In het kort Lees artikel

Umbrella reviews van geneesmiddelen


De hoeveelheid gepubliceerde systematische reviews van gerandomiseerde geneesmiddelenonderzoeken is de laatste jaren zeer sterk gestegen. Daarom zijn ‘overviews’ van systematische reviews, ofwel ‘umbrella reviews’, ontwikkeld. Deze umbrella reviews zijn vergelijkbaar met systematische reviews van gerandomiseerde geneesmiddelenonderzoeken, maar de basiseenheid is in dit geval de systematische review in plaats van het gerandomiseerde onderzoek. De reikwijdte van een umbrella review is veelal groter dan die van een systematische review en kan de oordeelsvorming over geneesmiddelen in de gezondheidszorg vergemakkelijken. Voor de samenstelling van umbrella reviews zijn richtlijnen opgesteld, die de lezer in staat stellen de kwaliteit te beoordelen. Valkuilen zijn elkaar tegensprekende systematische reviews en overlap in de studies die in de verschillende systematische reviews worden besproken. 

  • Umbrella reviews kunnen tijdbesparend zijn en een grotere reikwijdte hebben dan systematische reviews.
  • Een onvermijdelijk risico en mogelijk nadeel van umbrella reviews is dat de lezer nog verder komt af te staan van de primaire onderzoeken.
  • Het is van belang de kwaliteit van umbrella reviews steeds kritisch te beoordelen. 
  • De valkuilen van umbrella reviews zijn overlap van onderzoek en tegenspraak in de samenstellende systematische reviews.

Het aantal publicaties van gerandomiseerde onderzoeken van geneesmiddelen neemt al jaren sterk toe. Om die reden worden onderzoeken gecombineerd in zogenaamde systematische reviews ofwel systematisch literatuuronderzoek (zie http://www.minerva-ebm.be/Home/Glossary?alpha=s#glossaryId60). In een systematische review kunnen soms meerdere gerandomiseerde onderzoeken worden gecombineerd in een meta-analyse om de nauwkeurigheid van de vergelijking te vergroten. Meta-analyses en systematische reviews zijn eerder in het Geneesmiddelenbulletin besproken.1 

Om nog meer overzicht te creëren, kunnen deze systematische reviews en meta-analyses vervolgens worden gebundeld tot een ‘overview’ van systematische reviews. Dit wordt ook wel een ‘umbrella review’ of ‘review van reviews’ genoemd (in dit artikel verder aangeduid met umbrella review). De vraagstelling kan breder zijn dan die van systematische reviews en de resultaten kunnen bijvoorbeeld van nut zijn bij het formuleren van richtlijnen. Umbrella reviews kunnen ook sneller worden samengesteld dan systematische reviews, waar veel onderzoek voor nodig is. Een nadeel is dat ze een mix kunnen zijn van recente en oude informatie. 

De verschillende soorten reviews en de wisselende terminologie kunnen tot verwarring leiden. In tabel 1 in de Achtergrondinformatie is daarom een verklarende begrippenlijst opgenomen.

Steeds meer umbrella reviews

“75 trials en 11 systematische reviews per dag. Hoe kunnen we dat ooit bijhouden?” is de titel van een artikel dat 10 jaar geleden verscheen.2 Inmiddels heeft ook de hoeveelheid systematische reviews en meta-analyses epidemische proporties bereikt en is ook het aantal umbrella reviews sterk toegenomen. Tussen 1991 en 2014 steeg de hoeveelheid geïndexeerde jaarlijkse publicaties van systematische reviews in PubMed met 2.783% en voor meta-analyses met 2.635%, terwijl de totale hoeveelheid publicaties slechts met 153% steeg. Waarschijnlijk is een gedeelte van deze reviews niet noodzakelijk, dubbelop en soms zelfs misleidend.3

Het aantal ‘hits’ op de trefwoorden ‘overview of systematische review’ en ‘umbrella review’ is tussen 2010 tot 2019 gestegen van respectievelijk 149 naar 738 en van 53 naar 287 (zoekactie https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, 1 september 2020).


In het ‘Cochrane Handbook of Sytematic Reviews’ is een apart hoofdstuk opgenomen, waarin staat beschreven hoe umbrella reviews kunnen worden samengesteld.4 Daarnaast zijn er veel richtlijnen opgesteld die gevolgd kunnen worden om umbrella reviews samen te stellen.5,6,7

Onderzoeksvraag en zoekcriteria 

Een belangrijk onderdeel bij het samenstellen van een umbrella review is het opstellen van de onderzoeksvraag. Een volledige onderzoeksvraag bestaat uit een beschrijving van de deelnemers, interventies, vergelijkende behandeling en resultaat (ofwel PICO: participants, intervention, comparators and outcome). Uit de onderzoeksvraag volgen de criteria waaraan een systematische review moet voldoen om in aanmerking te komen voor inclusie. De geïncludeerde systematische reviews moeten ook voldoen aan kwaliteitscriteria zoals bijvoorbeeld minimaal risico op bias en zo groot mogelijke homogeniteit. De volledige criteria staan onder andere beschreven in het ‘Cochrane Handbook of Systematic Reviews’.8 

Weergave van de resultaten

De geïncludeerde systematische reviews worden weergegeven in een tabel met de belangrijkste karakteristieken, een rationele beoordeling en een inschatting van de kwaliteit van de samenstellende geneesmiddelenonderzoeken. De resultaten van de verschillende reviews worden eveneens samengevat in een tabel (summary of findings).


Kwaliteit samenstellende systematische reviews

De kwaliteit van de geïncludeerde systematische reviews en meta-analyses is van groot belang voor die van de resulterende umbrella review (garbage in, garbage out). Daarnaast is ook een goede beschrijving van overlappende en tegenstrijdige gegevens van belang.9

Overlappende gegevens

Omdat het aantal systematische reviews is toegenomen, is de kans groter dat dezelfde gerandomiseerde onderzoeken worden behandeld in de reviews die in de umbrella review worden geïncludeerd. Omdat deze primaire onderzoeken op deze manier meermalen worden meegeteld wordt bias geïntroduceerd. Een oplossing zou kunnen zijn alleen Cochrane-reviews te includeren omdat Cochrane het beleid heeft om slechts één review per onderwerp te publiceren.4 De Cochrane-reviews zijn echter in de minderheid en bestrijken niet altijd het gewenste interessegebied.10 Wanneer zowel Cochrane- als niet-Cochrane-reviews worden geïncludeerd, moeten de onderzoekers controleren of er overlap zit in de besproken gerandomiseerde onderzoeken. Is dit het geval, dan kan worden overwogen een van de reviews met overlappende onderzoeken te laten vervallen, of in ieder geval de doublure duidelijk te melden in het umbrella review.

Tegenstrijdige resultaten en conclusies

Er is een richtlijn ontwikkeld die aangeeft hoe kan worden omgegaan met tegenstrijdige resultaten in de verschillende reviews.11 In de eerste plaats is het van belang om te kijken in hoeverre de vraagstelling in de geïncludeerde systematische reviews gelijk is. Verschillen in zoekstrategie kunnen immers verschillende resultaten opleveren. Vervolgens is de vraag of er dezelfde gerandomiseerde onderzoeken in de verschillende reviews zijn geïncludeerd. De volgende stap is de wetenschappelijke kwaliteit van de systematische reviews te vergelijken. Indien er verschil is, moet alleen de review met de hoogste kwaliteit worden geïncludeerd in de umbrella review. Als ook de kwaliteit van de reviews vergelijkbaar lijkt, kan tenslotte nog gekeken worden naar mogelijke verschillen in gegevensextractie, naar de (on)mogelijkheid de studies te combineren (heterogeniteit) en de methode van synthese van de gegevens van de reviews.


Om een indruk te krijgen van de kwaliteit van een umbrella review zijn de volgende vragen een leidraad:

  • Wordt in de publicatie beschreven of er een protocol werd gebruikt, geregistreerd en/of gepubliceerd bij het samenstellen van de umbrella review?
  • Is de zoekstrategie beschreven en zijn de aantallen in- en uitgesloten systematische reviews in een flowschema weergegeven?
  • Zijn de systematische reviews gecontroleerd op kwaliteit? Voor de controle op kwaliteit bestaan verschillende mogelijkheden, bijvoorbeeld de richtlijnen van het ‘Cochrane Handbook of Systematic Reviews’8, de ‘Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses’12, of AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews).13
  • Is het risico op bias van de gerandomiseerde onderzoeken in de systematische reviews onderzocht? Dit kan bijvoorbeeld met de ‘Cochrane risk of bias tool’ of de ROBIS (risk of bias in systematic reviews)-tool.14
  • Zijn de systematische reviews gecontroleerd op overlap en op tegenstrijdige resultaten?
  • Is er een tabel met de geïncludeerde systematische reviews met een indicatie van de kwaliteit? 
  • Is er een tabel met een samenvatting van de resultaten van de systematische reviews?
  • Worden de beperkingen (limitations) van de umbrella review door de auteur(s) besproken?

Een voorbeeld van een umbrella review met de vereiste kwaliteitscontroles is de Cochrane overview of systematic reviews van Cates 2012.15 Een ander voor iedereen toegankelijk (open access) voorbeeld is het ‘systematic overview of reviews and meta-analyses’ van Barbateskovic uit 2018.16

 

Kwaliteit in de praktijk valt tegen 

Voor een publicatie in 2010 werd een literatuuronderzoek gedaan in PubMed, the Cochrane library, Embase, en ISI Web of Knowledge met de termen ‘overview of review’ en/of ‘meta-analyse review’ of ‘umbrella review’. Van de 41 geselecteerde umbrella reviews vermeldde 69% de inclusiecriteria, 76% de zoekstrategie, 49% de selectiemethode van de reviews, 44% het proces van gegevensverzameling, 5% de rapportagekwaliteit, 46% de methodologische kwaliteit en 20% het bewijsniveau van iedere uitkomst.17 In een ander onderzoek werden via Medline at random 50 umbrella reviews geselecteerd over vragen in de gezondheidszorg in de periode 2015 tot 2017. Een minderheid van de onderzochte umbrella reviews rapporteerde methoden om de specifieke problemen van umbrella reviews af te handelen: 30% meldde overlap in de primaire studies, 14% discrepantie of incomplete gegevens en 20% tegenstrijdige resultaten en conclusies.9 De umbrella reviews bestonden uit 13 systematische reviews (mediaan), 22% van de umbrella reviews werkte volgens een protocol, 36% volgde gestandaardiseerde rapportageregels (bv. PRISMA), 34% volgde methodologische richtlijnen (bv. het Cochrane Handbook).


Een umbrella review van systematische reviews wordt soms in één publicatie gecombineerd met een netwerk meta-analyse. De techniek van netwerk meta-analyses is onlangs besproken in het Geneesmiddelenbulletin.18 Bij deze techniek worden gerandomiseerde onderzoeken gecombineerd en wordt een meta-analyse gedaan over directe en indirecte vergelijkingen. Systematische reviews zijn dan de eenheid van de Umbrella review en gerandomiseerde onderzoeken de eenheid van de netwerk meta-analyse. Een dergelijke combinatie van een umbrella review en een netwerk meta-analyse moet voldoen aan de kwaliteitseisen van beide technieken. In de laatste jaren worden vaker dergelijke combinaties 19 of protocollen voor het samenstellen ervan gepubliceerd 20,21.

Tabel 1. Begrippenlijst overzichtsartikelen van geneesmiddelen.

Soort overzicht

Omschrijving

Review

Een literatuuroverzicht dat niet is opgebouwd volgens de criteria van een systematische review (zie systematische review). Een dergelijke review wordt ook wel beschrijvende (narrative) review genoemd. Deze kan zeer waardevol zijn, maar de auteurs pretenderen niet te voldoen aan de regels voor een systematische review.

Systematische review

Een systematische review is een literatuuroverzicht dat op een gestructureerde wijze wordt uitgevoerd. Op basis van een vraagstelling wordt gezocht in meerdere elektronische gegevensbanken. In- en exclusiecriteria worden gehanteerd om de in aanmerking komende artikelen te selecteren. De basiseenheid is het gerandomiseerde onderzoek. De samenstelling is aan regels gebonden.8 Indien mogelijk kunnen de resultaten worden samengevoegd (gepooled) in een meta-analyse.

Meta-analyse

In een systematische review kunnen bij voldoende homogeniteit soms de resultaten van de samenstellende gerandomiseerde onderzoeken worden samengevoegd, waardoor een nauwkeuriger resultaat kan worden verkregen. In een standaard meta-analyse worden over het algemeen twee geneesmiddelen of één geneesmiddel met placebo direct vergeleken. Een meta-analyse gaat vrijwel altijd samen met een systematische review.1

Netwerk meta-analyse

Netwerk meta-analyse is een techniek om meerdere geneesmiddelenonderzoeken gezamenlijk te kunnen beoordelen. Het breidt de principes van de gewone meta-analyse uit, en maakt het mogelijk onderzoek naar meerdere geneesmiddelen in één analyse te evalueren, ook wanneer deze geneesmiddelen nooit direct met elkaar zijn vergeleken. Een netwerk meta-analyse kan in tegenstelling tot een meta-analyse zowel direct als indirect bewijs combineren.18

Systematische review en meta-analyse

Deze combinatie kan voorkomen wanneer de resultaten van de gerandomiseerde onderzoeken uit de systematische review bij voldoende homogeniteit kunnen worden samengevoegd. Door de meta-analyse kan een nauwkeuriger resultaat worden verkregen.8

Overview van reviews

Een systematische review met als basiseenheid de systematische review.6 Een andere naam is umbrella review.7

Umbrella review

Een umbrella review is een andere naam voor overview van reviews.7

Umbrella review en netwerk meta-analyse

De combinatie van twee verschillende soorten overzichtsartikelen in één publicatie namelijk een umbrella review met als basiseenheid de systematische review en een netwerk meta-analyse met als basiseenheid het gerandomiseerde onderzoek.

 

  1. Dekkers OM. Meta-analyse mogelijkheden en beperkingen. Gebu. 2012;46(8):85-92.
  2. Bastian H, Glasziou P, Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: how will we ever keep up? PLoS Med. 2010 Sep 21;7(9):e1000326. doi: 10.1371/journal.pmed.1000326. 
  3. Ioannidis JP. The Mass Production of Redundant, Misleading, and Conflicted Systematic Reviews and Meta-analyses. Milbank Q. 2016 Sep;94(3):485-514. doi: 10.1111/1468-0009.12210. 
  4. Pollock M, Fernandes RM, Becker LA, Pieper D, Hartling L. Chapter V: Overviews of Reviews. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated March 2020). Cochrane, 2020. Via: www.training.cochrane.org/handbook. Geraadpleegd op 24-5-2020
  5. Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M. Methodology in conducting a systematic review of systematic reviews of healthcare interventions. BMC Med Res Methodol. 2011 Feb 3;11(1):15. doi: 10.1186/1471-2288-11-15. 
  6. Hunt H, Pollock A, Campbell P, Estcourt L, Brunton G. An introduction to overviews of reviews: planning a relevant research question and objective for an overview. Syst Rev. 2018 Mar 1;7(1):39. doi: 10.1186/s13643-018-0695-8. 
  7. Aromataris E, Fernandez R, Godfrey CM, Holly C, Khalil H, Tungpunkom P. Summarizing systematic reviews: methodological development, conduct and reporting of an umbrella review approach. Int J Evid Based Healthc. 2015 Sep;13(3):132-40. doi: 10.1097/XEB.0000000000000055. 
  8. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019). Cochrane, 2019. Via: www.training.cochrane.org/handbook. Geraadpleegd op 24-05-2020.
  9. Lunny C, Brennan SE, Reid J, McDonald S, McKenzie JE. Overviews of reviews incompletely report methods for handling overlapping, discordant, and problematic data. J Clin Epidemiol. 2020 Feb;118:69-85. doi: 10.1016/j.jclinepi.2019.09.025. 
  10. Page MJ, Shamseer L, Altman DG, Tetzlaff J, Sampson M, et al. Epidemiology and Reporting Characteristics of Systematic Reviews of Biomedical Research: A Cross-Sectional Study. PLoS Med. 2016 May 24;13(5):e1002028. doi: 10.1371/journal.pmed.1002028. 
  11. Jadad AR, Cook DJ, Browman GP. A guide to interpreting discordant systematic reviews. CMAJ. 1997 May 15;156(10):1411-6. 
  12. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009 Jul 21;339:b2700. doi: 10.1136/bmj.b2700. 
  13. Pollock M, Fernandes RM, Hartling L. Evaluation of AMSTAR to assess the methodological quality of systematic reviews in overviews of reviews of healthcare interventions. BMC Med Res Methodol. 2017 Mar 23;17(1):48. doi: 10.1186/s12874-017-0325-5. 
  14. Whiting P, Savovi? J, Higgins JP, Caldwell DM, Reeves BC, et al.; ROBIS group. ROBIS: A new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. J Clin Epidemiol. 2016 Jan;69:225-34. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.06.005. 
  15. Cates CJ, Oleszczuk M, Stovold E, Wieland LS. Safety of regular formoterol or salmeterol in children with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10(10):CD010005. doi: 10.1002/14651858.CD010005.pub2. 
  16. Barbateskovic M, Krauss SR, Collet MO, Larsen LK, Jakobsen JC, et al.  Pharmacological interventions for prevention and management of delirium in intensive care patients: a systematic overview of reviews and meta-analyses. BMJ Open. 2019 Feb 19;9(2):e024562. doi: 10.1136/bmjopen-2018-024562. 
  17. Li L, Tian J, Tian H, Sun R, Liu Y, Yang K. Quality and transparency of overviews of systematic reviews. J Evid Based Med. 2012 Aug;5(3):166-73. doi: 10.1111/j.1756-5391.2012.01185.x. 
  18. Stolk LML. Netwerk meta-analyse van geneesmiddelen. Gebu. 2020;54(8):89-95.
  19. Griebeler ML, Morey-Vargas OL, Brito JP, Tsapas A, Wang Z, et al. Pharmacologic interventions for painful diabetic neuropathy: An umbrella systematic review and comparative effectiveness network meta-analysis. Ann Intern Med. 2014 Nov 4;161(9):639-49. doi: 10.7326/M14-0511. Erratum in: Ann Intern Med. 2015 Apr 21;162(8):600. Erratum in: Ann Intern Med. 2015 May 19;162(10):739. 
  20. Gan J, Ma D, Xiong T. Efficacy and safety of levetiracetam in children with epilepsy: protocol for an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ Open. 2019 Jul 10;9(7):e029811. doi: 10.1136/bmjopen-2019-029811. 
  21. Xu T, Lei H, Zhang Y, Huang S, Wang Z, et al. Interventions for cancer-related pain: Protocol of an umbrella systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 Nov;98(45):e17844. doi: 10.1097/MD.0000000000017844.

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.