In het kort Lees artikel

Update: voorkomt HPV-vaccinatie cervixcarcinoom?

Nieuw onderzoek geeft meer duidelijkheid


Samenvatting

In een eerder in het Ge-Bu verschenen artikel werd geconcludeerd dat er nog te weinig onderzoek was gepubliceerd om de vraag te beantwoorden of vaccinatie tegen het humaan papillomavirus (HPV) beschermt tegen cervixcarcinoom. Eind 2021 werden echter de resultaten gepubliceerd van een groot Engels retrospectief cohortonderzoek gefinancierd door het nationale kankerinstituut van het Verenigd Koninkrijk. Deze studie onderzocht het aantal cervixcarcinomen dat is voorkomen door vaccinatie. In Engeland is het HPV-vaccinatieprogramma ingevoerd voor alle vrouwen geboren vanaf 1 september 1990. De incidentie van CIN3 (cervicale intra-epitheliale neoplasie type 3) en van cervixcarcinoom blijkt in deze groep statistisch significant lager dan in de groep vrouwen die net te oud waren om in aanmerking te komen voor het HPV-vaccinatieprogramma.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • De resultaten van een Engels retrospectief cohortonderzoek laten een daling zien van het aantal gevallen van cervixcarcinoom en CIN3 bij vrouwen in de leeftijdsgroep 20 tot 30 jaar die op jongere leeftijd de mogelijkheid hebben gekregen zich te laten vaccineren tegen HPV.
  • Dit onderzoek is een goede aanvulling op het al aanwezige bewijs voor de effectiviteit van HPV-vaccinatie in het voorkomen van cervixcarcinoom.
  • Vanwege verschillen in het vaccinatie- en het screeningsprogramma rondom cervixcarcinoom en de vaccinatiegraad zijn de resultaten niet zonder meer te vertalen naar de Nederlandse situatie.

In mei 2021 publiceerde het Ge-Bu een artikel waarin nog geen definitief antwoord kon worden gegeven op de vraag of vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV) cervixcarcinomen voorkomt. Dit kon nog niet worden gemeten vanwege de lange ontwikkelingsduur van deze carcinomen. Eén grootschalig onderzoek in Zweden liet (na correctie) een incidentieratio voor cervixcarcinomen zien van 0,37 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,21 tot 0,57) voor gevaccineerde vrouwen ten opzichte van ongevaccineerde vrouwen.1 

In het ideale geval zou langdurend gerandomiseerd onderzoek moeten worden gedaan om de werkzaamheid van HPV-vaccinatie met betrekking tot de preventie van cervixcarcinoom aan te kunnen tonen. Dit brengt echter praktische problemen en hoge kosten met zich mee. Een beter haalbaar alternatief is observationeel onderzoek, zoals onderzoek met gegevens uit databanken.

Onlangs publiceerde ‘The Lancet’ een retrospectief cohortonderzoek met sterke aanwijzingen dat het invoeren van een HPV-vaccinatieprogramma ook in Engeland de incidentie van cervixcarcinomen sterk heeft verlaagd. De auteurs van het onderzoek concludeerden zelfs dat “The HPV immunization programme has successfully almost eliminated cervical cancer in women born since Sept 1, 1995”.2 Deze resultaten geven aanleiding tot optimisme. De daling geldt zowel voor het aantal gevallen van CIN3 (cervicale intra-epitheliale neoplasie type 3) als het aantal cervixcarcinomen.

Het uit observationeel onderzoek verkregen bewijs is minder robuust dan resultaten verkregen uit gerandomiseerd onderzoek, dus blijft er altijd een mate van onzekerheid bestaan over de resultaten en blijft meer onderzoek gewenst. Omdat in Nederland minder vaccinatiedoses worden gegeven en de vaccinatiegraad fors lager is, zijn de resultaten van het Engelse onderzoek ook niet zonder meer te vertalen naar de Nederlandse situatie.3,4 


In Engeland begon het HPV-vaccinatieprogramma in september 2008. Vanaf dat moment werden alle meisjes van 12 en 13 jaar uitgenodigd voor vaccinatie. Daarna kregen ook oudere meisjes (14-18 jaar) een uitnodiging. Dit betekent dat alle meisjes geboren na 1 september 1990 de mogelijkheid hebben gekregen of nog krijgen om zich te laten vaccineren. Tot 1 september 2012 werd gevaccineerd met het bivalente HPV-vaccin (3 doses). Daarna werd overgegaan naar vaccinatie met het quadrivalente vaccin.2

Methode

Het gepubliceerde onderzoek is een retrospectief cohortonderzoek met gegevens uit een databank van de ‘National Cancer Registration and Analysis Service’ in Engeland. In deze nationale databank worden alle gediagnosticeerde kankergevallen geregistreerd. Alle daarin opgenomen vrouwen tussen de 20 en de 64 jaar met een CIN3- of cervixcarcinoomdiagnose werden ingesloten in het onderzoek, maar alleen van de vrouwen tussen 20 en 30 jaar worden de resultaten uitgebreid besproken. De primaire uitkomstmaat was de ‘incidence rate ratio’ (IRR) van de incidentie van kanker of CIN3 in het cohort van vrouwen geboren na september 1990 ten opzichte van een geschatte incidentie berekend in een cohort van vrouwen die een jaar voor september 1990 werden geboren. Deze laatste groep was te oud om nog een vaccinatie-oproep te krijgen maar viel onder de vigerende criteria voor de screening op cervixcarcinoom (oproep vanaf 24,5 jaar). De cohorten werden ingedeeld in drie leeftijdsgroepen tussen 20 en 30 jaar. Met de incidentie van CIN3 of cervixcarcinoom in de controlegroep werd met behulp van computermodellen een voorspelling gedaan van de incidentie in het onderzoekscohort als deze groep niet zou zijn gevaccineerd. Vervolgens werd onderzocht hoeveel gevallen daadwerkelijk in het onderzoekscohort voorkwamen en werd berekend hoeveel gevallen er dus zijn voorkomen door vaccinatie. Correcties werden onder meer uitgevoerd voor eerder gevonden toename van incidentie door media-aandacht rondom screening op cervixcarcinoom (mogelijk hogere opkomst en vroegere ontdekking) en voor toename van de incidentie van cervixcarcinoom met de toenemende leeftijd. 

De resultaten gelden uitsluitend voor de vaccinatie met het bivalente vaccin, omdat vrouwen die werden ingeënt met het quadrivalente vaccin nog geen 20 waren ten tijde van het onderzoek.2

Resultaten

De resultaten werden weergegeven in IRR’s van de daadwerkelijk gevonden incidentie ten opzichte van de ingeschatte incidentie van cervixcarcinoom of CIN3 (zie tabel).2 Sensitiviteitsanalyses lieten geen bewijs zien voor een invloed van externe factoren zoals onderregistratie of mediacampagnes voor cervixscreening op het aantal gevonden gevallen. De auteurs van het onderzoek concluderen dat door HPV-vaccinatie cervixcarcinomen bij vrouwen die zijn geboren na 1 september 1995 (het jongste cohort) vrijwel volledig zijn verdwenen. Evenals in eerdere onderzoeken blijkt ook hier dat de vaccinatie het meest effectief is wanneer deze wordt toegediend op jonge leeftijd, in het algemeen voordat vrouwen seksueel actief worden.2

Tabel 1. Effectiviteit HPV-vaccinatie weergegeven in incidence rate ratio’s

Leeftijd vaccinatie (jaar)

Vrouwjaar in populatie (in milj.)

% met 1 vaccinatie

% volledig gevaccineerd

Aantal gevallen cervix­carcinoom

Aantal gevallen CIN 3

IRR* (95%BI) cervix­carcinoom

IRR (95%BI)

CIN3

Laatste groep ongevaccineerd (geboren tussen 1 mei 1989 en 1 sept 1990)

4,6

0

0

563

17.279

1,00

1,00

16-18

8,0

60,5

44,8

561

16.959

0,66

(0,59-0,75)

0,61

(0,59-0,64)

14-16

3,3

80,1

73,2

70

1.654

0,38

(0,29-0,48)

0,25

(0,23-0,28)

12-13

2,5

88,7

84,9

7

49

0,13

(0,06-0,28)

0,03

(0,02-0,04)

CIN3: cervicale intra-epitheliale neoplasie type 3, IRR: incidence rate ratios

Beperkingen volgens de onderzoekers

De auteurs van het onderzoek noemen zelf als beperking dat de individuele vaccinatiestatus bij de gevonden CIN3- of cervixcarcinoomgevallen niet bekend was. De directe invloed van vaccinatie was met dit onderzoek dan ook niet te bepalen. Ook was niet bekend welk hoogrisicotype van HPV was betrokken bij het ontstaan van het carcinoom. Daarnaast kan door de kleine hoeveelheid gevonden gevallen, met name in het jongste cohort, een klein verschil in aantal een grote verschuiving in de resultaten geven. In het onderzoek werd een lagere IRR gevonden voor CIN3 ten opzichte van cervixcarcinoom. De auteurs geven aan dat zij hiervoor geen verklaring hebben.


Dit onderzoek kent een aantal positieve punten. Het is een van de weinige die kijkt naar cervixcarcinoom als hard eindpunt en ook voldoende aantallen vrouwen includeert. Het onderzoek werd bovendien niet gefinancierd door de vaccinproducenten maar door het Nationale Kankerinstituut. De onderzoekers hebben met de onderzoeksopzet geprobeerd de resultaten zo robuust mogelijk te krijgen. Zo werd de specifieke analysemethode vooraf bepaald en deze werd geblindeerd voor de onderzoekers uitgevoerd. Door het uitvoeren van diverse correcties is getracht de invloed van externe factoren op de resultaten zo veel mogelijk te neutraliseren.

Het nadeel van observationeel onderzoek blijft dat de resultaten minder robuust zijn dan resultaten uit gerandomiseerd onderzoek, ondanks correctie voor confounders. Waar gerandomiseerd onderzoek echter praktisch onmogelijk en te kostbaar is kan observationeel onderzoek een goed alternatief zijn. 

De resultaten uit het beschreven onderzoek zijn deels gebaseerd op inschattingen en dit kan fouten introduceren in de gevonden uitkomst, zeker wanneer het eindpunt niet vaak voorkomt. Het valt dan ook op dat de auteurs erg stellig zijn in hun conclusie dat cervixcarcinoom in het jongste cohort vrijwel geheel is voorkomen. Het jongste cohort is nog aan de jonge kant voor cervixcarcinoom (ten tijde van de data-extractie zijn ze 23 of 24 jaar) en de gevonden aantallen van cervixcarcinoom zijn daardoor klein. Het verschil in incidentie tussen de leeftijdsgroepen van 20-24.5 en van 24.5-26 jaar is groot. Daarnaast is de onderzoeksperiode nog steeds relatief kort en kan nog niet met voldoende stelligheid worden gezegd dat de resultaten positief zullen blijven met het toenemen van de leeftijd en daarmee de incidentie van cervixcarcinoom.

Vertaling naar de Nederlandse situatie

Verschillen in screening op cervixcarcinoom

In Engeland worden vrouwen op 24,5-jarige leeftijd voor het eerst uitgenodigd voor het maken van een uitstrijkje voor de screening op baarmoederhalskanker. Vrouwen krijgen vervolgens tot 65 jaar elke 5 jaar een nieuwe uitnodiging. Tot 2011 werd gescreend door middel van een cytologische test. Vanaf 2011 werd eveneens gescreend op de aanwezigheid van hoogrisicotype HPV (hrHPV). Vanaf 2019 wordt alleen nog gescreend op HPV, pas bij een positieve test wordt ook een cytologische test uitgevoerd.5

In Nederland wordt sinds 1996 via een landelijk bevolkingsonderzoek gescreend op baarmoederhalskanker. Vrouwen vanaf 30 tot en met 60 jaar worden om de 5 jaar uitgenodigd voor een uitstrijkje. Tot 2017 werd dit uitstrijkje onderzocht op cytologische afwijkingen. Vanaf 2017 wordt het uitstrijkje eerst getest op de aanwezigheid van hrHPV. Alleen als hrHPV wordt gevonden, wordt het uitstrijkje ook onderzocht op cytologische afwijkingen.6

Verschillen in vaccinatie

Vaccinatie vond in Engeland plaats vanaf september 2008 tot september 2012 met 3 doses van het bivalente vaccin (Cervarix®). Daarna is overgaan op het quadrivalente vaccin. In het onderzoek was de vaccinatiegraad onder 12 tot 13 jarigen 84,9%.2

In Nederland wordt vanaf 2010 via het Rijksvaccinatieprogramma gevaccineerd met het bivalente vaccin (Cervarix®). Meisjes kregen tot dit jaar een oproep op 12-jarige leeftijd. Vanaf 2022 krijgen meisjes al vanaf 10 jaar een eerste uitnodiging. Bij vaccinatie op een leeftijd jonger dan 15 jaar ontvangen meisjes 2 doses, vanaf 15 jaar worden 3 doses gegeven. De vaccinatiegraad per geboortecohort varieerde afgelopen jaren van 45,5% tot 63,1%. Deze laatste vaccinatiegraad werd bereikt in het geboortecohort 2006 (oproep voor vaccinatie in 2018). De cijfers voor het geboortecohort 2007 zijn nog niet bekend. Wanneer de uitgestelde vaccinaties worden meegeteld is de vaccinatiegraad in het geboortecohort 2006 68,0%.3,4


  1. Van Avendonk M, Nieuwhof MA, Helmerhorst FM. Voorkomt HPV-vaccinatie cervixcarcinoom? Gebu. 2021;55(5):47-56.
  2. Falcaro M, Castañon A, Ndlela B, Checchi M, Soldan K, Lopez-Bernal J, et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet. 2021 Dec 4;398(10316):2084-2092. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02178-4. 
  3. Schurink T, de Melker HE. HPV vaccination: Background information for the Dutch Health Council. RIVM Letter report 2017-0020. Via: www.rivm.nl/publicaties/hpv-vaccination-background-information-for-dutch-health-council. Geraadpleegd op 1-2-2022.
  4. RIVM. Addendum: HPV-vaccinatie. In: RVP-richtlijn Uitvoering Rijksvaccinatieprogramma. 2022. Via: https://rijksvaccinatieprogramma.nl/23-addendum-hpv-vaccinatie. Geraadpleegd op 1-2-2022.
  5. Public Health England. Guidance - Cervical screening: implementation guide for primary HPV screening. 22 February 2019. Via: https://www.gov.uk/government/publications/cervical-screening-primary-hpv-screening-implementation/cervical-screening-implementation-guide-for-primary-hpv-screening. Geraadpleegd op 1-2-2022.
  6. RIVM. Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. 13 januari 2022. Via: https://www.rivm.nl/bevolkingsonderzoek-baarmoederhalskanker. Geraadpleegd op 15-2-2022. 

Auteurs

  • Marielle A.E. Nieuwhof, apotheker Stichting Geneesmiddelenbulletin, Utrecht