Topiramaat (Topamax®), anti-epilepticum

In deze rubriek worden nieuwe geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Van sommige producten kan de plaatsbepaling slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Toch menen we dat een vroeg commentaar van belang kan zijn voor de praktijk. Wanneer na verloop van tijd nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven komen we op de eerste bespreking terug.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de KNMP-taxe van augustus 1999, vergoedingsprijzen excl. BTW, tenzij anders aangegeven.

Topiramaat
Topamax® (Janssen-Cilag BV)
Tablet 25, 100 en 200 mg

anti-epilepticum

Topiramaat is een nieuw anti-epilepticum dat geen chemische verwantschap vertoont met één van de andere anti-epileptica.

Werkingsmechanisme.
Waarschijnlijk berust de werking zowel op een blokkade van de Na+-kanalen in het zenuwweefsel als op een versterking van de remmende werking van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) in de synaps. Ook heeft het een zwakke antagonerende werking op een bepaald subtype van de glutamaatreceptor. Topiramaat is geregistreerd voor de 'adjuvante behandeling van patiënten met partiële aanvallen van epilepsie en/of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen'.

Klinisch onderzoek.
Er zijn zes gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken verricht waarin het middel is toegevoegd aan een bestaande behandeling met anti-epileptica.1-6 In een meta-analyse zijn de resultaten van vijf van deze onderzoeken samengevat.7 Het betrof in totaal 534 patiënten met refractaire partiële epilepsie, die niet aanvalsvrij waren met hun bestaande behandeling met één of meer 'klassieke' anti-epileptica. De toevoeging van topiramaat 200-1000 mg/dag resulteerde in een significante reductie van het aantal insulten. Van de met topiramaat behandelde patiënten ondervond 41% reductie van ten minste 50% van het oorspronkelijk aantal aanvallen tegen 10% met placebo (p<0,001). Voorts ondervond 19% van hen een vermindering met 75% van het aantal aanvallen tegen 3% met placebo (p<0,001) en 4% werd aanvalsvrij tegen 0% met placebo (p<0,01). Het aantal secundair gegeneraliseerde aanvallen en het aantal complexe en eenvoudige partiële insulten namen eveneens significant af.7 Het recent gepubliceerde zesde onderzoek bij 80 patiënten met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen liet ook een significante verbetering van topiramaat 200-1000 mg/dag ten opzichte van placebo zien. Het percentage patiënten met 50% reductie van de aanvallen bedroeg 56% voor topiramaat en 20% voor placebo.6
Er is geen direct vergelijkend onderzoek verricht met andere anti-epileptica. Wel is een meta-analyse gepubliceerd van 20 gepubliceerde en acht ongepubliceerde gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken waarin de toevoeging van gabapentine, lamotrigine, tiagabine, topiramaat, vigabatrine en zonisamide aan het bestaande regime van anti-epileptica bij in totaal 3.883 patiënten werd onderzocht.8 Tussen de anti-epileptica waren geen significante verschillen in het aantal patiënten met een 50%-reductie in aanvallen. De onderzoeken in deze meta-analyse verschilden echter nogal in aantallen patiënten, waarvoor niet werd gecorrigeerd. Bovendien kunnen vraagtekens worden gezet bij de zoekstrategie (beperkt tot Medline en gegevens van de fabrikant). Bij een analyse op basis van Number Needed to Treat bleek topiramaat wel significant effectiever te zijn dan lamotrigine.9 Dit resultaat dient echter in direct vergelijkend onderzoek te worden bevestigd.

Bijwerkingen.
Omdat topiramaat in de meeste gevallen samen met andere anti-epileptica wordt gebruikt, is moeilijk na te gaan welke bijwerkingen moeten worden toegeschreven aan de afzonderlijke middelen. De meest frequente bijwerkingen (10-30%) betroffen het centrale zenuwstelsel: duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, trager worden van beweging en spraak, ataxie, geheugen- en concentratiestoornissen, verwardheid en depressie. Deze zijn over het algemeen dosisafhankelijk en komen vooral voor bij doses van meer dan 600 mg/dag. Verder kunnen voorkomen: gewichtsverlies (10-20%) en niersteenvorming (1,5%).10-11

Zwangerschap en borstvoeding. Zoals veel anti-epileptica is ook topiramaat teratogeen gebleken in dierproeven. Daarom moet het gebruik tijdens de zwangerschap zoveel mogelijk worden vermeden. Het is onbekend of het middel in de moedermelk overgaat.

Contra-indicaties en interacties.
Bij nierfunctiestoornissen of een predispositie voor nierstenen is voorzichtigheid geboden. Ook het reactievermogen kan worden beïnvloed. Carbamazepine en fenytoïne kunnen het metabolisme van topiramaat versnellen. In zeldzame gevallen kan topiramaat de plasmaspiegel van fenytoïne zo'n 25% verhogen. Topiramaat kan de effectiviteit van ethinylestradiol bevattende anticonceptiepillen verminderen. De biologische beschikbaarheid van digoxine kan afnemen.

Plaatsbepaling

Vergelijkend onderzoek van topiramaat met andere anti-epileptica is niet voorhanden. Uit de resultaten van een meta-analyse kunnen geen conclusies worden getrokken. De effectiviteit als adjuvans ten opzichte van andere anti-epileptica, zoals lamotrigine en vigabatrine, dient in direct vergelijkend onderzoek nog te worden vastgesteld. Net als deze middelen moet topiramaat worden gezien als een reservemiddel, dat kan worden toegevoegd als de eerste-keuzepreparaten niet voldoende werkzaam zijn.




1. Faught E et al. Neurology 1996; 46: 1684-1690.
2. Privitera M et al. Neurology 1996; 46: 1678-1683.
3. Sharief M et al. Epilepsy Res. 1996; 25: 217-224.
4. Tassinari CA et al. Epilepsia 1996; 37: 763-768.
5. Ben-Menachem E et al. Epilepsia 1996; 37: 539-543.
6. Biton V et al. Neurology 1999; 52: 1330-1337.
7. Reife RA et al. Epilepsia 1997; 38: S31-S33.
8. Marson AG et al. BMJ 1996; 313: 1169-1174.
9. Elferink AJA et al. BMJ 1997; 314: 603.
10. Jones MW. Le Jr Can des Sci Neurol 1998; 25: S13-S15.
11. Shorvon SD. Epilepsia 1996; 37: S18-22.