Vaccins bij COVID-19: een update

Nieuwe informatie over de bestaande vaccins

Vanaf de eerste helft van 2021 zijn in Nederland twee mRNA-vaccins en twee vectorvaccins beschikbaar. De mRNA-vaccins tozinameran (Comirnaty®, het ‘Pfizer’-vaccin) en COVID-19-mRNA-vaccin (Spikevax®, het ‘Moderna’-vaccin) zijn evenals de vectorvaccins Vaxzevria® (het ‘AstraZeneca’-vaccin) en COVID-19-vaccin Janssen eerder in het Ge-Bu besproken.^1,2 Er waren toentertijd nog veel onbeantwoorde vragen, zoals welke bijwerkingen kunnen ontstaan, de duur van de bescherming na vaccinatie, de effectiviteit tegen mutaties van het virus, de effectiviteit van een derde dosis (booster) van het vaccin, of heterologe toediening mogelijk is en de veiligheid van toediening aan kinderen of zwangeren. Dit artikel bespreekt de resultaten van observationeel onderzoek dat deze vragen zou kunnen beantwoorden. Alleen de onderzoeken van vaccins die zijn gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift worden uitgebreid in dit artikel besproken.

Nieuwe vaccins 

Er is bij het EMA een aantal (nieuwe) vaccins in evaluatie en er is onlangs een nieuw vaccin geregistreerd. Een derde vectorvaccin, het COVID-19-vaccin Sputnik-V®, is eerder in Ge-Bu besproken.² In evaluatie zijn twee nieuwe (‘klassieke’) geïnactiveerde virusvaccins, COVID-19 Vaccine Inactivated (Sinovac-Coronavac) en VLA201 (Valneva®) en twee subunit-eiwitvaccins (Vidprevtyn®, ‘Sanofi Pasteur’) en nuvaxovid (Novavax®). Dit laatste vaccin is geregistreerd in december 2021. Een derde mRNA-vaccin in ontwikkeling, CVnCoV COVID-19 vaccine (Curevac®) is teruggetrokken door de producent vanwege lage effectiviteit ten opzichte van de twee beschikbare mRNA-vaccins.³ Een reden voor de lage effectiviteit is mogelijk het niet toepassen van pseudouridine in het mRNA.⁴

Huidige soorten covidvaccins

Op dit moment zijn er vier verschillende soorten covidvaccins:

• Subunit-eiwitvaccin: een inert vaccin dat slechts één of meerdere gezuiverde eiwitten bevat. Vaak worden voor de samenstelling van het vaccin slechts enkele zorgvuldig geselecteerde eiwitten van het virus gebruikt als antigenen. Bij vaccinatie tegen coronavirussen worden hiervoor de spike-eiwitten van het virusomhulsel gebruikt.
• Geïnactiveerd virusvaccin: bestaat uit virussen die ineffectief zijn gemaakt door fysische en/of chemische behandelingen. Dit vaccin bevat daardoor alle verschillende antigene eiwitten die in een virus voor kunnen komen.
• mRNA-vaccin: bestaat uit messenger-RNA met een code voor een stukje van een van de viruseiwitten. De gastheercel produceert zelf het virale antigeen met behulp van de codering in het toegediende mRNA. 
• Vectorvaccin: in een gemodificeerde versie van een onschadelijk virus wordt een deel van de genetische code van een (deel van) een eiwit van het SARS-CoV-2 ingebouwd. Het vectorvirus levert dit genetisch materiaal af in de gastheercel. Bijna alle vectorvaccins tegen COVID-19 die zijn of worden ontwikkeld, gebruiken het adenovirus als vector.

Bijwerkingen

In de eerder in het Ge-Bu gepubliceerde artikelen over de mRNA- en de vectorvaccins zijn de bijwerkingen besproken die in de registratieonderzoeken werden gevonden.^1,2 De noodzakelijkerwijs beperkte omvang van de registratiestudies beperkt echter de mogelijkheid tot het ontdekken van minder vaak voorkomende bijwerkingen.⁵ Passieve rapportagesystemen (spontane rapportage) vormen de hoeksteen bij de opsporing van bijwerkingen na registratie. Het Nederlandse bijwerkingencentrum Lareb verzamelt informatie en meldingen over bijwerkingen van vaccins in Nederland. De rapporten van Lareb over bijwerkingen van covidvaccins zijn voor iedereen toegankelijk via hun website.⁶

Gemelde bijwerkingen

In Nederland zijn tot 30 januari 2022 ongeveer 33,4 miljoen vaccins toegediend. Hierbij gaat het om zo’n 23,4 miljoen vaccins van Pfizer, 6,4 miljoen van Moderna, 2,8 miljoen van AstraZeneca en 850.000 van Janssen. Lareb publiceert iedere twee weken een update van de gemelde bijwerkingen. Er zijn bij Lareb tot 6 februari 2022 in totaal 190.280 vermoede bijwerkingen gemeld. De meest gemelde bijwerkingen zijn vermoeidheid, hoofdpijn, zich niet lekker voelen, spierpijn, rillingen, pijn op de prikplek, koorts, misselijkheid, gewrichtspijn en zwelling op de prikplek. Deze bijwerkingen zijn ook eerder gemeld in de klinische onderzoeken. De bijwerkingen per afzonderlijk vaccin zijn ook op de Lareb-website te vinden en in de bijsluiters van de betreffende vaccins.

‘Trombose-trombocytopenie-syndroom’

Een combinatie van uitgebreide trombose en een laag aantal bloedplaatjes is beschreven als zeldzame bijwerking in de bijsluiters van het AstraZeneca-vaccin en het Janssen-vaccin. Deze bijwerking wordt in de bijsluiter ‘trombose met trombocytopenie syndroom’ (TTS) genoemd. Lareb ontving tot nu toe 40 meldingen bij het AstraZeneca-vaccin en acht meldingen bij het Janssen-vaccin waarbij sprake was van een combinatie van trombose en een laag aantal bloedplaatjes. Van 22 meldingen (waarvan 18 bij het AstraZeneca en 4 bij het Janssen vaccin) is het vrijwel zeker dat het om deze zeldzame bijwerking gaat. Zes mensen zijn overleden, waarbij het bij drie meldingen voor het AstraZeneca-vaccin vrijwel zeker om TTS gaat. 

Myocarditis

Myocarditis (ontsteking van de hartspier) en pericarditis (ontsteking van het hartzakje) zijn opgenomen als bijwerkingen in de bijsluiters van het Pfizer- en het Moderna-vaccin. Het gaat om zeldzame bijwerkingen, die meestal binnen 14 dagen na de vaccinatie ontstaan. Het lijkt iets vaker op te treden na de tweede vaccinatie en vaker bij jongvolwassen mannen. Het aantal meldingen is vergeleken met een schatting hoe vaak myocarditis en pericarditis normaal voorkomt. In meerdere leeftijdsgroepen tot 40 jaar bleek het aantal meldingen van myocarditis en pericarditis bij het Pfizer- en Moderna-vaccin hoger dan normaal te verwachten zou zijn. Ook bij het AstraZeneca- en Janssen-vaccin werden meer meldingen ontvangen dan verwacht. Bij deze vergelijkingen is geen rekening gehouden met een mogelijk verhoogd aantal gevonden gevallen ontstaan door een covidinfectie en de hogere alertheid van de artsen op het voorkomen van myo- en pericarditis.⁶ 

Uitbreiding van de indicaties

Sinds de eerste registratie is de populatie waarvoor de vaccins zijn geïndiceerd aanzienlijk uitgebreid. Aanvankelijk werden de vaccins geregistreerd voor personen ouder dan respectievelijk 16 jaar (Pfizer-vaccin) en 18 jaar (Moderna-vaccin). Inmiddels is de leeftijd en de dosering gewijzigd in 12 jaar en ouder voor het Pfizer- en Moderna-vaccin.^7,8 Het EMA heeft onlangs het Pfizer-vaccin goedgekeurd voor 5 jaar en ouder.⁹ Bij zwangerschap adviseert het RIVM zich te laten vaccineren met de mRNA-vaccins van Pfizer of Moderna.^10,11 Dit geldt ook voor ernstig immuungecompromitteerden. Soms zijn de gebruikelijke twee vaccinaties bij hen onvoldoende en moet nog een derde dosis worden gegeven.¹²

Verminderd effect in de tijd

Na vaccinatie vermindert de werkzaamheid van de vaccins in de tijd. Dit heeft verscheidene oorzaken. In de eerste plaats vermindering van de immuniteit in de tijd, zoals bij de meeste vaccins gebruikelijk is. Een andere zeer belangrijke factor is de verminderde effectiviteit tegen nieuwe varianten van SARS-CoV-2. 

Ook andere factoren zoals soort populatie, leeftijd, risicofactoren en seizoenen kunnen van invloed zijn. Vermindering van de effectiviteit is een optelsom van al deze factoren en het is niet altijd mogelijk deze invloeden helemaal van elkaar te scheiden.

Vermindering van de immuniteit

Het vervolg van het registratieonderzoek van het Pfizer-vaccin kan een indruk geven van enkel het effect van de vermindering van de immuniteit.¹³ Deze studie is eerder in het Ge-Bu besproken.¹ Uit genetisch onderzoek bleek dat gedurende de 6 maanden looptijd van dit onderzoek de bètavariant van het SARS-CoV-2 uitsluitend werd aangetroffen bij de Zuid-Afrikaanse deelnemers van het onderzoek. Na twee, vier en zes maanden na de tweede injectie werd ten aanzien van besmetting met SARS-CoV-2 een effectiviteit gezien van respectievelijk 96,2% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 93,3 tot 98,1%), 90,1% (86,6 tot 92,9%) en 83,7% (74,7 tot 89,9%). De auteurs concluderen een vermindering van de effectiviteit van ongeveer 6% per twee maanden.¹³ 

Mutaties SARS-CoV-2

Het oorspronkelijk Wuhan SARS-CoV-2 virus van 2019 is inmiddels gemuteerd en in de loop van de tijd zijn er verscheidene varianten ontstaan. De verschillen in de virusvarianten lijken tot nu toe vooral te zitten in veranderingen van het spike-eiwit. De eiwitten van deze virusvarianten kunnen zich mogelijk beter aan menselijke cellen hechten. In chronologische volgorde zijn dit onder meer de alfavariant B.1.1.7 (de ‘Britse’ variant), de bètavariant B.1.351 (‘Zuid-Afrikaanse’ variant), de gammavariant P.1 (‘Braziliaanse’ variant), de deltavariant B.1.617.2 (‘Indiase’ variant), en de omikronvariant B.1.1.529 van eind 2021. In een kiemsurveillance onderzoekt het RIVM wekelijks steekproefsgewijs besmette monsters op genetische varianten.¹⁴ 

Het EMA heeft een richtsnoer uitgebracht voor beoordeling van aanpassing van bestaande vaccins aan nieuwe virusvarianten. Het EMA heeft een richtlijn ontwikkeld voor registratieonderzoek van op nieuwe varianten aangepaste bestaande vaccins.¹⁵

In een systematische review is de effectiviteit tegen de varianten alfa, bèta, gamma en delta onderzocht. De bescherming tegen de alfavariant was het hoogst gevolgd door de bèta- en gammavariant. De effectiviteit tegen de deltavariant leek het laagst, maar voor deze variant was slechts een beperkt aantal onderzoeken beschikbaar.¹⁶ 

In een groot observationeel onderzoek in de staat New York is vanaf 1 mei tot 31 augustus 2021 de verandering van de effectiviteit van verschillende vaccins onderzocht bij 8.690.825 volwassenen. 64,9% van hen was volledig gevaccineerd met of Pfizer-vaccin (48,5%), of Moderna-vaccin (41,5%) of COVID-19-vaccin Janssen (10,0%). De eerste week van mei 2021 was de prevalentie van de deltavariant 1,8%. De effectiviteit tegen besmetting met SARS-CoV-2 was respectievelijk 91,3% (95%BI 84,1 tot 97,0%), 96,9% (93,7 tot 98,0%) en 86,6% (77,8 tot 89,7% ) voor Pfizer-, Moderna- en COVID-19-vaccin Janssen. In de week van 28 augustus was de prevalentie van de deltavariant gestegen naar 99,6% en was de effectiviteit van de vaccins gedaald tot respectievelijk 72,3% (63,7 tot 77,5%), 77,8 % (70,1 tot 86,8%) en 69,4 % (63,4 tot 77,3%). Dit is een vermindering van de effectiviteit van ongeveer 20%. Deze vermindering is groter dan de eerder genoemde normale vermindering van de immuniteit van 6% per twee maanden en het verschil is waarschijnlijk ontstaan door de invloed van de delta-variant. De vermindering verschilde in de diverse leeftijdsgroepen met 24,8% in de leeftijdsgroep 18 tot 49 jaar, 19,7%, in de groep 50 tot 64 jaar en 14,8% in de groep van 65 jaar en ouder. De effectiviteit tegen ziekenhuisopname bleef bij de leeftijdsgroep tot 64 jaar in de hele periode onveranderd hoog (>86%). Bij personen van 65 jaar en ouder was er voor Pfizer en Moderna een daling in de effectiviteit te zien van 94,8 tot 88,6%. Voor COVID-19-vaccin Janssen was de effectiviteit lager, maar was er geen duidelijke trend. De effectiviteit varieerde bij het Janssen-vaccin van 80,0 tot 96,6%.¹⁷ De effectiviteitsvermindering tegen besmetting is zeer vergelijkbaar bij alle drie de vaccins. Dit komt waarschijnlijk doordat deze vaccins hetzelfde spike-eiwit als doelwit hebben.

Effectiviteit van een boostervaccinatie

In verscheidene Israëlische observationele studies is de effectiviteit van een boostervaccinatie van het Pfizer-vaccin onderzocht.^18,19,20 Deze booster werd tenminste 5 maanden na de eerste twee doses gegeven. De conclusie van de studies was dat de effectiviteit tegen besmetting met COVID-19 na twee doses en boostervaccinatie verbetert tot 89,1%, de effectiviteit ter voorkoming ziekenhuisopname verbetert tot 93% en de mortaliteit vermindert (hazard ratio 0,1) in vergelijking met twee doses zonder boostervaccinatie. De mogelijkheid van een boostervaccinatie voor personen ouder dan 18 jaar is inmiddels in de productinformatie van Pfizer en Moderna opgenomen.^7,8 De uitwisselbaarheid van deze vaccins is niet opgenomen in de productinformatie. Ook een boostervaccinatie met COVID-19-vaccin Janssen is in de productinformatie opgenomen. Dit laatste vaccin is toegelaten als booster na ieder ander goedgekeurd mRNA-vaccin tegen COVID-19.²¹ 

Heterologe toediening

Een belangrijke vraag is of de verschillende soorten vaccins bij de primaire vaccinatie of bij boostervaccinatie kunnen worden uitgewisseld (heterologe vaccinatie) en wat de verschillen zijn met vaccinatie met hetzelfde vaccin (homologe vaccinatie). Heterologe vaccinatie zou logistiek voordelen kunnen bieden. In december 2021 hebben het EMA en het ‘European Centre for Disease Prevention’ (ECDC) na evaluatie van de wetenschappelijke gegevens aanbevelingen gedaan over primaire en heterologe boostervaccinaties. Resultaten van studies naar heterologe vaccinatie lijken aan te geven dat met de combinatie van een vectorvaccin en een mRNA-vaccin hoge antilichaamspiegels tegen SARS-CoV-2 worden verkregen en een hogere T-cel-respons (T-cellen zijn onderdeel van cellulaire afweer) dan bij homologe vaccinatie. De heterologe doseerschema’s werden over het algemeen goed verdragen.²²

Een aantal vaccins ondergaat een ‘rolling review’ (een doorlopende beoordeling) door het EMA en aan een van deze vaccins is onlangs een voorwaardelijke handelsvergunning verleend. Het gaat om twee geïnactiveerde virusvaccins COVID-19 Vaccine (Vero Cell) Inactivated (Sinovac) en VLA201 (Valneva) en twee subunit-eiwitvaccins, vidprevtyn (Sanofi Pasteur) en nuvaxovid (NVX-CoV2373) (Novavax). Het vectorvaccin COVID-19-vaccin Sputnik-V is besproken in het eerdere Ge-Bu-artikel.²

Geïnactiveerde virusvaccins

Geïnactiveerde virusvaccins zijn zogenoemde ‘klassieke’ vaccins. Omdat deze vaccins alle viruseiwitten bevatten, kunnen ze theoretisch een bredere antilichaam- en T-cel-respons geven dan de bestaande vaccins die slechts aangrijpen op één van de structurele eiwitten van SARS-CoV-2.²³ Mogelijk betekent dit een betere bescherming tegen mutaties.

Sinovac

Sinovac wordt geproduceerd door de Chinese firma Sinovac Biotech. Het vaccin is een geïnactiveerd virusvaccin waaraan het adjuvans aluminiumhydroxyde is toegevoegd om de immuunreactie te versterken. Het vaccin bestaat uit twee doses van 0,5 ml die met een tussenpoos van 2 tot 4 weken intramusculair moeten worden toegediend aan personen van 18 jaar of ouder. Het kan in de koelkast worden bewaard tussen 2 en 8 °C.²⁴

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3-onderzoek werd het vaccin of placebo (2:1) toegediend aan 10.214 deelnemers van 18 tot 59 jaar in het laatste kwartaal van 2020.²⁵ De vaccineffectiviteit ten aanzien van besmetting 14 dagen of meer na de tweede dosis was 83,5% (95%BI 65,4 tot 92,1%). Een beperking van de studie is dat alleen personen van 18 tot 59 jaar werden ingesloten.

Valneva

Valneva wordt geproduceerd door de Franse firma Valneva SE in samenwerking met de Amerikaanse firma Dynavax Technologies. Het vaccin is een geïnactiveerd virusvaccin en het bevat twee adjuvantia om de immuunreactie te versterken, namelijk alum (kaliumaluminiumsulfaat) en CpG 1018 (cytosine fosfoguanine).²⁶ Er zijn tot op heden geen fase 3-onderzoeken van Valneva gepubliceerd in een tijdschrift met peerreview.

Subunit-eiwitvaccins 

Een subunit-eiwitvaccin is een inert vaccin dat slechts één of meerdere gezuiverde eiwitten bevat. Vaak worden voor de samenstelling van het vaccin slechts enkele zorgvuldig geselecteerde eiwitten van het virus gebruikt als antigenen. Bij vaccinatie tegen coronavirussen worden hiervoor de spike-eiwitten van het virusomhulsel gebruikt. 

Novavax

Novavax wordt geproduceerd door het Amerikaanse bedrijf Novavax. Het vaccin wordt geproduceerd door een baculovirus dat een ingebracht gen bevat voor het spike-eiwit van SARS-CoV-2. Het baculovirus infecteert een cultuur van mottencellen, die het spike-eiwit gaan produceren. De spike-eiwitten worden vervolgens verpakt in lipide nanodeeltjes. De toedieningsvorm is een injectieflacon met 10 doses van 0,5 ml. Het wordt in twee doses met een tussenpoos van 21 dagen intramusculair toegediend en kan in de koelkast tussen 2 en 8 °C worden bewaard. Het vaccin bevat ook een adjuvans gebaseerd op saponine (MatrixMTM) om de immuunreactie te versterken.²⁷

In een gerandomiseerd observatorgeblindeerd placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in het Verenigd Koninkrijk werd vaccin of placebo (1:1) toegediend aan 14.039 deelnemers (27,9% daarvan was 65 jaar of ouder en 44,6% met comorbiditeit). De vaccineffectiviteit ten aanzien van besmetting vanaf 7 dagen of meer na de tweede dosis was 89,7% (95%BI 80,2 tot 94,6%).²⁸

In een gerandomiseerd observatorgeblindeerd placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in de Verenigde Staten en Mexico werd vaccin of placebo (2:1) toegediend aan 29.582 deelnemers (mediane leeftijd 47 jaar, 11,8% >65 jaar). De vaccineffectiviteit vanaf 7 dagen of meer na de tweede dosis was 90,4% (82,9 tot 94,6%).²⁹

Zijn de nieuwe vaccins een aanvulling?

De beoordeling van het geïnactiveerde virusvaccin Valneva en het subunit-eiwitvaccin Vidprevtyn is op dit moment (nog) niet mogelijk omdat er geen onderzoek is gepubliceerd in een peer-reviewedtijdschrift. Voor Sinovac is er slechts één klinisch onderzoek gepubliceerd bij patiënten tussen 18 en 59 jaar. Theoretisch zouden de geïnactiveerde virusvaccins een voordeel kunnen hebben door de aanwezigheid van meerdere aangrijpingspunten dan alleen de spike-eiwitten. Een nadeel is het mogelijke risico op besmetting van het toedienen van het volledige virus. 

Dit nadeel hebben de subunit-eiwitvaccins niet, maar die werken weer alleen op de spike-eiwitten, waar nu juist de grootste mutaties zijn. Het subunit-eiwitvaccin Novavax is onlangs geregistreerd en er zijn twee klinische onderzoeken beschikbaar. Novavax is ook bij ouderen onderzocht.

Een mogelijk voordeel van de nieuwe vaccins is dat ze op een ander principe berusten dan de al bestaande vaccins. De geïnactiveerde vaccins lijken veel op de klassieke vaccins. Dit zou mensen die twijfelen over vaccinatie vanwege het feit dat de nieuwere vaccins onvoldoende onderzocht zouden zijn over de streep kunnen trekken zich toch te laten vaccineren. Een ander voordeel in vergelijking met de mRNA vaccins is de handzamere opslagconditie bij 2 tot 8 °C.

Voor alle nieuwe vaccins geldt dat ze zijn ontworpen tegen het oorspronkelijke Wuhan-SARS-CoV-2-virus uit 2019. De werkzaamheid tegen alle nieuwe varianten van het virus is niet of slechts gedeeltelijk onderzocht en is waarschijnlijk lager.

Gebruikte eindpunten om vaccineffectiviteit te bepalen

In de wetenschappelijke literatuur en ook in de populaire pers wordt de effectiviteit van covidvaccins op verschillende wijze vermeld. In dit artikel wordt de mate waarin besmetting wordt voorkomen, gebruikt als uitkomstmaat, evenals de preventie van ziekenhuisopname, preventie van opname op de IC en preventie van het ontstaan van ernstige covidziekte.³⁰

De effectiviteit van een vaccin in het voorkomen van besmetting kan worden berekend op grond van de verminderde kans die gevaccineerden hebben op het krijgen van een infectie: 

absoluut risico ongevaccineerden - absoluut risico gevaccineerden
______________________________________________________ x 100%
                absoluut risico ongevaccineerden 

Problemen bij het vergelijken van vaccineffectiviteit

Er is behoefte om de effectiviteit van de verschillende vaccins met elkaar te vergelijken. Hoewel er voorstellen zijn gedaan voor gestandaardiseerde eindpunten voor het bepalen van de effectiviteit van vaccins worden deze niet algemeen toegepast. Daarnaast zijn de resultaten van onderzoek vaak moeilijk te vergelijken door verschillen in de onderzoeksopzet en de wijze waarop de effectiviteit wordt berekend. Ook de onderzoekspopulatie, het besmettingsniveau en de heersende virusvariant kunnen verschillen. De effectiviteitscijfers uit onderzoeken zijn slechts een momentopname en een indicatie van de werkzaamheid van de onderzochte vaccins.

Aangrijpingspunten van de vaccins

SARS-Cov-2 bevat vier grote structurele eiwitten. De oppervlakte-envelop van het virus bevat het spike(S)-eiwit, het membraan(M)-eiwit en de envelop(E)-eiwitten. De vierde is het nucleocapside(N)-eiwit in de RNA-eiwitkern. Het S-eiwit is sterk immunogeen en wordt daarom bij de meeste vaccins als doelwit gebruikt. In tegenstelling tot de S-eiwitten zijn de M- en E-eiwitten minder immunogeen. Waarschijnlijk is de reden hiervan dat het relatief kleine moleculen zijn en daardoor moeilijker herkenbaar zijn voor immuuncellen. Het N-eiwit is in grote hoeveelheden aanwezig in het virus en sterk immunogeen. In eerdere studies naar een vaccin bleek het N-eiwit echter niet zeer effectief immunogeen. Geïnactiveerde virusvaccins bevatten alle structurele eiwitten. Mogelijk kunnen dit soort vaccins een bredere antilichaam- en T-cel-respons veroorzaken dan de vaccins die op enkele eiwitfragmenten zijn gebaseerd.²³

Onderzoeksdetails

COVID-19-vaccin Sinovac²⁵

Nuvaxovid (Novavax)²⁸

Nuvaxovid (Novavax) Prevent-19 ²⁹