Trisenox®, een nieuw middel bij acute promyelocytenleukemie

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen wij deze maand de volgende informatie over Nederlandse en Europese registraties.

Trisenox® (arseentrioxide), 1 mg/ml, concentraat voor intraveneuze infusie, is geregistreerd voor de indicatie: 'het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire acute promyelocytaire-leukemie (APL), gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15;17) en/of de aanwezigheid van het gen promyelocytaire leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa)'.1 Het PML/RAR-α-fusieproduct speelt een belangrijke rol in het ontstaan van APL door remming van de differentiatie van myeloïde voorlopercellen. De abnormale receptor PML/RAR-α kan retinoïden minder goed binden, waardoor extra retinoïden nodig zijn (in de vorm van tretinoïne, een metaboliet van retinol, vitamine A) om de normale celrijping weer op gang te brengen. Hierdoor kunnen promyelocyten uitrijpen tot granulocyten. Sinds 1990 is tretinoïne een vaste component van de eerstelijnsbehandeling van APL. Het is in de handel als Vesanoid®.2 Door combinatietherapie van tretinoïne met een antracyclinederivaat, zoals doxorubicine, komt ongeveer 80-90% van de patiënten in complete remissie. Ondanks een belangrijke verbetering in behandelingsresultaten blijkend uit remissie en overleving, treedt door verworven resistentie voor retinoïden recidief van de ziekte op bij ongeveer 20-30% van de patiënten met APL.
De werking van arseentrioxide verschilt van die van de werking van de retinoïden: arseentrioxide induceert naast celdifferentiatie ook apoptose van APL-cellen.
De belangrijkste overlegde gegevens betreffende de klinische werkzaamheid van arseentrioxide, bestonden uit twee niet-gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 52 patiënten met APL, die na behandeling met een retinoïde en antracycline-chemotherapie een recidief van hun ziekte hadden ontwikkeld, of voor wie behandeling met antracyclinederivaten was gecontraïndiceerd. Arseentrioxide werd in een mediane dosering van 0,16 mg/kg lich.gewicht per dag (0,06 tot 0,20 mg/kg), over een periode van 1 tot 2 uur intraveneus toegediend, gedurende maximaal 60 dagen, tot complete remissie werd bereikt. In deze onderzoeken werd bij 45 van de 52 patiënten (87%) complete remissie bereikt. De gemiddelde tijd tot het bereiken van complete remissie was 57 dagen. Na een gemiddelde follow-up van 18,5 maanden (11,7 tot 32,2 maanden) waren nog 31 van de 45 patiënten (69%) in leven zonder tekenen van leukemie.
Ernstige bijwerkingen kwamen in de klinische onderzoeken voor bij 1 tot 10% van de patiënten. Daarbij werden gevallen van APL-differentiatiesyndroom,2 leukocytose, verlengd QT-interval (waaronder enkele gevallen van torsade de pointes) en atriumfibrilleren vastgesteld. Voor het starten van behandeling met arseentrioxide wordt daarom geadviseerd een elektrocardiogram te laten maken en de serumelektrolyten te controleren en zo nodig te corrigeren. Het toedienen van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen, moet indien mogelijk worden stopgezet (Gebu 2002; 36: 27-32). Als tijdens de behandeling het interval langer dan 500 msec wordt, moet het risico respectievelijk het voordeel van het voortzetten of stopzetten van de behandeling met arseentrioxide opnieuw worden afgewogen.
Op basis van deze beperkte gegevens ('special circumstances procedure') heeft het CPMP geadviseerd om de vergunning voor het in de handel brengen van arseentrioxide te verlenen mede op grond van de zeldzaamheid van de indicatie. Het is een zogenoemd weesgeneesmiddel. Voorgaande behandeling dient uit een retinoïde èn chemotherapie te hebben bestaan.1 De respons van andere subtypen van acute myeloïde leukemie op arseentrioxide is niet onderzocht. De registratiehouder dient de komende tijd alsnog aanvullende onderzoeken te verrichten. De voorwaarden voor het gebruik van dit geneesmiddel zijn in detail beschreven in de productinformatie.