Uitwisselbaarheid van biosimilars

Biologische geneesmiddelen bevatten werkzame stoffen die zijn geproduceerd door, of geëxtraheerd uit een biologische bron zoals levende cellen of organismen. Het zijn meestal eiwitten. Biosimilars zijn ‘generieke’ biologische geneesmiddelen die na het verlopen van het patent zijn nagemaakt van het oorspronkelijke biologische geneesmiddel. Biosimilars zijn wel vergelijkbaar, maar niet identiek aan dit referentiegeneesmiddel. De prijs van biosimilars ligt in Europa gemiddeld ongeveer 10% lager dan die van de oorspronkelijke middelen.¹ De werkelijke invloed op de kosten is hoger, omdat met het ter beschikking komen van de biosimilars ook de referentiegeneesmiddelen in prijs zijn gedaald.²

Extra eisen aan registratie van biosimilars

Het EMA stelt ten opzichte van de klassieke generieke geneesmiddelen extra eisen aan de toelating van biosimilars. De effectiviteit en de veiligheid moeten in gerandomiseerd onderzoek worden vergeleken met het referentiegeneesmiddel om de gelijkwaardigheid aan te tonen.³ Deze vergelijkende studies zijn terug te vinden in de openbare beoordelingsrapporten van het EMA.

Sinds de goedkeuring van de eerste biosimilar in Europa in 2006, zijn meer dan 70 biosimilars geregistreerd. Een overzicht daarvan is terug te vinden in de EMA-lijst met geautoriseerde biosimilars of de lijst van Biosimilars Nederland.^4,5 Deze middelen zijn veelal geregistreerd bij chronische ziekten zoals diabetes, auto-immuunziekten en kanker. Het gaat onder meer om hormonen en groeifactoren voor substitutietherapie, eiwitten met een farmacologische werking, zoals TNF-α-blokkers bij reumatoïde artritis en colitis ulcerosa, en om antilichamen die in de oncologie worden gebruikt, zoals trastuzumab, bevacizumab en rituximab. Biosimilars van insuline zijn inmiddels gangbaar in de Nederlandse eerste lijn.^6,7

Centrale Europese regels uitwisselbaarheid

De regels rondom de goedkeuring van biosimilars en de uitwisselbaarheid met het referentiegeneesmiddel werden in Europa tot voor kort aan iedere lidstaat zelf overgelaten.³ Echter vanaf 19 september 2022, heeft het EMA een expliciete verklaring doen uitgaan dat biosimilars die zijn goedgekeurd in de EU, uitwisselbaar zijn met zowel het referentieproduct als met andere biosimilars van hetzelfde referentieproduct.⁸

Angst voor uitwisselen

Bij zorgverleners en patiënten bestaat soms onzekerheid over de effectiviteit en veiligheid van het wisselen van referentiegeneesmiddel naar biosimilar of biosimilars onderling.^9,1 De effectiviteit en veiligheid is onderzocht in een systematische review van 178 studies.¹⁰ Ook zijn de postmarketing surveillancerapporten van biosimilars en referentiegeneesmiddelen van monoklonale antilichamen en fusie-eiwitten onderzocht.¹¹ Er zijn in deze onderzoeken geen aanwijzingen gevonden voor problemen rondom effectiviteit en veiligheid bij uitwisseling van referentiegeneesmiddel en biosimilar. 

De biosimilars lijken onderling eveneens probleemloos uitgewisseld te kunnen worden, hoewel dit niet ondersteund wordt door bewijs uit directe vergelijkingen van biosimilars onderling. Er is wel bewijs beschikbaar uit netwerk meta-analyses van indirecte vergelijkingen via de referentiegeneesmiddelen.¹² Vanwege het ontbreken van bewijs uit direct vergelijkend onderzoek is het belangrijk de veiligheid en effectiviteit van de biosimilars in de praktijk te blijven monitoren door middel van farmacovigilantie.¹³

Uitwisselen van referentiegeneesmiddel naar biosimilars of omgekeerd, is effectief en veilig. Deze conclusie wordt ondersteund door het verplichte registratieonderzoek naar uitwisselbaarheid, postmarketing surveillance en postmarketing onderzoek. Het beschikbare onderzoek wordt besproken in een systematische review over de uitwisselbaarheid, en in een onderzoek naar de recente gegevens in registratiedossiers en van postmarketing surveillance.^10,11 

Systematische review naar de uitwisselbaarheid

In een systematische review zijn studies over effectiviteit, veiligheid en immunogeniciteit bij uitwisseling van referentiegeneesmiddelen en biosimilars onderzocht.¹⁰ Tot juni 2018 werden in totaal 178 studies naar uitwisselbaarheid geïncludeerd. De gegevens in de systematische review zijn afkomstig van zowel gerandomiseerde onderzoeken als open-label studies en retrospectieve cohortstudies. De meeste studies betroffen eenmalige wissel of overstap van referentieproduct naar biosimilar. Slechts zes studies onderzochten meervoudige wisselingen van referentieproduct naar biosimilar en omgekeerd. Er werden geen studies ingesloten over onderlinge uitwisselbaarheid van biosimilars. Veel van de studies waren beschrijvend van aard of hadden onvoldoende power om een verschil in effectiviteit op te sporen. In 71 studies werden de verschillen in dalspiegels onderzocht of het verschil in hoeveelheid ’anti-drug antibodies’, antilichamen tegen het biologische geneesmiddel.

Nocebo-effect?

De conclusie van de auteurs was dat in de studies geen harde bewijzen zijn gevonden, dat uitwisselen leidt tot grote verschillen in effectiviteit, veiligheid en immunogeniciteit. In enkele studies staakte een aantal patiënten het gebruik van de biosimilar en wisselde terug naar het referentiepreparaat vanwege bijwerkingen of verminderde effectiviteit. De auteurs van deze studies vonden echter geen verband met objectieve veiligheidssignalen. Hun conclusie was dat mogelijk ook een zogenoemd nocebo-effect bij de uitwisseling naar biosimilars een rol speelde.¹⁴ Het nocebo-effect is een negatief verwachtingseffect en de tegenhanger van het placebo-effect.¹⁵ Omdat het vertrouwde middel is vervangen, kan men wantrouwiger en negatiever zijn ten opzichte van de biosimilar.

Gegevens uit recente registratiedossiers en postmarketing surveillance

In een ander onderzoek zijn, tot juli 2020, specifiek veiligheid en immunogeniciteit van biosimilars en referentiegeneesmiddelen van monoklonale antilichamen en fusie-eiwitten onderzocht.¹¹ Monoklonale antilichamen en fusie-eiwitten zijn de duurste groepen onder de biosimilars. Voor het onderzoek werden de meest recente versies van de registratiedossiers en alle postmarketing surveillancerapporten van het EMA bestudeerd.

Uit de actuele registratiedossiers bleek de frequentie van ernstige bijwerkingen en immunogene problemen bij biosimilars niet significant te verschillen van die bij referentiegeneesmiddelen. De analyse van 7 jaar postmarketing surveillancegegevens van de onderzochte biosimilars liet geen specifieke bijwerkingen zien.

Omdat er per referentiegeneesmiddel steeds meer biosimilars komen, wordt ook het wisselen van biosimilars onderling een steeds reëlere mogelijkheid. Deze onderlinge uitwisseling van biosimilars wordt ook wel ‘cross-switching’ genoemd. In tegenstelling tot het wisselen tussen referentiegeneesmiddelen en biosimilars zijn er over het algemeen geen vergelijkende studies beschikbaar bij cross-switching. Fabrikanten zijn dit voor registratie niet verplicht en hebben er geen commercieel belang bij.¹²

Er zijn dus over het algemeen alleen indirecte vergelijkingen tussen biosimilars mogelijk. Iedere biosimilar is vóór toelating immers verplicht vergeleken met hetzelfde referentiegeneesmiddel in gerandomiseerd onderzoek. Netwerk meta-analyses met indirecte vergelijkingen worden echter bemoeilijkt door de heterogeniteit tussen de verschillende onderzoeken. Er wordt daarom al langer gepleit om de onderzoeken van biosimilars meer te standaardiseren.¹⁶

Risico op immunogeniciteit

Een mogelijk risico van onderling wisselen van biosimilars is ongewenste immunogeniciteit. Studies over onderlinge uitwisseling van biosimilars zijn zeer beperkt en in een review werden slechts zeven wisselstudies gevonden waarin immunogeniciteit werd onderzocht.¹² Deze studies waren alle naar biosimilars van infliximab. Twee biosimilars van infliximab werden in een van deze studies als volledig uitwisselbaar beoordeeld. Bij een patiënt met de ziekte van Crohn en psoriasis werd na overstap van de ene biosimilar naar de ander toch een exacerbatie van psoriasis waargenomen ondanks dat de psoriasis met corticosteroïden onder controle werd gehouden.^17,18 Robuuste immunologische gegevens over wisselen van biosimilars onderling ontbreken grotendeels.¹²

Met name bij recent toegelaten biosimilars is waakzaamheid geboden. Het wachten is bij deze middelen mede op de resultaten over veiligheid op lange termijn en immunogeniciteit uit grote observationele studies, postmarketing surveillance en longitudinale follow-up via nationale databestanden.

Biosimilars en generieke geneesmiddelen verschillen

Een generiek geneesmiddel wordt meestal geproduceerd door chemische synthese. Het zijn kleinere gemakkelijk te karakteriseren moleculen en bij de productie is het mogelijk precies hetzelfde molecuul te verkrijgen als het oorspronkelijke geneesmiddel. Biosimilars worden echter verkregen uit een biologische grondstof. Het is mogelijk om de moleculen van het referentiegeneesmiddel te reproduceren tot een hoog niveau van vergelijkbaarheid. Ze zijn echter niet volledig identiek vanwege de unieke biologische productiemethoden en de natuurlijke biologische variabiliteit. Het zijn grotere, structureel complexere moleculen die bij de productie meerdere technologieën vereisen. Een biosimilar wordt niet beschouwd als een generiek van een biologisch geneesmiddel. De eisen voor toelating van biosimilars zijn daarom uitgebreider dan die voor een klassiek generiek geneesmiddel. In de registratiedossiers van de verschillende biosimilars staat meer informatie over de specifieke onderzoeken.¹⁹

Immunogeniciteit

Immunogeniciteit wordt bij biologische geneesmiddelen altijd onderzocht. Dit is noodzakelijk vanwege het intrinsieke vermogen van eiwitten en andere biologische geneesmiddelen om een ongewenste immuunrespons te veroorzaken. Voor registratie zijn verschillende parameters van de immunogeniciteit nodig. Deze omvatten de incidentie, titer en persistentie van antilichamen tegen het biologische geneesmiddel, en analyses om te bepalen in hoeverre deze antilichamen de werking van het geneesmiddel kunnen verminderen. Verder moeten de klinische gevolgen en maatregelen voor het beheersen van het potentiële risico van immunogeniciteit worden beoordeeld.²⁰

Verschil in regels uitwisselbaarheid tussen EMA en FDA

Europese Unie

In de Europese Unie (EU) stelt het EMA extra eisen aan de registratie van biosimilars in vergelijking met generieke ‘klassieke’ geneesmiddelen. Een direct vergelijkend onderzoek met het referentiegeneesmiddel is verplicht. In de EU is de SmPC (Summary of Product Characteristics) van een biosimilar afgestemd op die van het referentiegeneesmiddel. In de SmPC van de biosimilar wordt de naam van de werkzame stof (de zogenoemde International Nonproprietary Name - INN) vermeld en niet de handelsnaam van het referentiegeneesmiddel. Het besluit of het biologische referentiegeneesmiddel uitwisselbaar is met de biosimilar wordt op nationaal niveau genomen.³ Vanaf 19 september 2022 echter heeft het EMA een expliciete verklaring doen uitgaan dat biosimilars die zijn goedgekeurd in de EU uitwisselbaar zijn met zowel het referentieproduct als met een andere biosimilar van hetzelfde referentieproduct.⁸ Het EMA zegt deze beslissing te hebben genomen op wetenschappelijke gronden en de ervaring met biosimilars in de afgelopen 15 jaar. De beslissing welke biosimilars beschikbaar zijn en in hoeverre uitwisseling op apotheekniveau mogelijk is, blijft voorbehouden aan de afzonderlijke lidstaten.⁸

Verenigde Staten

In de Verenigde Staten kan een fabrikant gelijktijdig of na goedkeuring van de registratie van een biosimilar een aanvraag indienen voor de status uitwisselbaarheid (interchangeability). De FDA eist gerandomiseerd onderzoek en wisselstudies om te bewijzen dat meervoudig wisselen tussen de biosimilar en het referentiegeneesmiddel geen risico’s voor de patiënt oplevert. Wanneer deze status is verkregen is uitwisselbaarheid met zowel het referentiegeneesmiddel als met andere biosimilars toegestaan.^21,22

Nederland

In Nederland kunnen artsen goedgekeurde biosimilars voorschrijven voor nieuwe patiënten. Het overstappen van referentiegeneesmiddel naar biosimilar of van biosimilar naar een ander biosimilar is eveneens mogelijk. Van belang is dat de patiënt adequaat wordt gemonitord en duidelijke instructies krijgt. Product en batchinformatie moeten in een patiëntendossier worden vastgelegd. Het is tevens van belang dat de behandelend arts en de (ziekenhuis)apotheker betrokken zijn bij de overgang van het ene naar het andere biologische geneesmiddel.²³ Samenwerking op gebied van geneesmiddelbewaking is essentieel en omzetting moet gebeuren in samenspraak met de patiënt.