TNF-α-antagonisten


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

 

De TNF-α-antagonisten adalimumab, etanercept en infliximab zijn werkzaam gebleken in een breed spectrum van auto-immuunziekten. Vergelijkend onderzoek met standaardbehandeling ontbreekt grotendeels. Over de werkzaamheid en veiligheid op langere termijn zijn nog onvoldoende gegevens bekend (Gebu 2006: 40: 95-103).

 

 

 


Terug naar boven

 

Tot de auto-immuunziekten behoort een aantal klinisch verschillende aandoeningen die zich uiten met een vergelijkbaar inflammatoir mechanisme. De onderliggende oorzaak van dit soort aandoeningen is niet bekend, echter duidelijk is dat zowel genetische als omgevingsfactoren in de pathogenese een rol spelen.1 2
Bij het in stand houden van de ontsteking van inflammatoire aandoeningen speelt het cytokine tumornecrosefactor-α (TNF-α) een belangrijke rol.2 3 De werking van TNF-α komt tot stand door binding aan TNF-α-receptoren en berust onder meer op het activeren van het immuunsysteem en het stimuleren van de adhesie en activatie van leukocyten. Het valt te verwachten dat TNF-α-antagonisten deze activatie van het immuunsysteem voorkómen, waardoor de ontsteking zou kunnen worden geremd.
Sinds een aantal jaren worden de TNF-a-antagonisten adalimumab, etanercept en infliximab veelvuldig ingezet bij de behandeling van reumatoïde artritis (Gebu 2001; 35: 59-65) en de ziekte van Crohn (infliximab) (Gebu 2006; 40: 29-35). Intussen is het aantal indicaties waarvoor deze middelen kunnen worden gebruikt, aanzienlijk uitgebreid. Geregistreerde indicaties in Nederland zijn inmiddels ook artritis psoriatica (adalimumab, etanercept en infliximab), psoriasis (etanercept en infliximab), juveniele artritis (etanercept), de ziekte van Bechterew (adalimumab, etanercept en infliximab) en sinds kort ook colitis ulcerosa (infliximab).
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende indicaties van de TNF-a-antagonisten. Achtereenvolgens komen aan de orde farmacologie, werkzaamheid bij reumatoïde artritis, juveniele artritis, psoriasis, artritis psoriatica, ziekte van Bechterew, astma en hartfalen. Vervolgens komen bijwerkingen, contra-indicaties, interacties en gebruik tijdens zwangerschap en lactatie aan de orde en wordt kort stilgestaan bij toekomstperspectieven. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. De plaats van TNF-a-antagonisten bij colitis ulcerosa en ziekte van Crohn werd besproken in recente uitgaven van het Geneesmiddelenbulletin (Gebu 2006; 40: 17-24  en Gebu 2006; 40: 29-35). Sindsdien verschenen hierover geen nieuwe onderzoeken. Deze ziektebeelden worden in dit artikel niet besproken.
Het aangrijpingspunt van de antitumornecrosisfactor-a (TNF-α-)-geneesmiddelen adalimumab, etanercept en infliximab. De pro-inflammatoire werking van het cytokine TNF-α wordt geblokkeerd door enerzijds infliximab en adalimumab, die als monoklonale antistoffen TNF-α wegvangen voordat het de receptor op een doelwitcel bereikt, en anderzijds etanercept, dat als oplosbaar receptormolecuul TNF-α wegvangt.

 

Remmen van het pro-inflammatoir cytokine TNFx.

 

Bron: Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1065-1070

 

 

 


Terug naar boven

 

De TNF-α-blokkers antagoneren de effecten van TNF-α op verschillende wijze. Infliximab en adalimumab zijn beide monoklonale antilichamen die het TNF-α wegvangen voordat het de receptor op een doelwitcel bereikt.4 Etanercept is een 'artificiële' receptor die als oplosbaar receptormolecuul TNF-α wegvangt.4 De beide monoklonale antilichamen zijn specifiek voor TNF-α, maar etanercept kan ook binden aan lymfotoxine, een andere ontstekingsmediator uit de TNF-familie.5
Adalimumab is een recombinanteiwit gebaseerd op humane DNA-sequenties. Het is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen TNF-α. Adalimumab wordt in een dosering van eenmaal per twee weken (of bij afname van de respons eenmaal per week) 40 mg subcutaan gegeven. De patiënt kan, als er goede controle-afspraken worden gemaakt, zelf adalimumab injecteren. Het heeft een biologische beschikbaarheid van 64% en een uitscheidingshalveringstijd van circa twee weken.6
Etanercept is een recombinanteiwit gebaseerd op humane DNA-sequenties. De aanbevolen dosis is tweemaal per week 25 mg of eenmaal per week 50 mg toegediend als subcutane injectie. De patiënt kan, als er goede controle-afspraken worden gemaakt, zelf etanercept injecteren. De biologische beschikbaarheid is 76% en het heeft een uitscheidingshalveringstijd van circa 70 uur.7
Infliximab is een recombinanteiwit afgeleid van mens (75%) en muis (25%) DNA-sequenties. Infliximab wordt intraveneus toegediend in een dosering van 3-5 mg/kg lich.gewicht. Toediening wordt meestal herhaald na twee en zes weken en vervolgens iedere acht weken. De behandeling mag alleen door gespecialiseerde artsen worden verricht. De uitscheidingshalveringstijd varieert tussen de 8 en 9,5 dagen.8

In een aantal indicaties worden TNF-α-remmers gebruikt in combinatie met methotrexaat. Combinatietherapie kan leiden tot een grotere werkzaamheid dan monotherapie. Bovendien zijn er aanwijzingen dat bij combinatiebehandeling de vorming van antilichamen tegen infliximab in mindere mate optreedt dan bij monotherapie.8
In de 1B-teksten wordt aanbevolen de behandeling te stoppen indien na 12 weken geen of onvoldoende respons wordt bereikt.

 

 


Terug naar boven

 

In deze paragraaf wordt de werkzaamheid van de TNF-α-blokkers voor de verschillende (in Nederland geregistreerde en niet-geregistreerde) indicaties besproken. De besproken onderzoeken zijn, tenzij anders is vermeld, gerandomiseerd en dubbelblind. Een aantal van deze onderzoeken werd gevolgd door een open, niet-gerandomiseerde opvolgingsfase. De resultaten hiervan worden niet vermeld. De meta-analysen worden alleen besproken als ze dubbelblinde onderzoeken bevatten. 

 

BEGRIPPENLIJST EFFECTMATEN.

 

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx. Formule: RR = Ry / Rx.

Odds ratio (OR): associatiemaat die het relatief risico benadert.

'Number Needed to Treat' (NNT): het aantal patiëntjaren dat men moet behandelen om een bepaalde gebeurtenis te voorkomen. Formule: NNT = 1 / (Rx - Ry).

'Number Needed to Harm' (NNH): het aantal patiënten waarbij tijdens een actieve behandeling (Hy) bij één extra persoon een bijwerking optreedt ten opzichte van een controlebehandeling (Hx). Formule: NNH = 1/ (Hy - Hx).

 

Reumatoïde artritis.
Algemeen.
Reumatoïde artritis en de behandeling daarvan zijn beschreven in Gebu 2001; 35: 59-65. De werkzaamheid van etanercept en infliximab bij reumatoïde artritis was op dat moment al aangetoond.9-16 Inmiddels is ook adalimumab geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde artritis. De resultaten van de onderzoeken die reeds werden besproken, plus achteraf verschenen onderzoeken, werden gebundeld in drie meta-analysen die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek.17-19 Dubbelblinde onderzoeken die zijn verschenen na de zoekdatum van deze meta-analysen, worden vervolgens ook besproken. 
Uitkomstmaten.

 

 

Responscriteria van de American College of Rheumatology (ACR)20
Patiënten voldoen aan de zogenoemde ACR20 indien er 20% verbetering optreedt van pijnlijke en gezwollen gewrichten én 20% verbetering in 3 van de daaropvolgende 5 uitkomstmaten:
 1. globale ziekteactiviteit, gemeten door de patiënt
 2. pijn, gemeten door de patiënt
 3. globale ziekteactiviteit, gemeten door de arts
 4. gezondheidsvragenlijst, en
 5. BSE of C-reactief proteïne.
Patiënten voldoen aan de ACR50 of -70 indien er 50/70% in plaats van 20% verbetering optreedt, gemeten met de voornoemde uitkomstmaten. 
Radiologische progressie: de gewrichtsaantasting wordt beoordeeld aan de hand van de evolutie van onder meer gemodificeerde Sharp-score (0-398) en erosiescore.

 

 

 

Registratiegegevens. Adalimumab, etanercept en infliximab zijn geregistreerd voor de behandeling van actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op 'Disease Modifying AntiRheumatic Drugs' (DMARD's), zoals methotrexaat, ontoereikend is gebleken. De drie middelen worden gebruikt in combinatie met methotrexaat. Adalimumab en etanercept kunnen ook als monotherapie worden gebruikt wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer er contra-indicaties zijn voor een verdere behandeling met methotrexaat. Etanercept monotherapie en infliximab of adalimumab, beide in combinatie met methotrexaat, zijn ook geregistreerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder werd behandeld met methotrexaat.6-8
Beschikbaar onderzoek.
 Adalimumab. In de meta-analyse naar de werkzaamheid van adalimumab bij reumatoïde artritis werden zes onderzoeken met in totaal 2.381 patiënten opgenomen.17 Zowel patiënten met therapiefalen op methotrexaat en andere DMARD's als patiënten die nooit eerder werden behandeld met DMARD's, werden ingesloten. Drie onderzoeken vergeleken combinatietherapie van adalimumab en methotrexaat met monotherapie van methotrexaat, en drie onderzoeken vergeleken monotherapie van adalimumab met placebo. De groepen behandeld met adalimumab toonden telkens een significant betere respons, wat betreft ziekteactiviteit, dan de controlegroepen. Na 24 weken lag voor de vergelijking combinatietherapie versus methotrexaat alleen, het relatief risico van het bereiken van een ACR20-respons in de verschillende onderzoeken tussen 1,5 en 4,6 (NNT 1,9-5,4). Voor de ACR50 en ACR70-respons bedroeg het relatief risico respectievelijk 4,6 (NNT 3) en 5,1 (NNT 7). Eén onderzoek met behandeling tot 52 weken, vond een NNT 3 voor ACR20, NNT 3 voor ACR50 en NNT 5 voor ACR70. Uit één onderzoek bleek dat de combinatie iets werkzamer was in het afremmen van radiologische progressie van de ziekte dan methotrexaat alleen (een relatief verschil van 3-4% naargelang de gebruikte score). Voor de vergelijking van adalimumab monotherapie versus placebo werden relatieve risico's van het bereiken van een ACR20, -50 of -70-respons berekend van respectievelijk 1,9 en 2,8 en 7,3. Respectievelijke NNT's bedroegen 5, 7 en 9.
In een onderzoek dat verscheen na de zoekdatum van deze meta-analyse werden 799 patiënten met een vroege, agressieve vorm van reumatoïde artritis, die nooit eerder werden behandeld met methotrexaat, onderzocht.21 Combinatiebehandeling met adalimumab en methotrexaat gedurende twee jaar werd vergeleken met één van beide behandelingen in monotherapie. Na een jaar was ACR50-respons bereikt bij 62% in de combinatiegroep, vergeleken met 41% voor adalimumab en 46% voor methotrexaat (een significant verschil in het voordeel van de combinatie vergeleken met beide monotherapieën, geen verschil tussen adalimumab en methotrexaat). Na twee jaar waren ACR50, -70 en -90-scores telkens significant beter in de combinatiegroep. Ook de radiologische progressie was iets beter in de combinatiegroep, een verschil van 2-4 punten op de gemodificeerde Sharp-score vergeleken met monotherapie.
Etanercept. In de meta-analyse naar de werkzaamheid van etanercept bij reumatoïde artritis werden drie onderzoeken met in totaal 949 patiënten opgenomen.18 Twee onderzoeken vergeleken etanercept met placebo, een van deze onderzoeken onderzocht etanercept monotherapie, het tweede onderzoek vergeleek de combinatie van etanercept en methotrexaat met methotrexaat alleen. De resultaten van beide onderzoeken werden statistisch samengevat, etanercept bleek significant beter dan placebo na zes maanden behandeling. Een ACR20-score werd bereikt bij 64 versus 15% (NNT 2). Voor de ACR50 en ACR70-score bedroegen de responspercentages respectievelijk 39 versus 4% (NNT 3) en 15 versus 1% (NNT 7). Het derde onderzoek in deze meta-analyse vergeleek etanercept met methotrexaat en vond geen significant verschil in werkzaamheid tussen beide behandelingen bij uitkomstmeting na 6 en 12 maanden.
In een onderzoek dat verscheen na de zoekdatum van deze meta-analyse, werden 686 patiënten gerandomiseerd naar een jaar behandeling met de combinatie van etanercept en methotrexaat, of naar één van deze behandelingen alleen.22 De ACR-scores als maat voor ziekteactiviteit waren significant beter in de groep behandeld met de combinatie dan in de groepen behandeld met etanercept of methotrexaat alleen. Van dit onderzoek, dat is opgezet met een onderzoeksduur van drie jaar, verschenen ondertussen de resultaten van het tweede jaar.23 503 patiënten vervolgden de behandeling, en de resultaten zijn vergelijkbaar met die van het eerste jaar. De groep behandeld met de combinatie toonde een tragere radiologische progressie van de ziekte, in vergelijking met monotherapie een verschil van 2-4 punten op de gemodificeerde Sharp-score.
Infliximab. In de meta-analyse naar de werkzaamheid van infliximab bij reumatoïde artritis werden twee onderzoeken met in totaal 529 patiënten opgenomen.19 Infliximab 1, 3, 5 en 10 mg/kg lich.gewicht werd vergeleken met placebo. Gelijktijdige behandeling met methotrexaat kon ondertussen worden voortgezet. Na zes maanden bedroegen de responspercentages voor ACR20, -50 en -70 respectievelijk 54 versus 20% (NNT 3), 28 versus 5% (NNT 4) en 12 versus 0% (NNT 8). Radiologische progressie was minder in de infliximabgroepen vergeleken met placebo, een verschil van 10 punten op een totale score van 0-440.
In een onderzoek dat verscheen na de zoekdatum van deze meta-analyse werden 1.049 patiënten, die nooit eerder werden behandeld met methotrexaat, ingesloten.24 Patiënten werden gedurende een jaar behandeld met hetzij de combinatie van infliximab en methotrexaat, hetzij met methotrexaat alleen. De ACR-scores als maat voor ziekteactiviteit waren significant beter in de groep behandeld met de combinatietherapie. In een klein onderzoek met 20 patiënten met recent gediagnosticeerde reumatoïde artritis en met een slechte prognose, bleek behandeling gedurende een jaar met de combinatie van infliximab en methotrexaat, werkzamer dan methotrexaat alleen op klinische en radiologische criteria (o.m. synovitis gemeten via MRI).25 
Conclusie. Adalimumab, etanercept en infliximab, al dan niet in combinatie met andere DMARD's, zijn werkzaam bij de behandeling van reumatoïde artritis. Daarbij zijn zowel patiënten met therapiefalen op conventionele behandeling, als patiënten met een ernstige vorm van reuma die nooit eerder werden behandeld met DMARD's, onderzocht. De klinische betekenis van de beperkte winst op het gebied van radiologische progressie is momenteel niet duidelijk, maar doet vermoeden dat TNF-α-antagonisten werkzaam zijn bij het tegengaan van progressie van de gewrichtsschade.

Juveniele artritis
Algemeen.
Adalimumab en infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen en jongeren. 
Uitkomstmaten.

 

 

Respons: verbetering van ten minste 30% in minimaal 3 van de 6 indicatoren van ziekteactiviteit, terwijl geen enkele van de ziekte-indicatoren meer dan 30% slechter mag worden.
Exacerbatie: verslechtering van minstens 30% van klinische ziekte-indicatoren en actieve ziekte in ten minste twee gewrichten.

 

 

 

Registratiegegevens. Etanercept is geregistreerd voor de behandeling van juveniele artritis bij kinderen van 4-17 jaar die een onvoldoende respons hadden op of intolerant bleken voor methotrexaat. Etanercept is niet geregistreerd voor de behandeling van uveïtis.
Beschikbaar onderzoek. Etanercept. In een onderzoek bij 69 patiënten van 4-17 jaar met polyarticulaire juveniele artritis, die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werd de werkzaamheid van etanercept onderzocht.26 Patiënten die in een eerste, drie maanden durende open fase van het onderzoek respons toonden op behandeling met etanercept, gingen door naar de tweede fase, een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek. Aan het eind van de openonderzoeksfase toonden 51 van de 69 patiënten (74%) respons op etanercept. Ze werden vervolgens gerandomiseerd en behandeld met ofwel etanercept ofwel placebo gedurende vier maanden of totdat exacerbatie van de aandoening optrad. In het dubbelblinde gedeelte van het onderzoek trad bij patiënten die placebo hadden gebruikt significant vaker een exacerbatie van de ziekte op dan bij de patiënten uit de etanerceptgroep (81 vs. 28%). Vanaf de start van de dubbelblinde onderzoeksfase was de mediane tijd tot een exacerbatie in de etanerceptgroep =116 dagen ten opzichte van 28 dagen in de placebogroep, een significant verschil.
In een klein gerandomiseerd vooronderzoek bij 12 kinderen is de werkzaamheid van etanercept onderzocht bij de behandeling van uveïtis geassocieerd met juveniele idiopathische artritis. Etanercept had hier geen meerwaarde boven placebo.27 
Conclusie. TNF-α-antagonisten zijn beperkt onderzocht bij kinderen met juveniele artritis. Etanercept blijkt werkzaam in het terugdringen van de ziekteactiviteit bij kinderen die in de openonderzoeksfase respons vertoonden op etanercept.

Psoriasis
Algemeen.
Psoriasis is een chronische inflammatoire huidaandoening. De huid wordt geïnfiltreerd door geactiveerde T-cellen en er treedt toegenomen proliferatie van keratinocyten op. Als gevolg hiervan is TNF-α in verhoogde concentraties in de huid aanwezig.28 
De patiënten in de onderzoeken bij psoriasis hebben actieve, maar stabiele psoriasis. Ze werden al eerder behandeld met fototherapie of systemische behandeling of ze kwamen in aanmerking voor een dergelijke behandeling. In de artikelen wordt niet expliciet vermeld of ze therapiefalen toonden met standaardtherapie.
Uitkomstmaten.

 

 

PASI: 'Psoriasis Area and Severity Index'. De PASI-score loopt van 0 (geen psoriasis) tot 72 (ernstige psoriasis over het hele lichaam met roodheid, verdikking en schilfering) en vormt de optelsom van de scores van erytheem, schilfering, induratie en het percentage lichaamsoppervlak dat is aangetast.4
Partiële remissie wordt vaak gebruikt als primaire onderzoeksuitkomst in klinische onderzoeken. Daarbij geldt minstens 75% verbetering van de PASI-score als partiële remissie.4

 

 

 

Registratiegegevens. Infliximab en etanercept zijn geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaquepsoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of fototherapie.
Beschikbaar onderzoek. Adalimumab. Over adalimumab is momenteel geen volledig gepubliceerd onderzoek beschikbaar. 
Etanercept. In een onderzoek bij 672 patiënten met matig-ernstige psoriasis werd de werkzaamheid van drie doseringen etanercept onderzocht.28 Patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelgroepen: eenmaal per week 25 mg etanercept subcutaan (laaggedoseerd), tweemaal per week 25 mg (gemiddeld gedoseerd), tweemaal per week 50 mg (hooggedoseerd) of placebo. Respectievelijk 14, 34 en 49% van de patiënten in de laag- , middel- en hooggedoseerde etanerceptgroepen hadden na 12 weken een verbetering van 75% in de PASI-score ten opzichte van 4% in de placebogroep. Alle doses waren significant beter dan placebo, de dosisvergelijking werd niet statistisch getoetst. Tevens leek etanercept een positief effect te hebben op de met deze aandoening gepaard gaande moeheid en symptomen van depressie.29 
In een ander onderzoek werden 112 patiënten behandeld met etanercept of placebo.30 Na 24 weken werd een verbetering van minstens 75% van de PASI-score vastgesteld bij respectievelijk 56 versus 5% van de patiënten, een significant verschil.
In een recenter onderzoek werden 583 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept tweemaal per week 50 mg, tweemaal per week 25 mg of placebo.31 Na 12 weken trad een verbetering van minstens 75% in de PASI-score op bij respectievelijk 49, 34 en 3% van de patiënten. Beide doses etanercept waren werkzamer dan placebo, de dosisvergelijking werd niet statistisch getoetst.
Infliximab. In een onderzoek werden 249 patiënten met ernstige psoriasis gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab 3 of 5 mg/kg of placebo in week 0, 2 en 6.32 Na tien weken had respectievelijk 72, 88 en 6% van de patiënten een verbetering van minstens 75% in de PASI-score bereikt. 
In een onderzoek bij 378 patiënten is ook de onderhoudsbehandeling onderzocht.33 Patiënten zijn in een verhouding van 4:1 gerandomiseerd naar een behandeling met 5 mg/kg infliximab intraveneus of placebo in week 0, 2, 6 en vervolgens iedere 8 weken. Primair eindpunt was het percentage patiënten met een verbetering van ten minste 75% van de PASI-score in week 10. Dit werd bereikt door 80% van de patiënten in de infliximabgroep en door 3% in de placebogroep, een significant verschil. In week 24 bedroegen deze percentages respectievelijk 82 versus 4%.
Conclusie. Etanercept en infliximab zijn werkzaam voor het bereiken van partiële remissie bij patiënten met plaquepsoriasis.

Artritis psoriatica
Algemeen.
Artritis psoriatica is een vorm van psoriasis, die gepaard gaat met chronische recidiverende artritis. De onderzochte patiënten hebben een polyarticulaire vorm van artritis psoriatica en ze reageerden onvoldoende op een standaardbehandeling met DMARD's.
Uitkomstmaten.

 

 

ACR: zie eerder. PASI: zie eerder.
PsARC: 'Psoriatic Arthritis Response Criteria'. Dit criterium bestaat uit vier onderdelen: globale beoordeling door de arts, globale beoordeling door de patiënt, score van de gewrichtspijn en score van de gewrichtszwelling. De PsARC wordt bereikt wanneer er verbetering is in minimaal twee van de vier onderdelen en er bij geen enkel onderdeel verslechtering is opgetreden.

 

 

 

Registratiegegevens. Adalimumab, etanercept en infliximab zijn geregistreerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere DMARD-therapie onvoldoende is gebleken.
Beschikbaar onderzoek. Adalimumab. Adalimumab werd onderzocht in een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij 315 patiënten met artritis psoriatica.34 Behandeling met adalimumab iedere twee weken gaf een significant betere ACR20-score na 12 (58 vs. 14%) en 24 weken (57 vs. 15%) dan placebo. De PASI-score was na 24 weken met 75% verbeterd bij 59% in de adalimumabgroep en bij 1% in de placebogroep. Radiologische beoordeling liet een remming van de gewrichtsschade in de adalimumabgroep zien: een verschil van 1 punt op de gemodificeerde Sharp-score, een significant verschil.
Etanercept. In een onderzoek van 12 weken met 60 patiënten werd de werkzaamheid van etanercept vergeleken met placebo.35 De PsARC werd bereikt bij 87% van de etanerceptgroep ten opzichte van 23% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Een verbetering van minstens 75% in de PASI-score trad op bij respectievelijk 26 versus 0% van de patiënten. De ACR20 werd bereikt bij respectievelijk 73 versus 13% van de patiënten. 
In een ander onderzoek werden 205 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept of placebo.36 Het primaire eindpunt ACR20 werd na 12 weken bereikt bij 59% in de etanerceptgroep en bij 15% in de placebogroep. Na 24 weken waren deze scores vergelijkbaar. De PASI-score was na 24 weken met 75% verbeterd bij 23% in de etanerceptgroep en bij 3% in de placebogroep. In dit onderzoek werd ook de radiologische progressie beoordeeld. Bij patiënten behandeld met etanercept was sprake van significant minder progressie van de gewrichtsschade dan bij de met placebo behandelde patiënten, een verschil van 1 punt op de gemodificeerde Sharp-score.
Infliximab. In een placebogecontroleerd onderzoek is de werkzaamheid van infliximab onderzocht.37 104 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab in week 0, 2, 6 en 14 of placebo. Zowel de ACR20 als de PsARC verbeterde na 16 weken significant meer in de infliximabgroep ten opzichte van placebo, respectievelijk 65 versus 10% en 75 versus 21%. Een verbetering van minstens 75% van de PASI-score trad op bij 68% in de infliximabgroep ten opzichte van 0% in de placebogroep. 
In een volgend onderzoek werden 200 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab in week 0, 2, 6, 14 en 22 of placebo.38 Zowel PsARC-, PASI- als ACR-scores waren significant beter in de met infliximab behandelde groep. 
Onercept. Een nieuwe TNF-α-antagonist onercept is ook onderzocht bij patiënten met artritis psoriatica en/of plaquepsoriasis. Na twee meldingen van sepsis is besloten de twee fase III-onderzoeken te staken.39
Conclusie.
Adalimumab, etanercept en infliximab blijken werkzaam bij patiënten met actieve polyarticulaire psoriasis artritis ondanks eerdere behandeling met DMARD's. De klinische betekenis van de kleine winst op het gebied van radiologische progressie is momenteel niet duidelijk, maar doet vermoeden dat TNF-α-antagonisten werkzaam zijn bij het tegengaan van progressie van de gewrichtsschade.

Ziekte van Bechterew.
Algemeen.
De ziekte van Bechterew ofwel spondylitis ankylopoetica is een chronische inflammatoire aandoening. Bij spondylitis ankylopoetica zijn vooral de gewrichten van het bekken en de wervelkolom ontstoken. Deze ontsteking veroorzaakt pijn en stijfheid en kan op den duur leiden tot een verkromming van de wervelkolom. De behandelmogelijkheden zijn beperkt en bestonden tot voor kort vooral uit leefregels en fysiotherapie in combinatie met NSAID's. Onderzoek toont een verhoogde concentratie van TNF-α in serum, synovium en sacro-iliacale gewrichten bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.40 De onderzoeken vonden plaats bij patiënten met actieve ziekte, in de artikelen wordt niet vermeld of de patiënten therapiefalen toonden met maximale standaardbehandeling. Patiënten met volledige ankylose waren uitgesloten in de meeste onderzoeken.
Uitkomstmaten.

 

 

Actieve ziekte =BASDAI-score >4 en pijnscore >4 op visueel-analoge schaal van 0 tot 10.
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) is een gevalideerde vragenlijst die is ontwikkeld om de mate van ziekteactiviteit te kunnen bepalen. Deze index bevat zes vragen over moeheid, rugpijn, pijn en zwelling van perifere gewrichten, duur en ernst van stijfheid van de rug (score 0-10). 
BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) is een gevalideerde vragenlijst die vooral het fysiek functioneren van de patiënt meet. De index bevat 10 vragen over dagelijkse activiteiten (score 0-10).
ASAS20=aantal patiënten die de 'Assessments in Ankylosing Spondylitis' 20% respons' behaalden. Deze wordt bereikt wanneer er een verbetering optreedt van =20% en ten minste 10 eenheden (op VAS-schaal van 0-100) van ten minste 3 van de 4 ASAS-domeinen, namelijk ochtendstijfheid, BASFI, beoordeling ziekteactiviteit door patiënt, beoordeling nachtelijke en totale rugpijn door patiënt en er bij geen enkel onderdeel verslechtering is opgetreden.

 

 

 

Registratiegegevens. Adalimumab, etanercept en infliximab zijn geregistreerd voor ernstige en actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende reageren op conventionele therapie. 
Beschikbaar onderzoek. Adalimumab. Adalimumab werd onderzocht in een recent gepubliceerd onderzoek van 24 weken bij 315 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.41 Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met adalimumab om de twee weken of placebo. Na 12 weken werd ASAS20-respons bereikt bij 58,2% van de patiënten behandeld met adalimumab en bij 20,6% in de placebogroep. Een verbetering van minstens 50% in BASDAI-score trad op bij respectievelijk 45,2 en 15,9% van de patiënten, een significant verschil. Na 24 weken bedroeg de ASAS20-respons 66,7% voor adalimumab en 0% voor placebo. Een verbetering van minstens 50% in BASDAI-score trad op bij respectievelijk 42,3 en 15,0% van de patiënten, een significant verschil. 
Etanercept. In een onderzoek werden 40 patiënten gedurende vier maanden gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept of placebo.42 Een goede respons werd gedefinieerd als een verbetering van 20% of meer in ten minste drie van de volgende factoren: duur ochtendstijfheid, spinale pijn en ziekteactiviteit, functioneren gemeten volgens de BASFI-index en zwelling van gewrichten. In de etanerceptgroep had 80% na vier maanden een goede respons vergeleken met 30% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. In een ander onderzoek werden 30 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept tweemaal per week gedurende zes weken of naar placebo.40 Een verbetering van minstens 50% in de BASDAI-score werd na zes weken bereikt bij 57% in de etanerceptgroep vergeleken met 6% in de placebogroep.
In een onderzoek werden 277 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept of placebo gedurende 24 weken.43 Na 12 weken had 59% van de patiënten uit de etanerceptgroep ASAS20-respons bereikt vergeleken met 28% in de placebogroep. Na 24 weken bedroegen deze responspercentages respectievelijk 57 en 22%, hetgeen significant verschilde. Een ander onderzoek met 87 patiënten kwam tot gelijksoortige bevindingen.44
Infliximab. In een onderzoek bij 70 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica werd de werkzaamheid van infliximab vergeleken met placebo.45 Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Primaire uitkomst was een verbetering van ten minste 50% in BASDAI-score. Na 12 weken had 53% van de patiënten in de infliximabgroep dit eindpunt bereikt ten opzichte van 9% in de placebogroep, een significant verschil.
In een ander onderzoek werden 279 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab of placebo in week 0, 2, 6, 12 en 18. Primaire uitkomst was ASAS20.46 Bij meting na 24 weken had 61,2% in de infliximabgroep het primaire eindpunt bereikt, vergeleken met 19,2% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. 
Conclusie. Adalimumab, etanercept en infliximab blijken werkzaam bij patiënten met spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op standaardbehandeling. Omdat patiënten met volledige ankylose waren uitgesloten in de meeste onderzoeken, is werkzaamheid bij deze patiëntengroep niet aangetoond.

Niet-geregistreerde indicaties.
Astma.
Eerder onderzoek heeft laten zien dat er een verband was tussen de concentratie van TNF-α in de luchtwegen en de ernst van astma.47 In een klein gekruist vooronderzoek waren de effecten van behandeling met etanercept op de hyperresponsiviteit van de luchtwegen en de aan astma gerelateerde levenskwaliteit onderzocht bij tien patiënten met ernstig astma.48 Patiënten kregen gedurende tien weken etanercept of placebo. Hyperresponsiviteit van de luchtwegen, uitgelokt in laboratoriumomstandigheden, en levenskwaliteit bleken beter in de met etanercept behandelde groep. Geen enkele TNF-α-antagonist is geregistreerd voor de behandeling van astma.
Hartfalen. Tengevolge van de verhoogde TNF-α-concentraties bij patiënten met hartfalen, werd de plaats van TNF-α-remmers voor deze indicatie onderzocht. Twee dubbelblinde onderzoeken met meer dan 2.000 patiënten die werden gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept of placebo, werden voortijdig gestopt wegens ontbreken van klinisch resultaat.55 In een onderzoek waarbij patiënten met hartfalen werden behandeld met infliximab of placebo, bleek hooggedoseerd infliximab (10 mg/kg) geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en meer opnamen in het ziekenhuis vanwege hartfalen.56
Varia. In de literatuur worden TNF-α-antagonisten tevens werkzaam geacht bij de behandeling van een groot aantal andere uiteenlopende aandoeningen.49-54 Het gaat om aandoeningen waarbij sprake is van een verhoogde synthese en secretie van TNF-α, waardoor het effect van de TNF-α-antagonisten zou kunnen worden verklaard. Het betreft onder meer sarcoïdose, syndroom van Behçet en amyloïdose. Aangezien het hier casuïstiek en onderzoeken met kleine patiëntenaantallen betreft en daardoor vaak minder betrouwbare resultaten, worden deze in dit artikel verder niet besproken.

 

 


Terug naar boven

 

Bijwerkingen. In de 1B-teksten worden als zeer vaak (>1/10) voorkomende bijwerkingen van TNF-α-antagonisten gemeld lokale infecties en reacties op de injectieplaats. Vaak (>1/100) komen voor hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, diarree, uitslag en pruritus. Ook zijn gemeld anafylactische reacties, bloedbeeldafwijkingen (anemie, leukopenie, pancytopenie), demyelinisatie en verhoging van de leverenzymen.6-8
TNF-α-antagonisten verminderen de weerstand en zouden daardoor de kans op ernstige infecties en maligniteiten kunnen verhogen. Een recente meta-analyse gesponsord door de Mayo Clinic vatte de momenteel beschikbare evidentie omtrent veiligheid van het gebruik van adalimumab en infliximab bij reumatoïde artritis samen.57 Negen dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken met infliximab en adalimumab (de in de VS geregistreerde TNF-α-remmers voor reumatoïde artritis) met in totaal 5.005 patiënten werden ingesloten. Het betrof hier onderzoeken met een duur van minstens 12 weken. Uitkomsten waren ernstige infecties (infecties die leidden tot antimicrobiële behandeling en/of ziekenhuisopname) en maligniteiten. Uit de publicatie blijkt niet duidelijk op welke manier en met welke intensiteit patiënten werden gescreend op maligniteiten. Voor maligniteiten bedroeg de OR 3,3 (95%BI=1,2-9,1), voor ernstige infecties bedroeg de OR 2,0 (1,3-3,1). Maligniteiten traden significant vaker op bij patiënten die werden behandeld met hoge doses TNF-α-remmers, vergeleken met lage doses. Voor infecties werd een dergelijk verband met dosis niet gevonden. Bij een behandelduur van 6-12 maanden bedroeg de NNH 154 (91-500) voor maligniteiten. Bij een behandelduur van 3-12 maanden bedroeg de NNH 59 (39-125) voor ernstige infecties. Ongeveer gelijktijdig verscheen een publicatie gesponsord door de fabrikant van adalimumab.58 In dit artikel werd de veiligheid van adalimumab bij reumatoïde artritis onderzocht. Zowel dubbelblind als open onderzoek werd ingesloten, evenals niet-gerandomiseerd vervolgonderzoek en spontane meldingen uit postmarketing onderzoek. Een totaal van 10.050 patiënten werd ingesloten. De auteurs besloten dat het optreden van ernstige infecties en lymfomen in de adalimumabgroepen niet verschilt van het voorkomen in de totale reumapopulatie. Toch wordt de behandelende arts aangeraden waakzaam te blijven voor ernstige infecties en lymfomen.58 De fabrikant van infliximab publiceerde recent een waarschuwing naar aanleiding van zes meldingen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij adolescenten en jong volwassen patiënten met de ziekte van Crohn die zijn behandeld met infliximab.59

 

TNF-α-antagonisten kunnen ernstige bijwerkingen hebben, zoals infecties (tuberculose), maligniteiten en bloedbeeldafwijkingen.

 

TNF-α speelt een rol bij het onder controle houden van latente tuberculose. Van alle drie TNF-α-antagonisten zijn gevallen van reactivering van tuberculose tijdens behandeling bekend.6-8 De EMEA beveelt daarom aan om voor het starten van een behandeling actieve of latente tuberculose uit te sluiten door middel van een Mantoux-test en een röntgenfoto van de borstkas.60 Als actieve tuberculose wordt vermoed, dient de behandeling te worden gestaakt tot de diagnose tuberculose is uitgesloten of tot de infectie adequaat is behandeld. Tevens dienen patiënten te worden gewaarschuwd dat zij bij symptomen die kunnen wijzen op tuberculose (hardnekkige hoest, malaise, gewichtsverlies, koorts, nachtelijk zweten) contact moeten opnemen met hun arts.6-8 60 De arts moet zich ervan bewust zijn dat bij behandeling met TNF-α-remmers vals-negatieve tuberculinehuidtests kunnen optreden.6-8
Zeer ernstige bloedbeeldafwijkingen zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis die met etanercept werden behandeld.7 61 De bloedbeeldafwijkingen kwamen zelden tot zeer zelden voor en deden zich tussen twee weken en vijf maanden na aanvang van het gebruik van etanercept voor. Het betrof drie gevallen van aplastische anemie en zeven gevallen van pancytopenie. Vijf van deze patiënten zijn vervolgens aan sepsis overleden. De EMEA beveelt aan om zeer voorzichtig te zijn met het gebruik van etanercept bij patiënten met een voorgeschiedenis van bloedbeeldafwijkingen.61 Tevens dienen patiënten te worden gewaarschuwd dat zij bij symptomen die kunnen wijzen op bloedbeeldafwijkingen (aanhoudende koorts, een zere keel, bleekheid, het gemakkelijker ontstaan van blauwe plekken of bloedingen) direct contact moeten opnemen met hun arts. Het bloedbeeld van deze patiënten dient met spoed te worden gecontroleerd.7 61 Ook met adalimumab is klinisch belangrijke cytopenie gemeld.6 Wanneer bloedbeeldafwijkingen worden geconstateerd, dient de behandeling te worden gestaakt.
Ook is er melding gemaakt van een aantal gevallen van demyeliniserende aandoeningen bij patiënten die werden behandeld met etanercept.61 Bij patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel waar het gebruik van een TNF-α-antagonist wordt overwogen, dient een zorgvuldige afweging, inclusief een neurologisch onderzoek, te worden gemaakt.
Er zijn enkele casuïstische mededelingen verschenen van patiënten die een systemische lupus erythematosus of een subacute cutane lupus erythematosus ontwikkelden tijdens behandeling met etanercept.62 Na staken van de behandeling verbeterden de aandoeningen.
Contra-indicaties. Behandeling met een TNF-α-antagonist is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Voor infliximab is overgevoeligheid voor muizenproteïnen eveneens een contra-indicatie. Voorts zijn actieve tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische infecties, contra-indicaties voor het gebruik van TNF-α-antagonisten. Bij matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) is behandeling met infliximab of adalimumab gecontraïndiceerd.6 8 63 Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer etanercept wordt gebruikt bij patiënten met congestief hartfalen.7 De dosis etanercept hoeft niet te worden gewijzigd bij nier- of leverfunctiestoornissen. Adalimumab en infliximab zijn niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met etanercept en anakinra (een interleukine-1-receptorantagonist) werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld dan bij patiënten die met een van de twee middelen werden behandeld.64 Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie en deze wordt daarom afgeraden.7 Ook de combinatie van infliximab of adalimumab met anakinra wordt om dezelfde reden ontraden.6 8 Er zijn aanwijzingen dat bij combinatiebehandeling van infliximab met methotrexaat de vorming van antilichamen tegen infliximab in mindere mate optreedt dan bij monotherapie.8 
Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Uit onderzoek met infliximab bij muizen bleek geen aanwijzing van zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.8 Postmarketing meldingen van ongeveer 300 zwangerschappen tijdens het gebruik van infliximab, wijzen niet op onverwachte effecten op het resultaat van de zwangerschap.8 Over gebruik van de andere TNF-α-antagonisten tijdens de zwangerschap bij de mens is weinig bekend.6 7 Deze middelen zouden door hun remmende werking op TNF-α bij toediening tijdens de zwangerschap invloed kunnen hebben op de immuunrespons bij de pasgeborene. De beschikbare klinische ervaring is te beperkt om een risico uit te sluiten. De toediening van TNF-α-antagonisten tijdens de zwangerschap wordt ontraden. 
Het is niet bekend of TNF-α-antagonisten worden uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de moedermelk, dienen vrouwen die worden behandeld met adalimumab of infliximab de borstvoeding te onderbreken tot ten minste vijf of zes maanden na de laatste behandeling.6 8 Voor etanercept wordt een veiligheidsmarge van twee tot drie weken aanbevolen.7

 

 

 


Terug naar boven

 

Naast de onderzoeken naar nieuwe indicaties, zoals colitis ulcerosa en astma, voor de drie in Nederland beschikbare middelen lopen er ook diverse onderzoeken met andere TNF-α-antagonisten, zoals nerelimomab, CDP-571, certolizumab pegol, delmitide en onercept.3 65 De ontwikkeling van onercept, dat onder meer werd onderzocht bij psoriasis, artritis psoriatica en ziekte van Crohn, is gestopt wegens ernstige bijwerkingen.
Hoewel de beschikbare TNF-α-antagonisten voor veel patiënten een uitkomst zijn, wordt er bij circa 30% van de reumapatiënten geen verbetering van 20% van de ACR bereikt. Ook is tot nu toe niet aangetoond dat door behandeling met een TNF-α-antagonist genezing van de ziekte plaatsvindt. Nieuwe methoden om TNF-α te remmen zijn hiervoor in ontwikkeling. De eerste onderzoeken bij gezonde vrijwilligers met 'pegylated soluble TNF-α receptor type 1' zijn gestart.1
Een ander aantrekkelijk doelwit lijkt het 'TNF-a-converting enzyme' (TACE), dat het aan celoppervlak gebonden TNF-α splitst, zodat het cytokine in opgeloste vorm vrijkomt. De tot nog toe gerapporteerde resultaten van de gecontroleerde onderzoeken met TACE-remmers zijn alle negatief. Een ander molecuul in ontwikkeling is het CDP870, een anti-TNF-α-antilichaam fragment, dat is gepegyleerd om daarmee zijn uitscheidingshalveringstijd te verlengen.1 Onderzoek naar orale vormen van TNF-α-antagonisten is tot op heden niet gepubliceerd.

 

 

Terug naar boven

Plaatsbepaling

 

TNF-α-antagonisten zijn middelen die zich binden aan tumornecrosefactor-α (TNF-α), een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van ontstekingen. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat het blokkeren van TNF-α kan leiden tot het afremmen van het chronische ontstekingsproces dat gepaard gaat met een aantal auto-immuunziekten. Het precieze werkingsmechanisme van de TNF-α-remmers is niet bekend. TNF-α-antagonisten kunnen de ontsteking afremmen, maar het is niet duidelijk of ze ook een rol zouden kunnen spelen, al dan niet in combinatie met andere 'Disease Modifying AntiRheumatic Drugs' (DMARD's), in het genezen van de ontsteking.
Op grond van de resultaten van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek kan het volgende worden vastgesteld. Adalimumab, etanercept en infliximab, al dan niet in combinatie met andere DMARD's, zijn werkzaam bij de behandeling van reumatoïde artritis. Daarbij zijn zowel patiënten met therapiefalen op conventionele behandeling, als patiënten met een ernstige vorm van reuma die nooit eerder werden behandeld met DMARD's, onderzocht.
In één onderzoek bleek etanercept werkzaam bij kinderen en jongeren van 4 tot 17 jaar met polyarticulaire juveniele artritis die onvoldoende reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen.
Etanercept en infliximab bleken werkzaam bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige vormen van plaquepsoriasis. Het is niet duidelijk of het patiënten betrof die therapiefalen toonden op standaardbehandeling.
Adalimumab, etanercept en infliximab bleken werkzaam in de behandeling van artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op behandeling met DMARD's.
De drie beschikbare TNF-α-antagonisten zijn werkzaam gebleken bij de behandeling van ernstige spondylitis ankylopoetica. Omdat patiënten met volledige ankylose waren uitgesloten van de meeste onderzoeken is werkzaamheid bij deze patiëntengroep niet aangetoond.
Infliximab bleek werkzaam bij de behandeling van ziekte van Crohn met en zonder fistulae bij patiënten met onvoldoende respons op standaardbehandeling. Etanercept bleek niet werkzaam bij deze indicatie. Infliximab bleek ook werkzaam in de behandeling van colitis ulcerosa (Gebu 2006; 40: 17-24 en 29-35).
De werkzaamheid van TNF-α-antagonisten voor andere indicaties is momenteel niet onderbouwd.
Voor de bovenvermelde indicaties, zijn TNF-α-antagonisten geregistreerd voor gebruik bij patiënten die onvoldoende respons toonden op standaardbehandeling. Alleen bij reumatoïde artritis is ook gebruik als initiële behandeling geregistreerd. In een aantal indicaties worden de TNF-α-remmers gebruikt in combinatie met methotrexaat. Combinatietherapie kan leiden tot een grotere werkzaamheid dan monotherapie.
De meeste onderzoeken hebben een maximale onderzoeksduur van 6 tot 12 maanden. Voor reumatoïde artritis zijn resultaten van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek na twee jaar behandeling bekend. Ondanks het feit dat het hier middelen betreft voor de mogelijk levenslange behandeling van chronische ziekten, is het voor geen enkele indicatie duidelijk wat de werkzaamheid en veiligheid van deze middelen is op lange termijn.
Hoewel tot nu toe de meest gemelde bijwerkingen licht van aard zijn, kunnen met TNF-α-antagonisten ernstige, levensbedreigende ongewenste effecten optreden. Uit een recente meta-analyse over behandeling van reumatoïde artritis met adalimumab of infliximab, bleek een verhoogd risico van maligniteiten en ernstige infecties.
Een deel van de patiënten reageert niet of onvoldoende op TNF-α-antagonisten. In de 1B-teksten wordt aanbevolen de behandeling te stoppen indien na 12 weken geen of onvoldoende respons wordt bereikt. De klinische betekenis van de kleine winst op gebied van radiologische progressie is momenteel niet duidelijk, maar doet vermoeden dat TNF-α-antagonisten werkzaam zijn bij het tegengaan van progressie van de gewrichtsschade. Er zijn tot op heden geen resultaten bekend van directe vergelijkende onderzoeken tussen de TNF-α-antagonisten onderling. Ook vergelijkend onderzoek met standaardtherapie ontbreekt grotendeels.
Adalimumab en etanercept kunnen alleen op machtiging worden voorgeschreven en worden geleverd volgens een uniek afleveringssysteem dat buiten de apotheek kan verlopen. Infliximab kan alleen in het ziekenhuis worden toegediend. Het betreft hier medicatie die zeer prijzig is. Een exacte plaatsbepaling van de TNF-α-antagonisten kan nog niet worden gegeven. Hoewel deze middelen uitkomst kunnen bieden bij patiënten met chronisch invaliderende ziekte die niet reageren op standaardbehandeling, moeten werkzaamheid en veiligheid op langere termijn nauwlettend worden gevolgd. Vooralsnog is het voorschrijven van deze middelen voorbehouden aan specialisten.

 

 

Trefwoorden: TNF-α-antagonisten, reumatoïde artritis, juveniele artritis, psoriasis, artritis psoriatica, ziekte van Bechterew, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, astma

 

Stofnaam Merknaam®
adalimumab Humira
anakinra Kineret
ciclosporine merkloos, Neoral, Sandimmune
etanercept Enbrel
infliximab Remicade
methotrexaat merkloos, Emthexate, Ledertrexate, Metoject


1. Efthimiou P, Markenson JA. Role of biological agents in immune-mediated inflammatory disease. South Med J 2005; 98: 192-204.
2. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001; 345: 340-350.
3. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-916.
4. Bos WE, Thio HB, Neumann HA, Fits L van der, Prens EP. Nieuwe systemische behandelingen bij psoriasis: etanercept, infliximab, adalimumab, efalizumab en alefacept. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1065-1070.
5. Breedveld FC. Antagonisten van tumornecrosisfactor: infliximab, adalimumab en etanercept. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: 2273-2277.
6. Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van adalimumab (Humira®).
7. Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van etanercept (Enbrel®).
8. Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van infliximab (Remicade®).
9. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 478-486.
10. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337: 141-147.
11. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RM, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253-259.
12. Elliot MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1105-1110.
13. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumour necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552-1563.
14. Lipsky PE, Heijde DMFM van der, StClair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1594-1602.
15. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotreaxate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-1593.
16. Maini R, StClair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999; 354: 1932-1939.
17. Navarro-Sabia F, Ariza-Ariza R, Hernandez-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane Database Syst Rev 2005, issue 3.
18. Blumenauer B, Judd M, Cranney A, Burls A, Coyle D, Hochberg M, et al. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. The Cochrane Database Syst Rev 2003, issue 3.
19. Blumenauer B, Judd M, Wells G, Burls A, Cranney A, Hochberg M, et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. The Cochrane Database Syst Rev 2002, issue 3.
20. Tijhuis GJ, Putte LB van de, Breedveld FC. Behandeling van reumatoïde artritis door blokkade van tumornecrosisfactor met infliximab of etanercept. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1880-1885.
21. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, Vollenhoven R van, et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: 26-37.
22. Klareskog L, Heijde D van der, Jager J de, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675-681.
23. Heijde D van der, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Geomes J, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006; 54: 1063-1074.
24. St.Clair EW, Heijde DMFM van der, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432-3443.
25. Quinn MA, Conaghan PG, O`Connor PJ, Karim Z, Greenstein A, Brown A, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 27-35.
26. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342: 763-769.
27. Smith JA, Thompson DJS, Whitcup SM, Suhler E, Clarke G, Smith S, et al. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53: 18-23.
28. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: 2014-2022.
29. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006; 367: 29-35.
30. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139: 1627-1632.
31. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152: 1304-1312.
32. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 534-542.
33. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005; 366: 1367-1374.
34. Mease PJ, Galdman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EHS, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 3279-3289.
35. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 385-390.
36. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis. Safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-2272.
37. Antoni C, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 1227-1236.
38. Antoni C, Krueger GG, Vlam K de, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150-1157.
39. Gladmann DD. Traditional and newer therapeutic options for psoriatic arthritis. An evidence based review. Drugs 2005; 65: 1223-1238.
40. Gorman JD, Sack KE, Davis JC. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a. N Engl J Med 2002; 346: 1349-1356.
41. Heijde D van der, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 2136-2146.
42. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1667-1675.
43. Davis JC, Heijde D van der, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis. A randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230-3236.
44. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1594-1600.
45. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-1193.
46. Heijde D van der, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of s randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-591.
47. Howart PH, Babu KS, Arshad HS, Lau L, Buckley M, McConnell W, et al. Tumour necrosis factor (TNFa) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005; 60: 1012-1018.
48. Berry MA, Hargadon B, Shelly M, Parker D, Shaw DE, Green RH, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor a in refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 697-708.
49. Thomas KW, Hunninghake GW. Sarcoidosis. JAMA 2003; 289: 3300-3303.
50. Yee AMF, Pochapin MB. Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-? therapy. Ann Intern Med 2001; 135: 27-31.
51. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, Kaklamanis P, Markomichelakis NN. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet 2001; 358: 295-296.
52. Drewe E, McDermott EM, Powell RJ. Treatment of the nephrotic syndrome with etanercept in patients with TRAPS. N Engl J Med 2000; 343: 1044-1045.
53. Jaturi J, Lutton S, Murphy B, Trebisky B, Karam MA, Hussein M. Treatment with TNF-r Enbrel for amyloidosis (AL). Blood 2000; 96: 166A.
54. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet 2003; 361: 1111-1118.
55. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure. Results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109: 1594-1602.
56. Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure. Circulation 2003; 107: 3133-3140.
57. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285.
58. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD, Pangan AL, Kupper H, Fitzpatrick SB, et al. Safety analysis of adalimumab (Humira) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65: 889-894.
59. Centocor, Shering-Plough. Belangrijke veiligheidsinformatie: Mededelingen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij adolescenten en jong volwassen patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld zijn met Remicade (infliximab). 12 juni 2006.
60. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/444500en.pdf.
61. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3087100en.pdf.
62. Shakoor N, Michalska M, Harris CA, Block JA. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet 2002; 359: 579-580.
63. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/325701en.pdf.
64. Genovese MC, Cohen S, Moreland R, Lium D, Robbins S, Newmark R, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthr Rheum 2004; 50: 1412-1419.
65. Ardizzone S, Porro GB. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. Drugs 2005; 65: 2253-2286.       

 

Auteurs

  • mw drs L. Kuiper