In het kort Lees artikel

Tirbanibuline bij actinische keratose


Actinische keratose is een veel voorkomende dermatologische aandoening die kan ontaarden in plaveiselcelcarcinoom. Een aantal laesies bij elkaar (actinische veldverandering) wordt op dit moment meestal behandeld met fluorouracilcrème, het middel van eerste keuze. In juli 2021 is een zalf met tirbanibuline geregistreerd voor de behandeling van actinische keratose (Klisyri®). Tirbanibuline is de eerste tyrosinekinaseremmer die cutaan wordt toegepast. In een indirecte vergelijking door middel van een netwerk meta-analyse zijn geen significante verschillen in effectiviteit gevonden tussen tirbanibulinezalf, fluorouracilcrème en imiquimodcrème. 

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Bij een actinische veldverandering verdwijnen de laesies volledig bij een significant hoger percentage van de patiënten behandeld met tirbanibulinezalf ten opzichte van placebo (49% vs. 9%).
  • Bij 71% van de behandelde patiënten keren de laesies terug of ontstaan nieuwe laesies in het behandelde gebied. Dit is vergelijkbaar met de bestaande therapieën.
  • In een indirecte vergelijking door middel van een netwerk meta-analyse kon geen verschil in effectiviteit worden aangetoond tussen tirbanibulinezalf en fluorouracilcrème of imiquimodcrème.
  • Door ontbreken van direct vergelijkend onderzoek is een plaatsbepaling ten opzichte van de bestaande behandelmethoden niet mogelijk. 
  • Voordelen van de therapie met tirbanibulinezalf zijn de korte behandelingsduur (5 dagen) en de mogelijk milde bijwerkingen, nadelen zijn het gebrek aan ervaring en de hogere prijs. 
  • Op basis van bovenstaande punten is de pilwaardering voor tirbanibulinezalf: +/-
Pilwaardering: +/- matig (wat is dit?)

Actinische keratose is een afwijking in de verhoorning van de huid die wordt veroorzaakt door uv-straling. Deze huidaandoening kan ontaarden in een maligne vorm, namelijk plaveiselcelcarcinoom. Dat is de reden dat vaak wordt gekozen voor behandeling van actinische keratose. Volgens de huidige richtlijnen is fluorouracilcrème de eerstekeuzebehandeling van een groep actinische keratose-laesies, de zogenaamde actinische veldverandering.1 In juli 2021 is een zalf met de cutane tyrosinekinaseremmer tirbanibuline (Klisyri®) geregistreerd. Tirbanibuline verstoort de signaaloverdracht in de cellen en zorgt voor een snellere apoptose van de actinische laesies. Orale tyrosinekinaseremmers zoals imatinib worden al enige tijd ingezet bij verschillende vormen van kanker.

Uit placebogecontroleerd onderzoek blijkt dat bij behandeling met tirbanibulinezalf de actinische keratose-laesies bij 49% van de patiënten binnen 8 weken volledig zijn verdwenen, maar bij 71% van de patiënten komen deze binnen een jaar weer terug of ontstaan nieuwe laesies.2 Bij andere therapieën ligt dit recidiefpercentage op 10% tot 72%.1 Tirbanibuline is niet direct vergeleken met de andere behandelingsmethoden van actinische keratose, maar recent is wel een netwerk meta-analyse gepubliceerd.3 In deze netwerk meta-analyse werd geen significant verschil in effectiviteit tussen tirbanibuline en imiquimod of fluorouracil gevonden. Beperkingen van deze netwerk meta-analyse waren het kleine aantal ingesloten onderzoeken, het ontbreken van onderzoek met directe vergelijkingen met tirbanibuline en de heterogene opzet van de verschillende onderzoeken, zoals verschillen in de soort, plaats en hoeveelheid van de laesies en het tijdstip van de uitkomstmeting.


Er is geen absolute medische reden om een solitaire laesie van actinische keratose te behandelen, maar behandeling is vaak wenselijk omdat het onderscheid tussen actinische keratose en beginnend plaveiselcelcarcinoom lastig is vast te stellen. Ook kunnen er patiëntgerelateerde redenen zijn om te behandelen, zoals het cosmetische aspect, irritatie, branderig of pijnlijk gevoel van de laesie of een vorm van huidkanker in de anamnese.

Bij één enkele laesie is cryotherapie met vloeibare stikstof de eerste keuze.1 In de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen wordt echter ook fluorouracilcrème als behandeling genoemd.4 Bij therapieresistente of hyperkeratotische laesies of bij laesies op het onderbeen is curettage de behandeling van keuze.1

Bij actinische veldverandering is de kans op maligne ontaarding en daarmee ook de noodzaak tot behandeling groter dan bij een solitaire laesie. Een behandeling met tweemaal per dag fluorouracilcrème gedurende 4 weken is eerste keus. Indien deze crème niet effectief is of als een lagere toedieningsfrequentie gewenst is, kan gedurende 4 weken driemaal per week imiquimodcrème worden toegepast. Als de patiënt de veldverandering niet kan insmeren of niet therapietrouw is, kan fotodynamische therapie worden overwogen.1


Er zijn tegelijkertijd twee gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken naar de effectiviteit van 1% tirbanibulinezalf uitgevoerd met dezelfde onderzoeksopzet. De resultaten daarvan werden in één artikel gepubliceerd.2 

Onderzoeksopzet

In de onderzoeken werden patiënten met actinische keratose geïncludeerd met vier tot acht laesies in een aaneengesloten gebied van 25 cm2 in het gezicht of op de hoofdhuid. Zij werden gerandomiseerd naar een groep die werd behandeld met tirbanibulinezalf en een groep die werd behandeld met dezelfde basiszalf zonder tirbanibuline. In de tirbanibulinegroep werden tweemaal zoveel patiënten met gezichtslaesies als hoofdhuidlaesies geïncludeerd. Op de eerste dag werd het in te smeren gebied gemarkeerd en werden de patiënten geïnstrueerd hoe de zalf moest worden toegepast. De patiënten brachten de zalf zelf eenmaal per dag aan gedurende 5 dagen. 

De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten bij wie de actinische keratose-laesies binnen 57 dagen (8 weken) volledig was verdwenen. Deze patiënten werden gedurende een jaar gevolgd om te bepalen of de laesies op dezelfde plaats terugkwamen of op nieuwe plaatsen ontstonden. Als secundaire uitkomstmaat werd het percentage patiënten bepaald bij wie tenminste 75% van de laesies was verdwenen. Gegevens van bijwerkingen werden verzameld en zes lokale huidreacties (erytheem, schilfering, korstvorming, zwelling, blaasjes en zweertjes) werden apart gescoord op een vierpuntsschaal van 0 (afwezig) tot 3 (ernstig), met een maximaal opgetelde score van 18. 

Resultaten

In beide onderzoeken werden 351 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar waarvan 87% mannen. Het betrof hoogrisicopatiënten, de meeste patiënten (79%) werden eerder behandeld voor actinische keratose en 45% had eerder huidkanker. 

De resultaten van de primaire uitkomstmaat (volledige verdwijning van de laesies binnen 57 dagen) en de secundaire uitkomstmaat (tenminste 75% afname van de actinische keratose-laesies binnen 57 dagen) zijn weergegeven in tabel 1. Bij 49% van de patiënten in de samengevoegde tirbanibulinegroepen waren de laesies volledig verdwenen ten opzichte van 9% in de samengevoegde placebogroepen, een verschil van 41% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 35 tot 47%), met een NNT van 2,4 (2,1 tot 2,8). Bij 72% van de patiënten in de samengevoegde tirbanibulinegroepen was het aantal laesies met meer dan 75% afgenomen ten opzichte van 18% in de samengevoegde placebogroepen, een verschil van 54% (48 tot 60%), met een NNT van 1,9 (1,7 tot 2,1).

Tabel 1. Resultaten primaire/secundaire uitkomst tirbanibulinezalf vs. placebo2

 

Onderzoek 1

Onderzoek 2

Samengevoegde onderzoeken

Uitkomstmaat

TBB (%)

placebo (%)

TBB (%)

placebo (%)

TBB (%)

placebo (%)

verschil (%) [95%BI]

Primair: 100% verdwenen laesies

44

5

54

13

49

9

41 [35 tot 47]

Secundair: ≥75% afname laesies

68

16

76

20

72

18

54 [48 tot 60]

TBB: tirbanibulinegroep BI: betrouwbaarheidsinterval

Bij 71% van de patiënten bij wie de laesies volledig waren verdwenen, ontstonden binnen een jaar nieuwe laesies in het behandelde huidgebied of keerden de laesies terug op dezelfde plaats. 

Bijwerkingen

De score van de zes apart bijgehouden lokale huidreacties in de samengevoegde tirbanibulinegroepen was maximaal op de achtste dag na de start van de behandeling. In het eerste onderzoek bedroeg de score 4,0 en in de tweede 4,3. Op dag 29 waren deze huidreacties weer op het niveau van de start van de behandeling (score 0,6). Van de zes geobserveerde huidreacties kwamen erytheem (mild 22%, matig 63%, ernstig 6%) en schilfering (mild 26%, matig 47%, ernstig 9%) het meeste voor. 

Overige bijwerkingen werden in de twee samengevoegde onderzoeken in gelijke mate gerapporteerd in de tirbanibulinegroep (35%) en placebogroep (36%). De bijwerkingen die meer voorkwamen in de tirbanibulinegroep dan in de placebogroep waren pijn (10% vs. 3%) en jeuk (9% vs. 6%) op de plaats van behandeling. Deze bijwerkingen verdwenen weer spontaan. Plaveiselcelcarcinoom ontwikkelde zich bij 9 van de 702 patiënten (1,3%) buiten het behandelde gebied en bij één patiënt (0,1%) in het met tirbanibuline behandelde gebied.


Er zijn tot op heden geen onderzoeken uitgevoerd die de behandeling van actinische keratose met tirbanibulinezalf direct vergelijken met bestaande behandelmethoden zoals behandeling met fluorouracilcrème en imiquimodcrème. In het Ge-Bu is eerder beschreven dat fluorouracilcrème het meest effectief is bij een veldbehandeling van actinische keratose in het hoofd-halsgebied in vergelijking met imiquimodcrème of methylaminolevulinaatcrème plus fotodynamische therapie.5 Ook de in 2021 herziene richtlijn Actinische Keratose van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie beveelt fluorouracilcrème aan als eerstekeuzebehandeling bij actinische veldverandering.1 De fluorouracilcrème heeft ook uit oogpunt van kosteneffectiviteit de voorkeur.

Netwerk meta-analyse

In 2022 is een netwerk meta-analyse gepubliceerd, waarin tirbanibulinezalf bij actinische keratose werd vergeleken met onder andere fluorouracilcrème en imiquimodcrème met betrekking tot de effectiviteit van de behandeling en de bijwerkingen.3 Als maat voor de effectiviteit werd de volledige verdwijning van de laesies genomen, uitgedrukt als odds ratio. De onderzochte bijwerkingen waren ernstige huidreacties. In de netwerk meta-analyse werden 35 studies geïncludeerd, waaronder twee met tirbanibuline, twee met fluorouracil 5% en zes met imiquimod 5%. In tabel 2 zijn de resultaten van deze analyse weergegeven. 

Tabel 2. Resultaten van de indirecte vergelijking tussen tirbanibulinezalf, fluorouracilcrème en imiquimodcrème3

 

100% verdwenen laesies OR (95%BI)

Ernstige huidreacties (%)

Voortijdig stoppen door bijwerking (%)

Tirbanibulinezalf 1%

11,1 (6,2 - 20,9)

0 tot 11%

0

Fluorouracilcrème 5%

35,0 (10,2 - 164,4)

Geen gegevens

0

Imiquimodcrème 5%

17,9 (9,1 - 36,6)

0 tot 31%

0 tot 1,6%

 BI: betrouwbaarheidsinterval, OR: odds ratio

Hoewel de puntschatting van de odds ratio van de behandeling met fluorouracilcrème het hoogst is, is het betrouwbaarheidsinterval ervan zeer groot. Gezien de overlap met de betrouwbaarheidsintervallen van de behandelingen met tirbanibulinezalf en imiquimodcrème kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over verschillen in effectiviteit tussen de drie behandelmethoden. Op basis van de uitkomsten van de netwerk meta-analyse kan geen van de drie therapieën als superieur ten opzichte van de beide andere worden beschouwd. Uit deze netwerk meta-analyse zijn ook geen robuuste conclusies te trekken over de aanwezigheid van bijwerkingen en het voortijdig stoppen van de behandeling door het ontbreken van deze gegevens. 

Langetermijneffect behandeling

Actinische keratose wordt steeds meer beschouwd als een chronische ziekte, waarbij het voorkomen van plaveiselcelcarcinoom het behandeldoel is.6 Het is daarom belangrijk de ‘recurrence rate’ (terugkeer van actinische keratose-laesies of nieuwe laesies in het behandelde gebied) en het effect van de behandeling op lange termijn te bepalen. De recurrence rate van tirbanibulinezalf is 71% binnen een jaar, die van fluorouracilcrème 52%, van imiquimodcrème 45% en van andere therapieën 10 tot 72%.2,6,1 De Kaplan-Meier-schatting dat de actinische keratose-laesies volledig weg blijven na behandeling met tirbanibulinezalf is 23% na een jaar.2


Klisyri®

Tirbanibulinezalf (Klisyri®) is geregistreerd “voor de topische behandeling van niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratose (Olsen graad 1) in het gezicht of op de hoofdhuid bij volwassenen”. De zalf bevat 10mg/g tirbanibuline in een basis van propyleenglycol en glycerolmonostearaat 40-55. Een verpakking bevat 5 zakjes met in elk zakje 250 mg zalf voor de behandeling van een gebied van maximaal 25 cm2. De zalf wordt eenmaal per dag dun aangebracht gedurende 5 dagen.7 

Dosering en kosten

De kosten van de behandelvormen bij actinische keratose verschillen. De fluorouracilcrème is het goedkoopst. In tabel 3 is een vergelijking gemaakt van de kosten. Alle geneesmiddelen worden vergoed.8

Tabel 3. Dosering en kosten van een behandeling van actinische keratose9,10

Geneesmiddel

Toedieningsvorm en sterkte

Dosering van één kuur

Kosten* per kuur (€)

Tirbanibulinezalf (Klisyri®)

10 mg/g, 5 sachets 250 mg

1 x per dag 5 dagen.

70,00

Fluoruracilcrème (Efudix®)

50 mg/g tube 40 gram

2 x daags 4 weken

36,55

Imiquimodcrème (Aldara®)

50 mg/g 12 sachets 250 mg

1 x daags 3 x per week

53,45

Imiquimodcrème (Zyclara®)

37,5 mg/g 28 sachets 250 mg

1 x daags 3 x per week

84,94

Methyl-5-aminolevulinaatcrème (Metvix®)

160 mg/g tube 2 gram

eenmalig

187,21 (exclusief kosten fotodynamische therapie)

*gebaseerd op de in april 2022 in de G-Standaard vermelde inkoopprijs, berekend met behulp van de ‘defined daily dose’ (DDD) uitgaande van één handelsverpakking.

Werkingsmechanisme

Bij actinische keratose zijn de Src-tyrosinekinasesignalering en de polymerisatie van tubuline in de cellen sterk geactiveerd. Src-tyrokinasesignalering heeft onder meer een functie bij mitose van de keratocyt en tubuline is een van de bouwstenen van het skelet van de cel. Tirbanibuline remt en verstoort het enzym Src-tyrosinekinase, wat bij actinische keratose leidt tot apoptose van de zich snel vermenigvuldigende cellen. Daarnaast bindt tirbanibuline reversibel aan tubuline, waardoor de apoptose eveneens wordt gestimuleerd.11 

Wat is actinische keratose?

Actinische keratose is een verhoorningsstoornis van de huid, veroorzaakt door uv-straling. In Europa is de geschatte prevalentie onder de bevolking van 70 jaar en ouder 34% bij mannen en 18% bij vrouwen.12 De kleine, ruw aanvoelende plekjes komen het meest voor op chronisch door zonlicht beschenen huid. De laesies kunnen jeuken, pijnlijk zijn en irritatie of een branderig gevoel geven. Ze komen meestal voor als multipele laesies in een huidgebied, actinische veldverandering genoemd. Het grootste risico op het ontstaan van deze veldverandering lopen (kale) mannen, ouderen, mensen met een lichte huid en mensen met een onderdrukt immuunsysteem.13 De actinische veldverandering kan overgaan in plaveiselcelcarcinoom, een maligne vorm van huidkanker. Er is niet te voorspellen bij wie actinische keratose in spontane remissie gaat (15% tot 63% per laesie per jaar), en bij wie actinische keratose wel (0% tot 0,53% per laesie per jaar) of niet tot plaveiselcelcarcinoom overgaat.14,15 De kans op een maligne ontaarding is het grootst bij actinische veldverandering, laesies met een diameter groter dan 1 cm, snelgroeiende laesies en bij inflammatie, induratie, ulceratie, bloed of erytheem op of rond de laesies.1

Onderzoeksdetails

Fase 3-onderzoeken2
Onderzoeksnaam: KX01-AK-003 en KX01-AK-004
Opzet: twee identiek opgezette gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken in de Verenigde Staten
Belangrijkste insluitingscriteria: patiënten met 4 tot 8 actinische keratose laesies in een aaneengesloten gebied van 25 cm2 in het gezicht of op de hoofdhuid 
Belangrijkste uitsluitingscriteria: onrustige actinische keratose, open wond of huidkanker nabij het in te smeren gebied, behandeling actinische keratose in de afgelopen 2 weken
Interventie: tirbanibuline 1% zalf versus placebozalf
Primair eindpunt en looptijd: percentage patiënten met 100% verdwenen actinische keratose-laesies binnen 57 dagen, looptijd 1 jaar
Belangrijke secundaire eindpunten: percentage patiënten met ten minste 75% verdwenen actinische keratose-laesies binnen 57 dagen, recidief actinische keratose-laesies binnen 1 jaar bij de patiënten met 100% verdwenen laesies
Beoogd patiëntenaantal en power: per onderzoek 300 patiënten, 90% power bij tweezijdige alfa van 0,05 
Randomisatie: 1:1 computer gegenereerd
Blindering: tirbanibuline 1% en placebozalf in gelijke verpakking voor eenmalig gebruik
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntkenmerken: per onderzoek 351 patiënten, 87% man, gemiddelde leeftijd 70 jaar
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov NTC03285477 en NTC03285490
Financiering: Athenex
Belangenverstrengeling: 11 van de 12 auteurs 
Netwerk meta-analyse3
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en netwerk meta-analyse
Primair eindpunt: percentage patiënten met 100% verdwenen laesies
Belangrijkste secundaire uitkomstmaten: ernstige huidreacties, voortijdig stoppen van de behandeling
Insluitingscriteria: gerandomiseerd onderzoek met in Europa toegepaste behandeling bij patiënten met actinische keratose (graad I/II/III) in het gezicht of op de hoofdhuid
Uitsluitingscriterium: onderzoek bij patiënten met orgaantransplantatie
Aantal geanalyseerde artikelen: 2.712, waarvan 35 geïncludeerd
Aantal patiënten: 8.758, waarvan 752 in 2 onderzoeken met tirbanibuline, 1.465 in 2 onderzoeken met fluorouracil 5% en 1.244 in 6 onderzoeken met imiquimod 5%
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA
Methode vaststellen risico op bias: Cochrane risk of bias tool versie 1.0
Beperkingen genoemd door auteurs: 9% van de onderzoeken heeft laag risico op bias, niet-optimale blindering, heterogene opzet van de onderzoeken, verschillende placebo’s, verschillend meettijdstip, inconsistente melding van bijwerkingen
Registratie protocol: Prospero: CRD42020194104
Financiering: Almirall
Belangenverstrengeling: 6 van de 6 auteurs

  1. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Richtlijn NVDV Actinische keratose 2021. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/actinische_keratose/startpagina_-_actinische_keratose_ak.html. Geraadpleegd op 20-02-2022.
  2. Blauvelt A, Kempers S, Lain E, Schlesinger T, Tyring S, Forman S, et al. Phase 3 Tirbanibulin for Actinic Keratosis Group. Phase 3 Trials of Tirbanibulin Ointment for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384(6):512-520. doi: 10.1056/NEJMoa2024040. 
  3. Heppt MV, Dykukha I, Graziadio S, Salido-Vallejo R, Chapman-Rounds M, Edwards M. Comparative Efficacy and Safety of Tirbanibulin for Actinic Keratosis of the Face and Scalp in Europe: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Med. 2022 Mar 16;11(6):1654. doi: 10.3390/jcm11061654.
  4. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen. 2017. laatste aanpassing maart 2017. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/verdachte-huidafwijkingen.
  5. Kerst AJ, Janssens HJ. Behandeling actinische keratose met 5-FU-crème. Gebu. 2019;53(9):81-85.
  6. Steeb T, Wessely A, Petzold A, Brinker TJ, Schmitz L, Leiter U, et al. Evaluation of Long-term Clearance Rates of Interventions for Actinic Keratosis: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2021 Sep 1;157(9):1066-1077. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.2779. 
  7. EMA. Productinformatie Klisyri®. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/klisyri-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 20-02-2022.
  8. Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten.nl. Kosten Klisyri zalf 10mg/g in sachet. Via: https://www.medicijnkosten.nl/medicijn?artikel=KLISYRI+ZALF+10MG%2FG+IN+SACHET&id=457a55dfeab82fa93105b2a91df67733. Geraadpleegd op 16-04-2022.
  9. G-Standaard april 2021. Via KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 16-04-2022.
  10. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2022. Via: https://kennisbank.knmp.nl/login?destination=.
  11. Gilchrest BA. Tirbanibulin: A New Topical Therapy for Actinic Keratoses With a Novel Mechanism of Action and Improved Ease of Use. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021 Oct;10(10):1126-1129. doi: 10.1002/cpdd.1024. 
  12. Cramer P, Stockfleth E. Actinic keratosis: where do we stand and where is the future going to take us? Expert Opin Emerg Drugs. 2020 Mar;25(1):49-58. doi: 10.1080/14728214.2020.1730810. 
  13. Willenbrink TJ, Ruiz ES, Cornejo CM, Schmults CD, Arron ST, Jambusaria-Pahlajani A. Field cancerization: Definition, epidemiology, risk factors, and outcomes. J Am Acad Dermatol. 2020 Sep;83(3):709-717. doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.126. 
  14. Bakshi A, Shafi R, Nelson J, Cantrell WC, Subhadarshani S, Andea A, et al. The clinical course of actinic keratosis correlates with underlying molecular mechanisms. Br J Dermatol. 2020 Apr;182(4):995-1002. doi: 10.1111/bjd.18338
  15. Werner RN, Sammain A, Erdmann R, Hartmann V, Stockfleth E, Nast A. The natural history of actinic keratosis: a systematic review. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):502-18. doi: 10.1111/bjd.12420. 

Auteurs

  • Erik P. Schwarz, apotheker n.p.