Vaccinatie tegen Humaan papillomavirus


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De ontwikkeling van vaccins tegen een aantal van de carcinoominducerende papillomavirussen kan als een wetenschappelijke mijlpaal worden gezien. Vaccinatie van 12-jarige meisjes met een bivalent vaccin wordt vanaf september 2009 in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen. Voor 13- tot 16-jarige meisjes is in maart een inhaalprogramma gestart. De werkzaamheid van dit vaccin bij de preventie van premaligne aandoeningen is wel aangetoond, maar de werkzaamheid bij de preventie van cervixcarcinoom niet. Over de wenselijkheid van vaccinatie is een heftige discussie gaande. Andere preventieve maatregelen, zoals het bevolkingsonderzoek en het gebruik van condooms, blijven noodzakelijk (Gebu 2009; 43: 69-76).

 


Op 8 juli 2008 heeft de minister van VWS toestemming gegeven om vaccinatie tegen Humaan papillomavirus (HPV) op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma.1 Vanaf september 2009 worden alle meisjes van 12 jaar ingeënt tegen HPV en voor meisjes van 13-16 jaar wordt sinds maart 2009 een inhaalprogramma geadviseerd. De minister heeft dit besluit genomen op basis van het advies van de Gezondheidsraad. De motivering van deze beslissing heeft in Nederland veel reacties van zowel voor- als tegenstanders opgeroepen.3-7
In Nederland worden vrouwen tussen de 30 en 60 jaar gescreend op baarmoederhalskanker door middel van een bevolkingsonderzoek.2 Aangenomen wordt dat mede hierdoor de ziektelast kleiner is dan in de landen die geen gebruik maken van screening. Wereldwijd is cervixcarcinoom na mammacarcinoom de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen.2 Circa 80% van de nieuwe gevallen van cervixcarcinoom komt in ontwikkelingslanden voor. 
Driekwart van de vrouwen is ooit geïnfecteerd geweest met HPV, meestal zonder verschijnselen, waarbij de infectie in de meeste gevallen vanzelf voorbij gaat. Bij een deel van de vrouwen (10-15%) persisteert de HPV-infectie. Slechts in een minderheid van de gevallen zal deze virusinfectie, door slijmvliescellen te veranderen, tot cervixcarcinoom leiden. De incubatietijd tussen de HPV-infectie en het optreden van cervixcarcinoom bedraagt in de meeste gevallen ten minste vijftien jaar.8-10 In 2006 was in Nederland de incidentie ofwel het aantal nieuwe gevallen van cervixcarcinoom 685. Dit is circa 1,7% van alle invasieve tumoren bij vrouwen.11 Elk jaar overlijden circa 200 vrouwen aan de gevolgen van cervixcarcinoom. De vijfjaarsoverleving van cervixcarcinoom bedraagt 70%, maar bij vroege ontdekking neemt de overleving toe tot 90-100%. In Nederland worden jaarlijks circa 300 nieuwe gevallen van vulva- en vaginacarcinoom (incidentie vaginacarcinoom was 49 in 2006) vastgesteld. De prevalentie van genitale wratten bedraagt 64 per 100.000 mensen in de huisartsenpraktijk.2 
In dit artikel zal nader worden ingegaan op de argumenten voor en tegen vaccinatie en zal de balans van werkzaamheid en bijwerkingen worden opgemaakt van vaccinatie met HPV-vaccins. Achtereenvolgens komen aan de orde virologie, pathologie en vaccinatieprogramma, middelen en indicaties, werkzaamheid, immunogeniciteit en beschermingsduur, bijwerkingen, contra-indicaties en interacties, en gevolgen van de vaccinatie. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


Virologie Humaan papillomavirus. Van HPV zijn ruim 100 typen geïdentificeerd, waarvan er circa 40 een infectie van de slijmvliezen (mucosa) kunnen veroorzaken en ten minste 13 zijn geassocieerd met cervixcarcinoom.1 2 Er zijn virustypen met een laag risico, zoals type 6 en 11, die zijn geassocieerd met anogenitale wratten (die overigens geen premaligne aandoening zijn). Virussen met een hoog risico, waaronder type 16 en 18, zijn geassocieerd met neoplasieën en anogenitale carcinomen. De typen 16 en 18 zijn wereldwijd verantwoordelijk voor circa 70% van de gevallen van cervixcarcinoom, maar zijn niet geassocieerd met anogenitale wratten. 40% van de gevallen van vulva- en vaginacarcinoom alsmede peniscarcinoom wordt veroorzaakt door HPV. Het overgrote deel van de gevallen van kanker van de anus bij mannen en vrouwen wordt veroorzaakt door infectie met HPV-type 16 of 18. Ook is HPV verantwoordelijk voor ongeveer 10% van de kankervormen in de keelholte en voor 3% van de gevallen van mondkanker.
Pathologie. Hoewel HPV-infecties maandenlang aanwezig kunnen zijn, gaan zij in verreweg de meeste gevallen vanzelf over en veroorzaken zij geen afwijkingen in de slijmvliescellen van de baarmoederhals.2 Bij een gering percentage vrouwen wordt de infectie chronisch en ontstaan afwijkingen in de cellen. Na een genitale infectie met een hoogrisico HPV-type kan in het slijmvlies van de baarmoederhals een voorstadium van een kwaadaardige nieuwvorming ontstaan, de zogenoemde cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). Deze wordt onderverdeeld in lichte neoplasie (graad 1), matige neoplasie (graad 2) en ernstige neoplasie ofwel (adeno)carcinoma in situ (graad 3). Een persisterende infectie geeft een grotere kans om een matige tot ernstige neoplasie of cervixcarcinoom te ontwikkelen, maar niet alle persisterende infecties ontwikkelen zich tot CIN graad 2 of 3. Naarmate een infectie met HPV langer bestaat neemt die kans wel toe. Niet alle soorten cervixcarcinoom worden door HPV veroorzaakt. Bij het plaveiselcelcarcinoom, dat het meest voorkomt, is het aandeel van HPV-type 16 en 18 op zijn minst even groot als bij het minder vaak voorkomende adenocarcinoom.
HPV kan bij vrouwen naast cervixcarcinoom ook vulva- en vaginacarcinoom veroorzaken. De voorstadia hiervan zijn vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN) en vaginale intra-epitheliale neoplasie (VaIN). Ook deze worden onderverdeeld in drie graden van ernst, waarvan graad 2 en 3 als premaligne worden beschouwd.
Vaccinatieprogramma. De Gezondheidsraad heeft zeven criteria geformuleerd voor het opnemen van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma (zie onderstaand kader).2  

Criteria waaraan nieuwe vaccins worden getoetst. 

  1. De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking.
  2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast in de bevolking.
  3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking.
  4. De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in een redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.
  5. De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma staat in een redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.
  6. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
  7. Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent volksgezondheidsbelang gediend.

 


Middelen en indicaties. Er zijn twee vaccins geregistreerd tegen Humaan papillomavirus en beide zijn in Nederland in de handel gebracht. Ten behoeve van de registratie hebben de registratieautoriteiten daarbij als eindpunten geaccepteerd dat een vaccin een significante reductie van premaligne aandoeningen (CIN 2/3) behoort te geven. De vaccins bieden geen bescherming tegen HPV-typen waarvoor meisjes of vrouwen al seropositief zijn.
Het ene, bivalente, vaccin (Cervarix®) is gericht tegen HPV-typen 16 en 18 en is geregistreerd voor de preventie van hooggradige cervicale neoplasie (CIN 2/3) en cervixcarcinoom bij vrouwen tot en met 25 jaar. Het vaccin wordt door middel van drie intramusculaire injecties op 0, 1 en 6 maanden toegediend en zal worden gebruikt in het Rijksvaccinatieprogramma. Als vaccinhulpstof ofwel adjuvans wordt gebruik gemaakt van het gangbare aluminiumhydroxide, met hieraan gekoppeld monofosforyllipide A, een chemisch gemodificeerd lipopolysaccharide dat inwerkt op het immuunsysteem.2 Dit vaccin is overigens nog niet door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) geregistreerd, in tegenstelling tot het quadrivalente vaccin dat wel door de FDA is geregistreerd.
Het andere, quadrivalente, vaccin (Gardasil®) is gericht tegen HPV-typen 6, 11, 16 en 18 en is geregistreerd voor de preventie van hooggradige cervicale neoplasie (CIN 2/3), cervixcarcinoom, hooggradige vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN 2/3), hooggradige vaginale intra-epitheliale neoplastische laesies (VaIN 2/3) en (externe) genitale wratten (condylomata acuminata) bij vrouwen tot en met 26 jaar. Het vaccin wordt door middel van drie intramusculaire injecties op 0, 2 en 6 maanden toegediend. Als adjuvans wordt gebruik gemaakt van het al langer bekende aluminiumhydroxifosfaatsulfaat. Dit vaccin zal niet worden gebruikt in het Rijksvaccinatieprogramma.
Werkzaamheid van het bivalente vaccin Cervarix®. Preventie cervicale neoplasie en cervixcarcinoom. Ten behoeve van de registratie is een gerandomiseerd dubbelblind fase II-onderzoek op harde of intermediaire klinische eindpunten verricht bij 1.113 vrouwen.12  Er is slechts één gerandomiseerd dubbelblind fase III-onderzoek gepubliceerd en dat betrof een interimanalyse.13 In dat onderzoek zijn 18.644 vrouwen van 15-25 jaar uit Azië/Oceanië (34%), Europa (35%), Noord-Amerika (16%) en Zuid-Amerika (15%) gerandomiseerd naar een behandeling met een vaccin gericht tegen HPV-typen 16 en 18 of met een hepatitis A-vaccin  dat als placebo fungeerde. Het primaire eindpunt, de werkzaamheid van het vaccin tegen CIN 2 of hoger geassocieerd met HPV-typen 16 en 18, werd bepaald bij vrouwen die bij de aanvang van het onderzoek seronegatief waren voor meerdere HPV-typen. Analyse van de gegevens werd verricht met een aangepaste 'intention-to-treat'-analyse. De geprotocolleerde interimanalyse vond plaats nadat de patiënten gemiddeld 14,8 maanden waren gevolgd. Het primaire eindpunt was toen bij twee patiënten in de HPV-vaccingroep vastgesteld, tegenover 21 in de controlegroep, hetgeen een werkzaamheid opleverde van 90,4% (95%BI=53,4-99,3%). De resultaten staan in tabel 1. Er werden geen gevallen van cervixcarcinoom vastgesteld.13 Recent is het onderzoek afgerond, maar de resultaten zijn nog niet gepubliceerd in een tijdschrift dat een systeem van 'peer review' hanteert.

Tabel 1. Primaire uitkomsten van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar preventieve werkzaamheid van het bivalente vaccin tegen HPV.13

 

eindpunten vaccin (n/N) placebo (n/N) werkzaamheid (%)
CIN 2+ (primair eindpunt)
HPV-type 16 en/of 18 2/7788 21/7838 90 (53-99)
HPV- type 16 1/6701 15/6717 93 (47-100)
HPV- type 18 1/7221 6/7258 83 (0-100)

Werkzaamheid van het quadrivalente vaccin Gardasil®. Preventie cervicale neoplasie en cervixcarcinoom. Hier worden alleen de onderzoeken besproken waarin de primaire eindpunten harde of intermediaire klinische uitkomsten betreffen. Er zijn drie gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar de preventieve werkzaamheid van het quadrivalente vaccin op het voorkomen van (pre)maligne aandoeningen.14-16 Deze drie onderzoeken14-16 zijn tezamen met een niet-gepubliceerd onderzoek waarin alleen een vaccin tegen HPV-type 16 is gebruikt, opgenomen in een meta-analyse17. De onderzoeken hadden een vrijwel identieke opzet en zijn uitgevoerd in de periode 1998-2007 bij in totaal 20.583 vrouwen van 16-26 jaar uit Azië/Oceanië (3%), Noord-Amerika (25%), Zuid-Amerika (27%) en Europa (44%). De vrouwen hadden twee seksuele partners (mediaan) gehad, 22% was zwanger geweest en 58% gebruikte hormonale anticonceptie. Zij werden driemaal gevaccineerd (0, 2 en 6 mnd.) en gemiddeld drie jaar gevolgd. Regelmatig werden uitstrijkjes gemaakt (min. 6 en max. 9) met zo nodig colposcopie (vaginaonderzoek met behulp van een kijker) of biopsie. Het primaire samengestelde eindpunt was de gecombineerde aan HPV-typen 16 en 18 gerelateerde incidentie van CIN 2 en 3, adenocarcinoom in situ of cervixcarcinoom.
De gegevens werden op drie manieren geanalyseerd: per-protocol, 'unrestricted susceptible' en intention-to-treat. Bij een per-protocolanalyse worden alleen de gegevens meegenomen van patiënten die het onderzoeksprotocol volledig en goed hebben doorlopen en die tot de laatste vaccinatie niet waren besmet met de relevante virustypen. Dit leidt over het algemeen tot zeer positieve resultaten en tot een overschatting van het effect dat in de praktijk werkelijk kan worden bereikt (Gebu 1999; 33: 71-77). Dit effect in de praktijk wordt het beste benaderd door een intention-to-treat-analyse, waarin de gegevens worden geanalyseerd overeenkomstig de behandeling waarnaar de patiënten oorspronkelijk waren gerandomiseerd. Binnen deze analyse vallen alle vrouwen, ongeacht of zij bij aanvang van het onderzoek HPV-positief of negatief waren. De analyse volgens de unrestricted susceptible-methode geeft wat minder positieve resultaten dan de per-protocolanalyse en daarin worden de gegevens geanalyseerd van patiënten die bij de aanvang van de serie vaccinaties geen aanwijzingen hebben op de aanwezigheid van relevante HPV-typen.
De resultaten staan vermeld in tabel 2 en tonen dat de werkzaamheid van het vaccin op het primaire eindpunt bij de per-protocolanalyse 99% (93-100) bedroeg, bij de unrestricted susceptible-analyse 98% (93-100) en bij de intention-to-treat-analyse 44% (31-55). Er waren geen cervixcarcinomen gediagnosticeerd. Duidelijk is dat de werkzaamheid van het vaccin in vergelijking met placebo vrijwel 100% is in de per-protocolanalyse en ook in de unrestricted susceptible-populatie erg hoog is. Daarentegen is in de intention-to-treat-analyse de werkzaamheid minder dan 50%. Voor een deel is dit toe te schrijven aan het feit dat in deze analyse ook vrouwen werden opgenomen met een actieve of vroegere HPV-infectie of CIN-laesie bij de aanvang van het onderzoek.

Tabel 2. Primaire uitkomsten van de vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar preventieve werkzaamheid van het quadrivalente vaccin tegen HPV.17

eindpunten vaccin (n/N) placebo (n/N) werkzaamheid (%)
per-protocol
HPV-type 16/18 CIN 2/3 of AIS 1/8579 85/8550 99 (93-100)
CIN 2   0/8579 56/8550 100 (93-100)
CIN 3 1/8579 51/8550 98 (89-100)
AIS 0/8579 7/8550 100 (31-100)
'unrestricted susceptible'
HPV-type 16/18 CIN 2/3 of AIS 3/9729 121/9737 98 (93-100)
CIN 2   1/9729 77/9737 99 (93-100)
CIN 3   2/9729 75/9737 97 (90-100)
AIS 0/9729 10/9737 100 (55-100)
'intention-to-treat'
HPV-type 16/18 CIN 2/3 of AIS 142/10291 255/10292 44 (31-55)
CIN 2 82/10291 163/10292 50 (34-62)
CIN 3  99/10291 162/10292 39 (21-53)
AIS 6/10291 13/10292 54 (-30-86)

Na het verschijnen van de meta-analyse zijn er nog diverse onderzoeken naar de werkzaamheid op harde klinische eindpunten van het quadrivalente vaccin gepubliceerd. Veelal waren dit kleine onderzoeken in landen zoals Singapore.18 De resultaten daarvan wijken niet veel af van die van de meta-analyse.
In een onderzoek bij 2.391 vrouwen van 16-23 jaar werd de werkzaamheid van het quadrivalente vaccin gedurende vier jaar onderzocht.19 De resultaten toonden onder meer dat de werkzaamheid tegen alle afwijkingen ernstiger dan of gelijk aan CIN graad 1, dus ook tegen niet-HPV-type 16/18-gerelateerde afwijkingen, geschat werd op 31%. 

Door de FDA afgewezen indicatie/vermelding in de productinformatie voor het quadrivalente vaccin.
De FDA heeft voor het quadrivalente vaccin de volgende indicatie/vermelding die de fabrikant had aangevraagd, afgewezen:
- Vrouwen van 27-45 jaar (op basis van een onderzoek bij 3.819 vrouwen van 24-45 jaar waarbij vaccinatie niet beschermde tegen neoplasie).
- Het in de productinformatie vermelden dat vaccinatie een beschermend effect heeft dat groter is dan dat op de vier HPV-typen alleen.

Preventie genitale wratten. In één onderzoek dat is opgenomen in de meta-analyse is tevens de werkzaamheid van het vaccin bij de preventie van genitale wratten (condylomata acuminata) onderzocht.15 In het onderzoek waren 5.455 vrouwen van 16-24 jaar opgenomen die gemiddeld drie jaar na de laatste vaccinatie werden gevolgd.15 Het samengestelde primaire eindpunt was de incidentie van genitale wratten, vulvaire of vaginale intra-epitheliale neoplasie graad 1-3 en cervixcarcinoom. De resultaten volgens de per-protocolanalyse toonden dat er geen vulvaire of vaginale condylomata in de vaccingroep waren tegenover respectievelijk 47 en zes in de placebogroep (werkzaamheid 100% (92-100). De unrestricted susceptible-analyse toonde een werkzaamheid van 96% (86-99) en de intention-to-treat-analyse 76% (61-86).
Immunogeniciteit. Bivalente vaccin. In een onderzoek bij 616 meisjes en vrouwen (10-14 jaar (n=153) en 15-25 jaar (n=442)) die een volledig vaccinatieschema ondergingen, bleek dat een maand na de laatste vaccinatie bij alle deelnemers 100% seroconversie was opgetreden voor HPV-typen 16 en 18.20 De groep van 10- tot 14-jarigen was niet slechter (non-inferior) wat betreft seroconversie in vergelijking met de groep 15- tot 25-jarigen en de concentratie antilichamen was bij hen tweemaal zo hoog.

HPV-vaccins hebben geen therapeutische werking.

Het hierboven beschreven gerandomiseerde onderzoek13 naar de werkzaamheid van het vaccin betrof patiënten van 15-25 jaar. De leeftijd waarop de vaccinatie zal worden aangeboden in het Rijksvaccinatieprogramma zal 12 jaar zijn. Aangenomen wordt dat de effectiviteit van het vaccin bij deze groep, seksueel niet-actieve meisjes, het grootst zal zijn, maar dat is niet onderzocht.
Met het bivalente vaccin worden hogere concentraties antilichamen opgewekt. Het is niet duidelijk wat dit betekent voor de mate van bescherming tegen HPV-infectie.2 Op theoretische gronden zou de sterkere immunogeniciteit aanleiding kunnen zijn tot het optreden van bijwerkingen.
Quadrivalente vaccin. Er is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek verricht bij 1.781 jongens en meisjes van 9-15 jaar naar de verdraagbaarheid en immunogeniciteit van het vaccin na volledige vaccinatie.21 De gegevens over anti-HPV-antilichamen en seroconversie, als bewijs voor immunogeniciteit, werden geanalyseerd volgens een per-protocolmethode. Na zeven maanden bleek dat het percentage patiënten met seroconversie voor de vier HPV-typen =99,5% was. De resultaten voor jongens waren niet slechter dan voor meisjes. Na 18 maanden was bij =91,5% van de deelnemers seroconversie opgetreden.21 
Beschermingsduur. Bivalente vaccin. Voor het bivalente vaccin geldt dat de exacte duur van de immuniteit na drie vaccinaties nog niet is vastgesteld. Evenmin is bekend hoe hoog de minimale anti-HPV-antilichaamconcentratie moet zijn om bescherming te bieden. Ook is niet duidelijk of een boosterinjectie noodzakelijk is. Meer onderzoek zal nodig zijn om de exacte beschermingsduur aan te tonen. In de productinformatie van het vaccin staat vermeld dat bij vrouwen van 15-25 jaar die drie vaccinaties hadden gekregen de immuunrespons zeven maanden na de eerste vaccinatie het hoogst was. Daarna werd een plateauwaarde bereikt die vanaf 18 maanden tot aan het einde van het onderzoek (76 maanden) constant was.22 
Theoretisch is het mogelijk dat vaccinatie tegen de HPV-typen 16 en 18 de kans op een infectie met andere HPV-typen verhoogt. Volgens de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMEA) is de incidentie van ziekte gerelateerd aan HPV-typen die niet in het vaccin zijn opgenomen 5,5% hoger dan in de placebogroep.23 Dit blijkt echter niet te zijn gerelateerd aan een toegenomen percentage gebeurtenissen in de vaccinatiegroep vergeleken met placebo.24 De EMEA heeft de fabrikant opgedragen eventuele typeverschuivingen van HPV-infecties te volgen in een risicomanagementsplan. Het is echter, in theoretisch opzicht, ook mogelijk dat vaccinatie juist kruisbescherming induceert tegen andere HPV-typen.25 
Quadrivalente vaccin. De exacte duur van de immuniteit na drie vaccinaties is nog niet vastgesteld. Evenmin is bekend hoe hoog de minimale anti-HPV-antilichaamconcentratie moet zijn om bescherming te bieden.5 21 Ook is niet duidelijk of een boosterinjectie noodzakelijk is. Meer onderzoek zal nodig zijn om de exacte beschermingsduur aan te tonen. In één onderzoek zijn patiënten tot vijf jaar gevolgd en daarin bleef de in maand 24 bepaalde antilichaamtiter tegen HPV-type 16 stabiel tot 60 maanden.26 

 


Bijwerkingen. Bivalente vaccin. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren lokaal, zoals pijn op de injectieplaats, roodheid en zwelling. Voorts kwamen zeer vaak (=1/10) hoofdpijn en spierpijn voor. Vaak (=1/100 tot <1>22 De EMEA acht het waarschijnlijk dat de lokale bijwerkingen ten dele zijn toe te schrijven aan het adjuvans.22 Er zijn geen aanwijzingen dat het nieuwe adjuvans aanleiding geeft tot andere of ernstiger bijwerkingen.
In een overzichtsartikel zijn de gegevens over bijwerkingen van het bivalente vaccin van 11 klinische onderzoeken samengevat.27 In totaal waren gegevens beschikbaar van 16.142 meisjes (=10 jaar) die ten minste één vaccinatie hadden gehad en van 13.811 meisjes die een controlevaccinatie kregen (aluminiumhydroxide of hepatitis A-vaccin). De gegevens werden verzameld tot 12 maanden na de vaccinatie. De resultaten toonden dat er geen significante verschillen waren tussen beide groepen wat betreft ernstige bijwerkingen, de incidentie van chronische aandoeningen en die van auto-immuunaandoeningen. Ook waren er geen verschillen tussen beide groepen ten aanzien van zwangerschapsuitkomsten of het percentage meisjes dat zich terugtrok uit de onderzoeken vanwege al dan niet ernstige bijwerkingen.27 
Zeer recent heeft de Britse registratieautoriteit Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) op grond van de ervaring na ruim 800.000 vaccins die in Groot-Brittannië zijn toegediend, geconcludeerd dat het merendeel van de 1.710 gemelde bijwerkingen al bekend waren en in de productinformatie zijn opgenomen.28 Van enkele gemelde aandoeningen is geen bewijs dat er verband is met het vaccin en deze zouden op toeval kunnen berusten. De balans van risico’s en bijwerkingen blijft derhalve positief.28 
Quadrivalente vaccin. Omdat het quadrivalente vaccin meer is toegepast, is er meer bekend over de bijwerkingen. De bijwerkingen die tot op heden bekend zijn, zijn vaak het gevolg van de injectie: pijn, zwelling, bloeding, pruritus, koorts en erytheem.23 24 Zelden (=1/10.000 tot <1>23 24 Syncope, een bekend verschijnsel na vaccinatie, komt vooral bij jeugdigen en jongvolwassenen voor en berust op een vasovagale reactie. Recent heeft de FDA werkers in de gezondheidszorg nog eens geattendeerd op het risico op syncope en hen erop gewezen dat meisjes 15 minuten na vaccinatie in zittende of liggende houding dienen te worden geobserveerd.29 In Australië, waar vaccinatie van scholieren al sinds 2007 op het programma staat, is melding gemaakt van een verhoogd aantal gevallen van anafylaxie.30 De incidentie van anafylaxie bedraagt 2,6 per 100.000 doses, terwijl die van het geconjugeerde meningokokkenvaccin aanzienlijk lager was, namelijk 0,1 per 100.000 doses. De oorzaak van de anafylactische reacties is onbekend.30 
Op 31 december 2008 waren er in de VS meer dan 23 miljoen doses van het quadrivalente vaccin verkocht.31 De Centers for Disease Control (CDC) en de Amerikaanse registratieautoriteit FDA hebben aangegeven dat er op dat moment 11.916 meldingen over bijwerkingen waren ontvangen. Daarvan werd 94% als niet-ernstig beschouwd. Voor de ernstige bijwerkingen gold dat er geen gemeenschappelijk patroon herkenbaar was waaruit zou zijn af te leiden dat ze waren veroorzaakt door het quadrivalente vaccin. Er is geen aanwijzing dat het vaccin de incidentie van het syndroom van Guillain-Barré doet toenemen. Dit syndroom komt voor bij 1-2 per 100.000 adolescenten. Trombusvorming in hart, longen en benen is gemeld, maar dit kwam vooral voor bij personen die risicofactoren hadden voor het ontwikkelen van trombo-embolische aandoeningen, zoals het gebruik van anticonceptiva. Ten slotte waren van het totale aantal gevaccineerde personen op 31 december 2008 32 personen overleden. Het kon niet worden vastgesteld dat het vaccin de oorzaak van het overlijden was.31 
De Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) van de EMEA is van mening dat de voordelen van vaccinatie opwegen tegen de nadelen en dat de productinformatie dan ook niet zal worden aangepast.23 De FDA is dezelfde mening toegedaan.31 
Contra-indicaties. Deze zijn voor zowel het quadrivalente als het bivalente vaccin hetzelfde: acute, ernstige en met koorts gepaard gaande aandoeningen. Van beide vaccins zijn geen gegevens bekend over het gebruik bij personen met een verzwakte immuunrespons. Het is mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt. Voorts dienen de vaccins met voorzichtigheid te worden toegepast bij personen met trombocytopenie of een bloedstollingsstoornis.
Interacties. Ook deze zijn voor beide vaccins hetzelfde: gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva kan resulteren in een onvoldoende respons op vaccinatie.

 


Het besluit om vanaf september 2009 te beginnen met het landelijk vaccinatieprogramma tegen het Humaan papillomavirus heeft zowel nationaal als internationaal aanleiding gegeven tot discussies en briefwisselingen. Hieronder worden de belangrijkste argumenten van voor- en tegenstanders weergegeven.
Voorstanders geven aan dat weliswaar niet is aangetoond dat vaccinatie leidt tot een afname van de incidentie van cervixcarcinoom, maar dat onderzoek daarnaar minstens 20 jaar zal duren, wat niet goed is te verantwoorden.4 Zij beargumenteren dat uitstellen van invoeren van vaccinatie ethisch niet verantwoord is. 
De World Health Organization besloot in 2003 het optreden van CIN 2/3-laesies als eindpunt te hanteren. Ook bij het bestaande screeningsprogramma wordt van deze eigenschap gebruik gemaakt: door premaligne laesies op te sporen en te behandelen daalt de incidentie van baarmoederhalskanker. Verder zou het uitsluitend baseren van de werkzaamheid van vaccins op het optreden van baarmoederhalskanker op ethische bezwaren stuiten, omdat vrouwen bij wie CIN 3 wordt vastgesteld daarvoor moeten worden behandeld.
Voorstanders beschouwen het feit dat vaccinatie in klinisch onderzoek leidt tot een zeer sterke afname van voorloperafwijkingen van cervixcarcinoom als een sterke steun voor de aanname dat dit ook zal leiden tot afname van de incidentie van cervixcarcinoom in de praktijk.16 Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is gericht op het vroegtijdig opsporen en verwijderen van dezelfde voorloperafwijkingen en dit onderzoek heeft aangetoond dat deze strategie effectief is in het verminderen van de incidentie van baarmoederhalskanker. 
Aangegeven wordt dat vaccinatie van meisjes tegen cervixcarcinoom een urgent volksgezondheidsbelang dient.6 Het is in dat opzicht niet verdedigbaar om te wachten tot alle gegevens zijn verzameld en alle onzekerheden zijn opgelost. Voorstanders geven aan dat het vaccin veilig lijkt, maar dat gegevens over de veiligheid op de lange termijn ontbreken.4 6 Ook is fase IV-onderzoek ofwel 'postmarketing surveillance' aangewezen.

Vaccinatie lijkt veilig, maar de bijwerkingen op delange termijn zijn uiteraard niet bekend.

Overigens zijn voor- en tegenstanders voor continuering van het screeningsprogramma.4 Het screeningsprogramma zal de komende 15 jaar gewoon doorgaan. Pas daarna komen de nu gevaccineerde vrouwen voor screening in aanmerking. Het is voorstelbaar dat het huidige screeningsprogramma in de tussenliggende periode mogelijk wordt aangepast. 
Voorts geven voorstanders aan dat alle eerdere in Nederland ingevoerde vaccinaties ook niet waren onderbouwd met grote onderzoeken op harde eindpunten. Ook wordt gesteld dat met vaccinatie tegen HPV primaire preventie van cervixcarcinoom mogelijk wordt, hetgeen altijd de voorkeur heeft boven secundaire preventie.
Aan de meeste criteria voor opname in het Rijksvaccinatieprogramma wordt voldaan en daarmee is uitstel van invoering van de vaccinatie niet te verantwoorden. De Gezondheidsraad schat dat bij een werkzaamheid van 90%, een dekkingsgraad van 70% en bij een geschatte vaccinatievraag, de effectiviteit van vaccinatie tegen baarmoederhalskanker maximaal 54% zal bedragen.2 Hiermee zou de jaarlijkse sterfte aan baarmoederhalskanker kunnen worden gehalveerd. De Gezondheidsraad geeft aan dat het moeilijk was om de criteria 2 (effectiviteit) en 6 (doelmatigheid) goed af te wegen, maar ziet geen beletsel bij de overige.
De gegevens over immunogeniciteit ondersteunen bij 10- tot 14-jarige meisjes de opvatting dat zij moeten worden gevaccineerd op 12-jarige leeftijd.
Eén van de twee typen cervixcarcinoom, het adenocarcinoom, is met de bestaande cytologische screening niet goed vroeg op te sporen. Vaccinatie tegen het adenocarcinoom is echter naar verwachting even werkzaam als vaccinatie tegen het plaveiselcelcarcinoom.2 
Ten slotte is er een argument van kosteneffectiviteit dat primaire preventie veel goedkoper is dan secundaire.2 

De werkzaamheid van de HPV-vaccins bij de preventie van premaligne aandoeningen is aannemelijk gemaakt, maar niet die bij de preventie van cervixcarcinoom.

Tegenstanders  voeren aan dat cervixcarcinoom weliswaar een ernstige aandoening is, maar dat deze de laatste jaren steeds zeldzamer is geworden.3 De incidentie en sterfte is in Nederland erg laag vergeleken met andere landen, hetgeen voornamelijk is toe te schrijven aan het effectieve en efficiënte screeningsprogramma. Een belangrijk argument tegen het vaccinatieprogramma is dat de werkzaamheid ter preventie van cervixcarcinoom niet is aangetoond.3 32 De patiënten die aan de hierboven beschreven onderzoeken hebben deelgenomen zijn nu circa 6,5 jaar gevolgd, een periode die te kort is om de werkzaamheid aan te tonen, aangezien het ongeveer 10-15 jaar duurt tussen besmetting met HPV en het ontstaan van cervixcarcinoom. Uit de onderzoeken blijkt weliswaar dat het quadrivalente vaccin en in mindere mate het bivalente vaccin een hoge mate van bescherming biedt tegen afwijkingen die gepaard gaan met een verhoogd risico op cervixcarcinoom maar niet tegen cervixcarcinoom zelf, aangezien de onderzoeksduur te kort was om een dergelijk effect aan te kunnen tonen. Voorts beschermen de vaccins slechts in circa 31% van de gevallen tegen afwijkingen ernstiger dan CIN graad 1 en niet tegen afwijkingen die niet aan HPV-typen 16 en 18 zijn gerelateerd.3 19 De uitkomsten van de gerandomiseerde onderzoeken zijn derhalve vertekend, omdat men afwijkingen vanaf CIN 1 als primair eindpunt niet heeft meegenomen in de analysen. Zo blijkt uit gegevens van de FDA dat indien men wel CIN 1-afwijkingen meetelt in het primaire eindpunt, de werkzaamheid van het quadrivalente vaccin veel geringer is, namelijk 24,9% bij een intention-to-treat-analyse.29 Ook zijn tegenstanders van mening dat men alle CIN-typen moet meetellen bij het primaire eindpunt en niet alleen de aan HPV-typen 16 en 18 gerelateerde, omdat alleen op deze wijze 'typevervanging' (zie hieronder) kan worden opgespoord. Uit het FDA-rapport blijkt dat de werkzaamheid van het quadrivalente vaccin verder daalt tot 24,9% als men alle afwijkingen van CIN 1 ongeacht het HPV-type meeneemt in de intention-to-treat-analyse.29 De werkzaamheid tegen CIN 2/3 ongeacht het HPV-type bedraagt in een per-protocolanalyse 16,9%.29 
De werkzaamheid van de vaccins neemt bovendien sterk af in een populatie waar al HPV-typen 16 en/of 18 circuleren, zo wordt gesteld, en daarom is vaccinatie van meisjes van 13-16 jaar op theoretische gronden minder effectief dan die van 12-jarigen.3 Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar de bewuste doelgroep: meisjes van 12 jaar. Hoewel onwaarschijnlijk, is het niet uitgesloten dat zij een andere reactie op vaccinatie zullen vertonen dan de tot nu toe onderzochte groep.3 Van het bivalente vaccin is de werkzaamheid alleen in een geprotocolleerde interimanalyse aangetoond, maar die is minder (ca. 90%) dan dat van het quadrivalente vaccin.
Het feit dat het onduidelijk is of, en hoeveel, herhaalvaccinaties nodig zijn, kan betekenen dat het vaccinatieprogramma aanzienlijk duurder gaat uitvallen dan tot nu toe wordt geschat en dat het resultaat mogelijk slechter is. Het risico van een boosterinjectie of een tweede vaccinatiereeks is dat een deel van de doelgroep niet verschijnt of te laat komt, terwijl ondertussen mogelijk al een HPV-besmetting is opgetreden. Het is niet op voorhand aannemelijk dat vrouwen die niet aan het screeningsprogramma deelnemen, wel deel zullen nemen aan revaccinatieprogramma’s.3 Ook kunnen gevaccineerde vrouwen menen dat zij voldoende beschermd zijn en daarom niet deelnemen aan het screeningsprogramma. 
In de praktijk wordt ook wel de opvatting gehoord dat door het vaccineren van jonge meisjes bij hen de schijnveiligheid van immuniteit voor geslachtsziekten kan ontstaan. 
Op theoretische gronden is het mogelijk dat vaccinatie aanleiding geeft tot een toename van infecties met andere hoogrisico-HPV-typen, hetgeen de effectiviteit van het vaccin zal doen afnemen. Dit wordt typevervanging genoemd.3 
Uit kosteneffectiviteitsberekeningen komt naar voren dat de kosten van het bevolkingsonderzoek lager zijn dan die van vaccinatie. Omdat niet bekend is wat de prijs van het bivalente vaccin is, zijn de exacte kosten niet te schatten.
Ten slotte is er onduidelijkheid over (de ernst van) de bijwerkingen. Zeldzame ernstige bijwerkingen zullen in relatie tot een zeldzame aandoening de balans van werkzaamheid en bijwerkingen snel doen omslaan.3 
Aangezien onvoldoende bekend is wat de effecten van vaccinatie bij de doelgroep van 12-jarige meisjes zijn, de werkzaamheid bij hen niet is onderzocht en niet is aangetoond, en de bijwerkingen op korte en lange termijn onvoldoende zijn vastgesteld, is er geen reden voor overhaaste invoering van het vaccinatieprogramma.

 


Persisterende infecties met Humaan papillomavirus type 16 of 18 zijn geassocieerd met een verhoogd risico op premaligne genitale afwijkingen en cervixcarcinoom. Jaarlijks overlijden in Nederland circa 200 vrouwen aan de gevolgen van cervixcarcinoom.
Via het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker wordt het grootste deel van de premaligne en maligne afwijkingen van de baarmoederhals opgespoord. Met de introductie van vaccins gericht tegen Humaan papillomavirus beoogt men de transmissie van de virussen te beperken en de incidentie van de aandoeningen te reduceren. Er is een bivalent vaccin gericht tegen HPV-typen 16 en 18 en een quadrivalent vaccin gericht tegen HPV-typen 6, 11, 16 en 18. Voor het Rijksvaccinatieprogramma is gekozen voor het bivalente vaccin. Aangenomen wordt dat door vaccineren maximaal 70% van de gevallen van cervixcarcinoom kan worden voorkomen. In onderzoek met het quadrivalente vaccin is aangetoond dat onder ideale onderzoeksomstandigheden het aantal nieuwe gevallen van aan Humaan papillomavirus gerelateerde voorloperstadia (CIN 2/3 en adenocarcinoma in situ) van cervixcarcinoom bij meisjes en jonge vrouwen van 15-25 jaar die nog geen infectie hebben doorgemaakt, daalt tot nul. Onder minder ideale omstandigheden, zoals gemeten in intention-to-treat-analysen van deze onderzoeken, bleek de werkzaamheid van een vaccinatiecampagne minder dan 50%. Op grond van dit argument en omdat het gemiddeld 10-15 jaar duurt voordat een infectie tot cervixcarcinoom leidt (en het effect van vaccinatie op dit primaire eindpunt niet is vastgesteld), is onduidelijk of hiermee het aantal nieuwe gevallen van cervixcarcinoom ook werkelijk zal dalen. Indien men voorloperstadia vanaf CIN 1 meeneemt en ook andere dan aan HPV-type 16 en 18 gerelateerde afwijkingen meetelt, neemt de werkzaamheid van vaccinatie nog verder af. In de tot nu toe gepubliceerde onderzoeken zijn patiënten maximaal 6,5 jaar gevolgd. Voorstanders van vaccinatie gaan er vanuit dat vaccinatie eenzelfde effect zal hebben op cervixcarcinoom als op de voorloperstadia. De vaccinatie zal worden uitgevoerd bij meisjes van 12 jaar en ouder, maar de werkzaamheid van het vaccin is bij deze groep niet onderzocht. Het maken van een cervixuitstrijkje is in deze groep in ethisch opzicht lastig. Daar komt bij dat ze meestal nog geen seksueel contact hebben gehad. Wel is uit wetenschappelijk onderzoek bekend dat ze na vaccinatie een goede immunologische respons hebben op het vaccin. Vaccineren voor het eerste seksuele contact geeft het beste resultaat.
Wat betreft bijwerkingen lijkt het quadrivalente vaccin veilig, maar langetermijneffecten zijn uiteraard onbekend. Aanvankelijke aanwijzingen dat plotseling overlijden na vaccinatie, het syndroom van Guillain-Barré en trombo-embolische aandoeningen zouden zijn gerelateerd aan toediening van het quadrivalente vaccin, konden niet worden bevestigd.
Over de werkzaamheid van het bivalente vaccin zijn veel minder gegevens bekend. Uit de resultaten van een interimanalyse komt een werkzaamheid naar voren van circa 90% tegen CIN 2 of hoger geassocieerd met HPV-typen 16 en 18. Over de bijwerkingen van het bivalente vaccin is minder bekend dan over de bijwerkingen van het quadrivalente vaccin, omdat het minder is onderzocht.
De ontwikkeling van vaccins tegen een aantal van de carcinoominducerende papillomavirussen kan als een wetenschappelijke mijlpaal worden gezien. Vastgesteld moet worden dat vaccinatie tegen Humaan papillomavirus wordt ingevoerd zoals ook andere vaccinaties zijn ingevoerd in Nederland. De invoering vindt plaats terwijl nog onduidelijk is hoe groot het effect op harde eindpunten is. Ook ontbreken gegevens over eventuele schadelijke langetermijneffecten. Wel is werkzaamheid aangetoond op preventie van voorstadia van cervixcarcinoom en zijn in onderzoeken met een beperkte duur tot 6,5 jaar geen schadelijke effecten gevonden. De in deze alinea genoemde gegevens kunnen ook worden meegenomen als patiënten die ouder dan 16 jaar zijn een verzoek tot vaccinatie in de huisartsenpraktijk doen. HPV-vaccins hebben geen therapeutische werking.

Trefwoorden: Humaan papillomavirus, quadrivalent vaccin, bivalent vaccin, Gardasil, Cervarix, vaccinatieprogramma, cervixcarcinoom

Tabel 3. 'Stof'- en merknamen en kosten vaccinatie.

'stof'naam  merknaam®  prijs*  dosering  kosten 
bivalente vaccin Cervarix € 108,04 per dosis 3 doses € 324,12
quadrivalente vaccin Gardasil € 108,04 per dosis 3 doses € 324,12

* De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van juni 2009, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Overige stof- en merknamen®
hepatitis A-vaccin        Epaxal Berna, Havrix 1440, Havrix Junior, Vaqta Junior 
meningokokkenvaccin  NeisVac-C



1. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; 8 juli 2008.
2. Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008. publicatienr. 2008/08.
3. Kok IMCM de, Habbema JDF, Mourits MJE, Coebergh JWW, Leeuwen FE van. Onvoldoende gronden voor opname van vaccinatie tegen Humaan papillomavirus in het Rijksvaccinatieprogramma. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 2001-2004.
4. Boeke AJP. Advies van de gezondheidsraad om vaccinatie tegen Humaan papillomavirus op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma om baarmoederhalskanker te voorkomen. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 981-983.
5. Rossum TGJ van, Melker HE de, Houweling H, Voordouw ACG, Meijer CJLM, Helmerhorst ThJM, et al. Vaccins tegen Humaan papillomavirus (HPV); tussen registratie en implementatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 987-992.
6. Noordaa J van der, Houweling H. Gronden voor opname van vaccinatie tegen baarmoederhalskanker in het Rijksvaccinatieprogramma. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 2267-2269.
7. Burger MPM. Vaccinatie tegen HPV. NTOG 2009; 122: 109-112.
8. Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Van der Linden HC, Runsink AP, et al. HPV presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative smears. Br J Cancer 2001; 85: 398-404.
9. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 244-265.
10. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol 2006; 208: 152-164.
11. http://www.ikcnet.nl/uploaded/FILES/Landelijk/cijfers/incidentie%202006/A01_NL.xls.
12. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757-1765.
13. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161-2170.
14. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915-1927.
15. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-1943.
16. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278.
17. The FUTURE II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle
vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-1868.
18. Tay EH, Garland S, Tang G, Nolan T, Huang LM, Orloski L, et al. Clinical trial experience with prophylactic HPV 6/11/16/18 VLP vaccine in young women from the Asia-Pacific region. Int J Gynaecol Obstet 2008; 102: 275-283.
19. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Wiley DJ, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006; 107: 18-27.
20. Pedersen C, Petaja T, Strauss G, Rumke HC, Poder A, Richardus JH, et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J Adolesc Health 2007; 40: 564-571.
21. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16 en 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 201-209.
22. Productinformatie Cervarix®, via www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR's.
23. EMEA statement on the safety of Gardasil. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/Gardasil_press_release.pdf.
24. CFH-Rapport Gardasil®, via www.cvz.nl, CFH-rapporten.
25. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; 367: 1247-1255.
26. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen O-E, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006; 95: 1459-1466.
27. Descamps D, Hardt K, Spiessens B, Izurieta P, Verstraeten T, Breuer T, et al. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials. Hum Vaccin 2009; 20: 5 (Epub ahead of print).
28. www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON028377&RevisionSelection
Method=Latest. Suspected adverse reactions analysis. CERVARIX human papillomavirus (HPV) 
vaccine, 21 mei 2009.
29. http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm165145.htm.
30. Brotherton JML, Gold MS, Kemp AS, McIntyre PB, Burgess MA, Campbell-Lloyd S, et al. Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination. CMAJ 2008; 179: 525-533.
31. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm, geraadpleegd op 25 mei 2009.
32. www.uni-bielefeld.de/gesundhw/ag3/downloads/Statement_HPV-vaccine.pdf.  

Auteurs

  • dr D. Bijl