onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie
Urineweginfecties tijdens de zwangerschap kunnen ernstige gevolgen hebben. Behandeling met antimicrobiële middelen is aangewezen. Vaak is niet duidelijk wat de risico's van een dergelijke behandeling zijn. Dit geldt vooral in het eerste trimester. Gebruik van antimicrobiële middelen tijdens de zwangerschap is geen reden om de zwangerschap af te breken (Gebu 2002; 36: 121-125).
Inleiding
Terug naar bovenVoor de behandeling van urineweginfecties staan veel antimicrobiële middelen ter beschikking. Over het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap geven de literatuurgegevens en de bijsluiterteksten van de meeste van deze middelen geen duidelijke conclusie en soms zijn ze zelfs strijdig. Voorst blijken de eerstekeuzemiddelen voor de behandeling van bacteriurie tijdens de zwangerschap nogal eens te verschillen tussen de diverse landen.1
Uit de officiële productinformatie (IB-tekst) en de bijsluitertekst van een geneesmiddel wordt niet duidelijk wat er moet gebeuren wanneer een vrouw, niet wetende dat ze zwanger is, toch dat specifieke geneesmiddel heeft gebruikt (het betreft dan meestal de eerste twee maanden van de zwangerschap, de meest gevoelige periode in de organogenese). Gegevens uit proefdieronderzoek worden in de IB-tekst en de bijsluitertekst veelal wel vermeld, maar deze hebben maar een beperkte relevantie voor de mens. Gegevens bij de mens zijn meestal maar in zeer beperkt mate beschikbaar. In de praktijk is er, als een vrouw een antimicrobieel middel heeft gebruikt, geen reden om te overwegen een zwangerschap af te breken en kan men de patiënt geruststellen. Dit kan echter worden gecompliceerd door het gegeven dat patiënten ook bijsluiterteksten lezen, en soms onbetrouwbare informatie van het internet halen.
De meeste gegevens over teratogeniteit van geneesmiddelen komen uit patiëntcontrole-onderzoeken (PCO) (Gebu 1999; 33: 127-134). Aan dit type onderzoek dienen bepaalde eisen te worden gesteld alvorens men aan de uitkomsten ervan verregaande conclusies verbindt (zie kader op de volgende pagina).
Van de urineweginfecties kan met name pyelonefritis een ongunstig effect hebben op de zwangerschapsuitkomst en de ontwikkeling van de ongeborene, zoals vroegtijdige weeën en vroeggeboorte, intra-uteriene groeivertraging en een verlaagd geboortegewicht.2 Deze ongunstige effecten gelden overigens niet voor cystitis.
Belangrijke aan dit onderwerp gerelateerde publicaties zijn de (eerste herziening van de) NHG-Standaard Urineweginfecties3 en de Herziene CBO-richtlijn Urineweginfecties4. De belangrijkste verschillen tussen deze beide richtlijnen zijn weergegeven in het onderstaande kader.
In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde: pathofysiologie en behandeling met de verschillende antimicrobiële middelen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
De (eerste herziening van de) NHG-Standaard Urineweginfecties en de Herziene CBO-richtlijn Urineweginfecties.
De (eerste herziening van de) NHG-Standaard Urineweginfecties adviseert bij zwangeren met een urineweginfectie, nadat urine is verzameld voor kweek en resistentiebepaling, gedurende een week te behandelen met nitrofurantoïne (tenzij er sprake is van weeënactiviteit). Bij contra-indicaties komt amoxicilline in aanmerking. Maandelijkse controle van zwangeren op asymptomatische bacteriurie wordt niet aanbevolen.
De Herziene CBO-richtlijn Urineweginfecties adviseert eveneens om niet te screenen op asymptomatische bacteriurie. Zij adviseert een urineweginfectie in de zwangerschap te behandelen als een acute pyelonefritis. Als eerstekeuzemiddel wordt de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur geadviseerd gedurende 14 dagen.
Pathofysiologie
Urineweginfecties zijn de meest voorkomende bacteriële infecties tijdens de zwangerschap. Door veranderingen in fysiologie en anatomie hebben zwangeren een verhoogd risico. Deze veranderingen (verwijding van nierbekken, ureters en blaas, vermindering van blaastonus en incomplete blaaslediging) kunnen leiden tot een persisterende bacteriurie. Oestrogenen hebben bovendien nog een positief effect op de groei van met name Escherichia coli.
Behandeling
Algemeen. In een systematisch literatuuroverzicht wordt geconcludeerd dat behandeling van urineweginfecties met antimicrobiële middelen tijdens de zwangerschap effectief is, maar dat er op grond van de beschikbare gegevens geen aanwijzingen zijn dat een bepaald middel werkzamer is dan een ander middel.6
Eisen die men aan een patiëntcontrole-onderzoek stelt.
Vanwege de in de regel retrospectieve gegevensverzameling is een PCO potentieel onderhevig aan diverse vormen van verstoringen van de uitkomsten. In het algemeen kunnen deze bronnen van vertekening van de resultaten worden gerubriceerd in drie groepen: confounding (confounder = 'verstorende variabele'), informatiebias en selectiebias. Informatiebias treedt op als de gegevens van patiënten en controlepersonen verschillen in volledigheid en kwaliteit. Dit geldt vooral met betrekking tot de diagnose en de blootstelling. Selectiebias treedt op als de controlepersonen geen goede afspiegeling vormen van de basispopulatie waaruit ook de patiënten voortkomen. Dit fenomeen kan optreden bij het uitsluiten van ziekere patiënten, bij het gebruik van ziekenhuispatiënten als controlepersonen, bij onduidelijkheid over de relatie tussen oorzaak en gevolg, en bij het gebruik van onvolledige gegevensbestanden.
Aan onderzoekers mag de eis worden gesteld dat zij bias en confounding zoveel mogelijk hebben uitgesloten. Dezelfde eis mag worden gesteld aan de redactie van tijdschriften: een PCO, gepubliceerd in een tijdschrift zonder systeem van 'peer review' of in supplementen, wekt in het algemeen geen vertrouwen (Gebu 1999; 33: 127-134).
Penicillinen en clavulaanzuur
Penicillinen kunnen tijdens de zwangerschap veilig worden gebruikt.7 Ofschoon er door de versnelde eliminatie subtherapeutische plasmaconcentraties kunnen ontstaan,8 is er geen onderzoek gepubliceerd waaruit blijkt dat de dosering van penicillinen voor de behandeling van urineweginfecties tijdens de zwangerschap moet worden aangepast. Amoxicilline is het middel van eerste keuze. Aangezien er aanwijzingen zijn dat er sprake is van toenemende resistentie van E. coli tegen amoxicilline,9 kan de combinatie met clavulaanzuur worden overwogen.
Clavulaanzuur. De gedocumenteerde ervaring met het gebruik van amoxicilline met clavulaanzuur tijdens de zwangerschap is nog beperkt, maar er zijn tot nu toe geen aanwijzingen dat clavulaanzuur schadelijk is.
De 'Surveillance Study of Michigan Medicaid' rapporteerde (overigens niet in de vorm van een artikel) over gegevens van 556 pasgeborenen die in het eerste trimester waren blootgesteld aan clavulaanzuur in combinatie met penicilline.7 Er werden niet meer afwijkingen gevonden dan werden verwacht in een dergelijke groep en ook waren er geen duidelijke aanwijzingen voor specifieke afwijkingen.
Ook in twee andere onderzoeken werden geen nadelige effecten op foetus of neonaat gemeld.10 11 In het eerste onderzoek (PCO) werden gegevens ontleend aan een geboorteregister in Hongarije uit de periode 1991-1996, waarin ook aangeboren afwijkingen zijn geregistreerd (circa 7.000 patiënten).10 Geen enkele aangeboren afwijking bleek bij patiënten geassocieerd te zijn met een frequenter gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur dan bij de controles (52 patiënten vs. 50 controles). In het andere, gerandomiseerde onderzoek waarin bij 80 zwangeren met bacteriurie de werkzaamheid van amoxicilline-clavulaanzuur werd vergeleken met cefalexine, werden bij pasgeborenen die intra-uterien aan de combinatie waren blootgesteld geen nadelige effecten gezien.11
Penicillinen en nitrofurantoïne zijn in alle trimesters veilige middelen.
Cefalosporinen
Cefalosporinen kunnen voor zover bekend veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap. In een cohort van 106 vrouwen die in het eerste trimester cefuroxim kregen voor luchtweg- of urineweginfecties, was er geen statistisch significant verschil in het percentage aangeboren afwijkingen in vergelijking met controlepersonen (3,2% vs. 2,0%).12 Wel kwam er significant vaker een abortus voor bij vrouwen die cefuroxim hadden gekregen, hetgeen mogelijk was toe te schrijven aan de aandoening waarvoor werd behandeld. In een andere analyse van het hiervoor genoemde Hongaarse gegevensbestand van de periode 1980-1996, werd gevonden dat gebruik van cefalosporinen niet was geassocieerd met een verhoogd risico van aangeboren afwijkingen.13
Evenals bij penicillinen het geval is, kunnen bij gebruik van cefalosporinen tijdens de zwangerschap lagere plasmaconcentraties ontstaan,8 maar is er geen onderzoek waaruit blijkt dat de dosering moet worden aangepast. Preparaten van de eerste generatie (oraal: cefaclor, cefalexine en cefradine; parenteraal: cefalotine en cefazoline) en van de tweede generatie (oraal: cefuroxim; parenteraal: cefamandol en cefuroxim) hebben daarbij de voorkeur, omdat hier de meeste ervaring mee is opgedaan.
Trimethoprim en sulfonamiden
Trimethoprim blokkeert de werking van het enzym dihydrofoliumzuurreductase, waardoor de omzetting van dihydrofoliumzuur tot de actieve metaboliet tetrahydrofoliumzuur wordt voorkomen. Bij de voor een urineweginfectie aanbevolen dosering is foliumzuurdepletie echter niet te verwachten. Deze wordt alleen waargenomen bij gebruik van hoge doseringen over een langere periode en bij patiënten die al een foliumzuurtekort hebben. Trimethoprim is al ruim 40 jaar in de handel. Het middel werd niet als een eerstekeuzemiddel tijdens de zwangerschap beschouwd, maar wel als een veilig alternatief indien andere middelen niet werkzaam zijn. Tot voor kort is trimethoprim met of zonder sulfamethoxazol niet in verband gebracht met een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen.7 14 In 2000 is een PCO gepubliceerd waarin de associatie werd onderzocht tussen het gebruik van foliumzuurantagonisten (waaronder ook trimethoprim) tijdens de zwangerschap en het risico van aangeboren afwijkingen.15 De gegevens waren ontleend aan een bestand waarin sinds 1979 gegevens over aangeboren afwijkingen in de VS en Canada worden verzameld. De resultaten toonden dat het relatieve risico van cardiovasculaire afwijkingen en gespleten gehemelte bij gebruik van foliumzuurantagonisten (enkele tientallen personen) tijdens de tweede en derde maand na de laatste menstruatie respectievelijk 3,4 (95%BI=1,8-6,4) en 2,6 (95%BI=1,1-6,1) bedroeg.15 Uit een andere analyse van hetzelfde bestand kwamen aanwijzingen voor een positieve associatie tussen het gebruik van trimethoprim in de eerste of tweede maand na de laatste menstruatie, en neuralebuisafwijkingen (OR 4,8 [95%BI=1,5-6,1]).16 Het betrof hier in totaal vijf gevallen. Omdat de (in dit onderzoek gebruikte) periode van blootstelling langer is dan de gevoelige periode waarin de afwijkingen ontstaan (de neurale buis sluit in de zesde week), bestaat er toch enige twijfel over de betekenis van deze resultaten. Deze onderzoekers adviseren in elk geval verder onderzoek. Gezien de resultaten wordt voorlopig geadviseerd om trimethoprim niet te gebruiken in het eerste trimester van de zwangerschap. Als men het dan toch wil gebruiken, verdient het aanbeveling om ook foliumzuur te geven (1 dd 0,5 mg, dezelfde dosering die voor alle zwangere vrouwen wordt aanbevolen). Sulfonamiden passeren de placenta. De foetale concentraties bedragen 50-90% van de maternale concentraties. Wanneer sulfonamiden vlak voor de bevalling worden gebruikt, kunnen (theoretisch gezien) hyperbilirubinemie en kernicterus bij de pasgeborene optreden. Kernicterus is overigens nooit gemeld na het gebruik van sulfamethoxazol, dat een korte halveringstijd heeft. Sulfonamiden zijn vanwege de toenemende resistentie geen eerstekeuzemiddelen, maar kunnen tijdens de zwangerschap zonodig worden gebruikt. Er zijn echter onvoldoende gegevens over de veiligheid in het eerste trimester. Vanwege de theoretische risico's kan het gebruik van deze middelen in de laatste weken voor de bevalling beter worden vermeden.
Het gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen voor de behandeling van een urineweginfectie vroeg of laat in een zwangerschap is geen reden de zwangerschap af te breken.
Chinolonen
Chinolonen kunnen de placenta passeren.17 Van ruim 900 zwangerschappen waarin chinolonen (vnl. norfloxacine en ciprofloxacine) werden gebruikt, zijn de uitkomsten bekend.18-20 De aantallen per stof zijn relatief klein. In ongeveer 750 gevallen werden deze middelen voorgeschreven in het eerste trimester, meestal vanwege een infectie van de urine- of ademhalingswegen. Er waren geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten op het verloop van de zwangerschap en de gezondheid van de pasgeborene.
Chinolonen hebben een hoge affiniteit voor botweefsel en kraakbeen, met name immatuur kraakbeen. Bij jonge dieren van verschillende species die chinolonen kregen toegediend, werden irreversibele afwijkingen in het gewrichtskraakbeen gevonden, de zogenoemde chinolonenartropathie. De afwijkingen werden alleen in immatuur gewrichtskraakbeen gezien.
Over het gebruik van ofloxacine in het tweede trimester bij de mens is één casus gepubliceerd en daarin werd bij de pasgeborene geen skeletafwijkingen gerapporteerd.21
Omdat op theoretische gronden deze kraakbeenafwijkingen ook na intra-uteriene blootstelling zouden kunnen optreden, wordt het gebruik van chinolonen (conform de IB-tekst) tijdens de zwangerschap afgeraden.
Nitrofurantoïne
Nitrofurantoïne bereikt hoge concentraties in de urine. De maternale en foetale bloedconcentraties zijn laag. De passage door de placenta is gering.
In een meta-analyse is de veiligheid van nitrofurantoïne bij gebruik in het eerste trimester onderzocht.22 Van de 24 onderzoeken die hierover waren gepubliceerd bleken er slechts vier van voldoende kwaliteit te zijn om te worden opgenomen in de meta-analyse. Nitrofurantoïne gaf geen verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen (OR 1,29 [95%BI=0,25-6,57]).
Nitrofurantoïne kan hemolytische reacties geven, met name bij patiënten met een G6PD-deficiëntie. Onlangs is er een geval van hemolytische anemie bij een pasgeborene beschreven, waarvan de moeder in de laatste drie weken voor de partus nitrofurantoïne had gebruikt.23 Er zijn verder weinig gegevens over het vóórkomen van hemolytische anemie bij pasgeborenen die intra-uterien waren blootgesteld aan het middel.
Aanbevelingen in de literatuur over het gebruik van nitrofurantoïne in de laatste weken voor de partus zijn niet eenduidig. De IB-tekst raadt het gebruik vlak voor of tijdens de bevalling af. Volgens de NHG-Standaard moet nitrofurantoïne niet meer worden gebruikt wanneer er sprake is van weeënactiviteit.3 Nitrofurantoïne kan derhalve tijdens de zwangerschap worden gebruikt tot 10 dagen voor de verwachte partus tenzij er sprake is van weeënactiviteit.
Fosfomycine
Fosfomycine wordt in Nederland weinig voorgeschreven. Na een eenmalige dosering worden hoge concentraties in de urine bereikt die gedurende 2-4 dagen aanhouden. In een naslagwerk wordt een aantal onderzoeken samengevat waarin tijdens de zwangerschap de werkzaamheid van fosfomycine werd vergeleken met andere antibiotica.7 Er werden geen nadelige effecten voor de zwangerschap en de ongeborene gemeld. Het is echter niet duidelijk of de blootstelling ook in het eerste trimester had plaatsgevonden. Fosfomycine kan daarom beter niet in het eerste trimester worden gebruikt. Er is geen bezwaar tegen gebruik in het tweede en derde trimester.
Gentamicine
Gentamicine is een aminoglycoside dat niet in eerste instantie voor de behandeling van pyelonefritis in de zwangerschap wordt gebruikt, maar pas na uitblijven van effect bij bekende resistentie of bij een door sepsis gecompliceerde urineweginfectie.
Er bestaat een kans op foetale ototoxiciteit en er zijn nadelige effecten van gentamicine op de foetale nieren beschreven in een Chinees onderzoek (waarvan overigens alleen een Engelstalige samenvatting beschikbaar is).24 In dat onderzoek kregen vrouwen die voor een abortus in aanmerking kwamen gentamicine toegediend. Bij nader onderzoek werd gevonden dat het middel zich ophoopt in de foetale nier en dat tevens morfologische veranderingen in het nierweefsel optraden.
In verband met het bovenstaande adviseren sommige auteurs om de nierfunctie van de pasgeborene te controleren als gentamicine tijdens de zwangerschap is toegediend. Ook wordt aanbevolen om een gehoortest uit te voeren.
Gentamicine moet alleen worden voorgeschreven wanneer veiligere middelen, op grond van kweek en resistentiebepalingen, niet effectief zijn.
Plaatsbepaling
Urineweginfecties moeten tijdens de zwangerschap goed worden behandeld. In elk trimester van de zwangerschap dient het voor die periode meest veilige middel te worden gekozen. Als er van middelen onvoldoende gegevens bekend zijn, wordt gebruik in het eerste trimester afgeraden.
Voor de huisartsenpraktijk geldt dat penicillinen en nitrofurantoïne in alle trimesters veilige middelen zijn en dat er met deze middelen veel ervaring is opgedaan (enkele dagen voor de verwachte partus of in geval van weeënactiviteit dient overigens geen nitrofurantoïne te worden voorgeschreven).
Ook cefalosporinenen de combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur lijken veilig, maar de ervaring met deze middelen is geringer.
De veiligheid van trimethoprim in het eerste trimester staat ter discussie. Als trimethoprim wordt voorgeschreven in het eerste trimester dient het te worden gecombineerd met foliumzuur.
Fosfomycine dient niet in het eerste trimester te worden voorgeschreven, omdat het risico van aangeboren afwijkingen niet goed bekend is.
Het gebruik van chinolonen tijdens de zwangerschap wordt afgeraden, omdat deze middelen bij dierproeven aangeboren afwijkingen gaven.
Uit de groep der aminoglycosiden wordt alleen gentamicinenog voorgeschreven als andere middelen falen en na het verrichten van een kweek en resistentiebepaling.
Het gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van een urineweginfectie vroeg of laat in de zwangerschap is geen reden om de zwangerschap af te breken.
Wanneer vroeg in de zwangerschap onbedoeld een middel is ingenomen waarvan het gebruik in die omstandigheid wordt ontraden, is het aan te raden dit te melden bij de Teratologie Informatie Service (TIS) en tevens advies te vragen. Dergelijke meldingen hebben tot gevolg dat de kennis over het eventuele risico van antimicrobiële middelen in de zwangerschap wordt vergroot.
| Stofnaam | Merknaam ® |
| amoxicilline | merkloos, Clamoxyl, Flemoxin |
| amoxicilline/clavulaanzuur | merkloos, Augmentin, Forcid |
| cefaclor | merkloos, Ceclor |
| cefalexine | Keforal |
| cefalotine | Keflin |
| cefamandol | Mandol |
| cefazoline | Cefacidal, Kefzol |
| cefradine | Maxisporin, Velosef |
| cefuroxim | merkloos, Cefofix, Zinacef, Zinnat |
| ciprofloxacine | merkloos, Ciproxin |
| foliumzuur | merkloos |
| fosfomycine | Monuril |
| gentamicine | merkloos, Garamycin |
| loracarbef | Lorax |
| nitrofurantoïne | merkloos, Furabid, Furandantine |
| norfloxacine | merkloos, Noroxin |
| ofloxacine | merkloos, Tarivid |
| trimethoprim | merkloos, Monotrim, Wellcoprim |
| trimethoprim/ sulfamethoxazol (=co-trimoxazol) | merkloos, Bactrimel, Eusaprim, Sulfotrim |
| trimethoprim/sulfametrol | Lidatrim |
Teratologie Informatie Service (TIS): A. van Leeuwenhoeklaan 9, 3720 BA Bilthoven. Tel. 030-2742017
<hr />
Literatuurreferenties
1. Christensen B. Use of antibiotics to treat bacteriuria of pregnancy in the Nordic countries. Which antibiotics are appropriate to treat bacteriuria of pregnancy? Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 283-285.
2. Harris RE, Thomas VL, Shelokov A. Asymptomatic bacteriuria in pregnancy: antibodycoated bacteria, renal function and intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1976; 126: 20-25.
3. Timmermans AE, Baselier PJAM, Winkens RAG, Arets H, Wiersma Tj. NHG-Standaard urineweginfecties (eerste herziening). Huisarts Wet 1999; 42: 613-622.
4. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO). Herziening consensus 'Urineweginfecties'. Utrecht: CBO, 1999.
5. Savoia MC. Bacterial, fungal and parasitic disease. In: Medical complications during pregnancy. Burrow GN, Duffy TP (eds.). Philadelphia: WB Saunders, 1999: 300-303.
6. Vazques JC, Villar J. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002; issue 3.
7. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation (6th ed.). Baltimore: Williams & Wilkins, 2002.
8. Heikkilä A, Erkkola R. Review of r-lactam antibiotics in pregnancy. The need for adjustment of dosage schedules. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 49-62.
9. Does MC van der, Duijn NP van, Timmerman CP, Degener JE. Antibioticaresistentie bij ongecompliceerde urineweginfecties. Huisarts Wet 1998; 41: 421-423.
10. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. Augmentin treatment during pregnancy and the prevalence of congenital abnormalities. A population-based case-control teratologic study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97: 188-192.
11. Pedler SJ, Bint AJ. Comparative study of amoxicillin-clavulanic acid and cephalexin in the treatment of bacteriuria during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 508-510.
12. Berkovitch M, Segal-Socher I, Greenberg R, Bulkowshtein M, Arnon J, Merlob J, et al. First trimester exposure to cefuroxime: a prospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 161-165.
13. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. Use of cephalosporins during pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a population-based, case-controlled study. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1289-1296.
14. Czeizel A. A case-control analysis of the teratogenic effects of co-trimoxazole. Reprod Toxicol 1990; 4: 305-313.
15. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng J Med 2000; 343; 1608-1614.
16. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Neural tube defects in relation to use of folic acid antagonists during pregnancy. Am J Epidemiol 2001; 153: 961-968.
17. Giamarellou H, Kolokythas E, Petrikkos G, Gazis J, Aravantinos D, Sfikakis P. Pharmacokinetics of three newer quinolones in pregnant and lactating women. Am J Med 1989; 87 (suppl 5A): 49S-51S.
18. Berkovitch M, Pastuszak A, Gazarian M, Lewis M, Koren G. Safety of the new quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 84:535-538.
19. Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T, Ornoy A, Garbis H, Robert E, et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69: 83-89.
20. Loebstein R, Addis A, Ho E, Andreou R, Sage S, Donnenfeld AE, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1336-1339.
21. Peled Y, Friedman S, Hod M, Merlob P. Ofloxacin during the second trimester of pregnancy. DICP 1991; 25: 1181-1182.
22. Ben David S, Einarson T, Ben David Y, Nulman I, Pastuszak A, Koren G. The safety of nitrofurantoin during the first trimester of pregnancy: meta-analysis. Fundam Clin Pharmacol 1995; 9: 503-507.
23. Bruel H, Guillemant V, Saladin-Thiron C, Chabrolle JP, Lahary A, Poinsot J. Anémie hémolytique chez un nouveau-né après prise maternelle de nitrofurantoïne en fin de grossesse. Arch Pédiatr 2000; 7: 745-747.
24. Jin ZK. Effects of gentamycin on the fetal kidneys. Chinese Journal of Obstetrics and gynecology 1992; 27: 157-158.
