malawi. Sex Transm Infect 2010; 86: 345-52.
37. Mayaud P, Legoff J, Weiss HA, Grésenguet G, Nzambi K, Bouhlal H. Impact of acyclovir on genital and plasma HIV-1 RNA, genital herpes simplex virus type 2 DNA, and ulcer healing among HIV-1-infected African women with herpes ulcers: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2009; 200: 216-226.
38. DeJesus E, Wald A, Warren T, Schacker TW, Trottier S, Shahmanesh M. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes in human immunodeficiency virus-infected subjects. J Infect Dis 2003; 188: 1009-1016.
39. Scott LL, Hollier LM, McIntire D, Sanchez PJ, Jackson GL, Wendel GD Jr. Acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes at delivery. Infect Dis Obstet Gynecol 2002; 10: 71-77.
40. Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, Helsen K, Ross E, Ellis E, et al. A randomised placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 275-280.
41. Andrews WW, Kimberlin DF, Whitley R, Cliver S, Ramsey PS, Deeter R. Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 774-781.
42. Sheffield JS, Hill JB, Hollier LM, Laibl VR, Roberts SW, Sanchez PJ, et al. Valacyclovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2006; 108: 141-147.
43. Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD004946.
44. Productinformatie aciclovir, via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
45. Productinformatie famciclovir, via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.
46. Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA 2010; 304: 859-66.
47. Li DK. Does antiviral medication for treating herpes simplex during pregnancy increase the risk of birth defects in offspring? Evid Based Med 2011; 16: 30.
48. Koedijk FDH, Borgen K, van Loo IHM en van de Laar MJW. Verdere toename in chinolonenresistentie van gonokokken in Nederland en voorstel voor hernieuwde surveillance. Ned Tijdsch Geneesk 2007; 151: 142-143.
49. Echols RM, Heyd A, O’Keeffe BJ, Schacht P. Single-dose ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated gonorrhea: a worldwide summary. Sex Transm Dis 1994; 21: 345-352.

Auteurs

  • mw dr J.H. Dekker, dr A.J.P. Boeke