Uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en financieringsbron

Achtergrond. Uit een overzicht van gerandomiseerd onderzoek dat tussen 1990 en 2000 werd gepubliceerd, kwam naar voren dat onderzoeken die door de industrie met winstoogmerk waren gesponsord, vaker positieve uitkomsten meldden dan onderzoek dat met andere fondsen was verricht (Gebu 2003; 37: 112-113).1 Dat gegeven riep vragen op over de opzet en de uitvoering van klinisch onderzoek met een op winst gerichte financieringsbron en was aanleiding om academisch toezicht en consequente registratie en publicatie van elk onderzoek aan te bevelen, ook met negatieve uitkomst. Is deze situatie in de laatste vijf jaar veranderd? 

Methode. Om deze vraag te beantwoorden, werd tussen 2000 en 2005 in de JAMA, Lancet en New England Journal of Medicine bij meer dan 300 achtereenvolgens gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken op cardiovasculair gebied de relatie nagegaan tussen financieringsbron (winst/geen winstoogmerk/combinatie van beide) en uitkomst (gunstig/neutraal/negatief) voor een nieuwe therapie, vergeleken met standaardbehandeling.2 

Resultaat. Van ruim 100 onderzoeken die zonder een op winst gerichte bron waren gefinancierd, was bij de helft de uitkomst gunstig voor de nieuwe therapie. Bij 137 klinische onderzoeken met een op winst gerichte financieringsbron kwam tweederde gunstig uit voor een nieuwe behandeling. De 62 onderzoeken met een gemengde financiering namen een tussenpositie in met 56% positieve uitkomsten voor een nieuwe behandeling. Bij 205 onderzoeken met geneesmiddelen was het verschil in positieve uitkomsten tussen financiering met en zonder winstoogmerk nog wat groter (65 vs. 39%). Het onderzoek van cardiovasculaire apparatuur/hulpmiddelen gaf eenzelfde beeld te zien.
Opmerkelijk was, ongeacht de wijze van financiering, dat onderzoeken met surrogaateindpunten, zoals intravasculaire echo, angiografische metingen of biologische merkstoffen, vaker positieve uitkomsten rapporteerden dan onderzoek met harde klinische eindpunten, zoals sterfte of infarct. Overigens waren de door de industrie gesponsorde onderzoeken meestal groter en maakten ze vaker gebruik van harde eindpunten.

Conclusie onderzoekers. Recente tussen 2000 en 2005 gepubliceerde cardiovasculaire onderzoeken met een op winst gerichte financieringsbron zijn vaker positief voor een nieuwe behandeling dan onderzoeken zonder een op winst gerichte financieringsbron. Ook in onderzoek, dat surrogaateindpunten gebruikt, komt een nieuwe therapie vaker gunstiger uit dan in onderzoek dat harde klinische eindpunten hanteert. 

Plaatsbepaling

Dat er een verband bestaat tussen de wijze van financiering en de uitkomst van klinisch onderzoek is niet verrassend en dat is vermoedelijk niet alleen op cardiovasculair gebied. Of dat verontrustend is, hangt af van de verklaring die men eraan geeft. De schrijvers trachten het fenomeen zo goed mogelijk te ontraadselen.
Publicatiebias, dat wil zeggen vertekening door het feit dat onderzoek met positieve uitkomst meer kans heeft om te worden gepubliceerd, wordt als verklaring steeds minder waarschijnlijk naarmate registratie en publicatie onafhankelijk van de uitkomst dwingender is geworden. Een aantoonbare kwalijke bron van vertekening in door industrie gesponsord onderzoek is beïnvloeding tijdens het publicatieproces, waarbij belangrijke bijwerkingen worden gemarginaliseerd of gunstige subgroepanalyse bij afwezigheid van effecten op primaire uitkomsten als een succes naar voren worden gehaald. Dat gebeurde ook bij onderzoek, dat was gecoördineerd door bekende academische centra.
Kwaliteitsverschil kan geen verklaring zijn. Het systeem van beoordeling door onafhankelijke experts bij de drie belangrijkste medische tijdschriften staat daarvoor garant. Bovendien waren klinische onderzoeken met een op winst gerichte financieringsbron gemiddeld groter, vaker multicentrisch en werden ook vaker harde klinische eindpunten gebruikt, allemaal kenmerken van hogere kwaliteit.
Een vanzelfsprekende verklaring is, dat kleinere onderzoeken met overheidsgeld, die een wezenlijke vernieuwing aan het licht brengen, meestal worden gevolgd door grotere onderzoeken uitgaande van de industrie met grotere voorafkans op positieve uitkomst. Bovendien is vaak herhaling van dusdanig fase III-onderzoek vereist voor de registratie. Voorts zijn op winst gerichte organisaties vaak geïnteresseerd om bewezen gunstige middelen te onderzoeken in subpopulaties, die in eerder onderzoek onvoldoende waren vertegenwoordigd, zoals ouderen of vrouwen, of bij patiënten met andere ziektekenmerken, hetgeen wel weer nuttig is.
Anderzijds zijn er vele voorbeelden van waardevolle met overheidsgeld gefinancierde onderzoeken, die door een negatieve of neutrale uitkomst lang ingeburgerde behandelingen als niet-effectief hebben gekarakteriseerd. Een goed voorbeeld hiervan is de postmenopauzale hormonale suppletietherapie (o.m. Gebu 2006; 40: 6-7 en Gebu 2005; 39: 104-105).
Ten slotte geeft de waarneming dat er verband is tussen het gekozen eindpunt en de uitkomst van een onderzoek sterke steun aan de stelling dat onderzoeken met harde klinische eindpunten en niet met surrogaateindpunten bepalend moeten zijn bij de beoordeling van een middel door de registratieautoriteit en daarna eveneens voor de voorschrijvende arts.