Toch werkzaamheid van oseltamivir?

Achtergrond. Voor de uitbraak van de influenzapandemie van 2009-2010 was er onvoldoende bewijs dat neuraminidaseremmers een effect hebben op het verminderen van de mortaliteit van in het ziekenhuis opgenomen patiënten met influenza. Tijdens die pandemie is door ten minste 18,3 miljoen personen in zeven grote Westerse landen oseltamivir (Tamiflu®) gebruikt.1 Met dergelijke grote aantallen gebruikers hoopten onderzoekers met een retrospectief observationeel onderzoek te kunnen achterhalen wat het effect was van neuraminidaseremmers op het verminderen van de mortaliteit van in het ziekenhuis opgenomen patiënten tijdens de pandemie.2
Methode. Door middel van een uitgebreide systematische zoekactie in de literatuur, aangevuld met contacten met onderzoekers, werd gezocht naar observationele onderzoeken die in de periode van de pandemie waren verricht naar de associatie tussen het gebruik van neuraminidaseremmers en klinische uitkomsten, zoals overlijden, pneumonie, ziekenhuisopname en opname op een intensive-careafdeling. Zowel onderzoeken waarin de diagnose influenza met laboratoriumonderzoek werd bevestigd, als onderzoeken waarin ook klinische diagnosen van influenza-achtige aandoeningen werden gesteld, kwamen in aanmerking voor de analyse. De primaire uitkomstmaat was overlijden binnen 30 dagen na het begin van de aandoening. Er werden analysen verricht waarin het gebruik van een neuraminidaseremmer (ongeacht het begintijdstip) werd vergeleken met geen gebruik, vroege (≤48 uur) versus late behandeling (≥48 uur), vroege versus geen behandeling, en late versus geen behandeling. De analyse zou plaatsvinden op het niveau van individuele patiënten. Aan de farmaceutische industrie werden geen gegevens gevraagd. Het onderzoek werd gefinancierd door Hoffman-La Roche.
Resultaat. In totaal werden 401 centra gevonden die potentiële onderzoeken of gegevensbestanden hadden die voor de analyse in aanmerking konden komen. Hiervan reageerden 128 (32%) op een contactverzoek en namen 77 (19%) de uitnodiging aan om gegevens te leveren. Via contacten werden nog drie extra gegevensbestanden toegevoegd. In totaal werden 80 gegevensbestanden uit 38 landen (van Egypte, Saudi-Arabië, tot Argentinië, Mexico, Italië en Frankrijk) met 168.117 individuele patiëntgegevens verzameld. Uiteindelijk konden gegevens van 29.234 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen en van wie bij 86% de diagnose influenza H1N1 in het laboratorium was bevestigd, worden gebruikt voor de analyse. De resultaten toonden dat de kans op overlijden bij patiënten die met een neuraminidaseremmer waren behandeld, was verminderd in vergelijking met geen behandeling (odds ratio OR 0,81 [95%BI=0,70-0,93]). De ongecorrigeerde gegevens toonden dat 1.825 van de 18.803 (9,7%) patiënten die met een neuraminidaseremmer waren behandeld waren overleden, tegenover 959 van de 10.431 (9,1%) patiënten die niet met een neuraminidaseremmer waren behandeld. Na toepassing van een statistisch model waarin voor diverse vertekenende factoren kon worden gecorrigeerd, werd gevonden dat de kans op overlijden bij patiënten die met een neuraminidaseremmer waren behandeld lager was dan bij patiënten die niet met een remmer waren behandeld (odds ratio OR 0,81 [95BI=0,70-0,93]). Vroege behandeling was eveneens geassocieerd met een verminderde mortaliteit in vergelijking met late behandeling (OR 0,48 [0,41-0,56]) en vroege behandeling was ook geassocieerd met een verminderde mortaliteit in vergelijking met geen behandeling (OR 0,50 [0,37-0,67]). Late behandeling had in vergelijking met geen behandeling geen effect op de mortaliteit. Voor alle analysen gold dat er geen significante effecten bij kinderen werden gevonden.
Conclusie onderzoekers. De onderzoekers propageren om bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met een vermoede of bewezen infectie met een influenzavirus vroeg te beginnen met een neuraminidaseremmer.

 

Plaatsbepaling

De resultaten van dit retrospectieve observationele onderzoek in uiteenlopende Westerse en ontwikkelingslanden lijken aan te geven dat het vroeg beginnen met een neuraminidaseremmer bij een bewezen of vermoede influenza bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten een mortaliteitsreducerend effect heeft. In een commentaar dat bij het artikel is geplaatst worden de opzet en analysemethoden geprezen en de conclusies onderschreven.3
Er zijn echter wel kritische opmerkingen bij de uitkomsten te plaatsen. Zo is de ernst van de aandoening een belangrijke prognostische factor, maar deze is in de verschillende landen op uiteenlopende wijze gemeten. Het feit dat de analyse uiteindelijk is gebaseerd op de gegevens van 29.234 patiënten, terwijl in totaal ruim 401 onderzoekscentra zijn benaderd, introduceert een aanzienlijke selectie en mogelijk selectiebias. Voor de invloed hiervan op de uitkomsten van het onderzoek, kunnen de onderzoekers niet corrigeren. Ook is de invloed van co-interventies in het ziekenhuis onvoldoende in de analyse betrokken. Hiermee is, zoals steeds het geval is met observationeel onderzoek, enige indicatie van een causale invloed van neuraminidaseremmers op de uitkomsten van het onderzoek uitgesloten.
Het onderzoek is gefinancierd door de fabrikant van oseltamivir en de belangrijkste onderzoeker was jarenlang in dienst bij drie grote fabrikanten. Het is bekend wat de invloed van de betrokkenheid van de industrie op de uitkomsten van geneesmiddelenonderzoek is (Gebu 2003; 37: 112-113 en Gebu 2012; 46: 138-145).
In Gebu 2012; 46: 42-44 is een onderzoek besproken naar de werkzaamheid van oseltamivir bij de preventie van complicaties en transmissie van influenza dat is gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek.4 Deze werkzaamheid kon niet worden onderbouwd met gegevens uit de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs. Bij het ter perse gaan van dit nummer van het Geneesmiddelenbulletin hebben de auteurs een nieuwe versie van hun literatuuroverzicht en meta-analyse gepubliceerd waarin aanvullende gegevens zijn opgenomen uit de oorspronkelijke onderzoeken die door de fabrikanten van de neuraminidaseremmers ter beschikking zijn gesteld.5 De conclusie komt grotendeels met hun eerdere en in de komende nummers van het bulletin zal hieraan aandacht worden besteed. In een reactie op het besproken onderzoek door één van de auteurs van het Cochrane-overzicht wordt gewezen op het feit dat de ongecorrigeerde gegevens een verhoogd risico op overlijden laten zien bij het gebruik van een neuraminidaseremmer en dat derhalve de uitkomst van een verminderd risico op overlijden niet juist is.6 Na een interessante discussie vraagt deze auteur om de ruwe gegevens zelf te mogen analyseren, maar dit wordt door de onderzoekers geweigerd omdat in het contract met de fabrikant een bepaling is opgenomen die dit verbiedt.
Het onderzoek uit de Cochrane-bibliotheek wordt door de auteurs niet besproken en wordt zelfs niet genoemd in de literatuurlijst. Er wordt overigens in het geheel geen kritische analyse van de literatuur gegeven door de auteurs. Het hier besproken onderzoek, met een lagere categorie van wetenschappelijk bewijs en de daarbij behorende risico’s op vertekening van de resultaten, brengt in de conclusie dat werkzaamheid van oseltamivir niet is bewezen, geen verandering.

 


Literatuurreferenties
1.
Donner B, et al. Safety profile of oseltamivir during the 2009 influenza pandemic. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 532-543.
2. Muthuri SG, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014; online.
3. Fry AM. Effectiveness of neuraminidase inhibitors for severe influenza [comment]. Lancet Respir Med 2014; online.
4. Jefferson T, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD008965.
5. Jefferson T, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014: CD008965.
6. Kmietowicz Z. Study claiming Tamiflu saved lives was based on “flawed” analysis. BMJ 2014; 348: g2228.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl