Tips voor het verkrijgen en in stand houden van patenten en het vergroten van het marktaandeel

In Gebu 2006; 40: 111-121 is aandacht besteed aan het verschil tussen ’doing business’ (zakendoen) en ’doing science’ (wetenschap bedrijven). Als dat verschil niet nauwkeurig wordt bewaakt, dan zal de wetenschap schade leiden. Eén van de terreinen waarvoor dit opgaat, is het terrein van de marktexclusiviteit van geneesmiddelen. In Gebu 2006; 40: 111-121 werden al enkele mogelijkheden voor patentverlenging van een geneesmiddel aangestipt. In dit artikel komen wij op deze vormen van doing business terug en worden soms op ironische wijze ’innovatieve’ manieren aangegeven hoe de exclusieve marktrechten van een geneesmiddel zo lang mogelijk in stand kunnen worden gehouden en het marktaandeel kan worden behouden of vergroot. Dit kan onder meer door een handelsvergunning voor een zogenaamd nieuw geneesmiddel te verkrijgen, door de formulering of dosering van een bestaand middel te veranderen of een middel voor een nieuwe indicatie te registreren.

I. Nieuw geneesmiddel. Na het verkrijgen van een handelsvergunning voor een geneesmiddel, krijgt de vergunninghouder voor gemiddeld acht tot tien jaar de exclusieve marktrechten. Als deze rechten dreigen te verlopen, kan een ’nieuw’ geneesmiddel worden ontwikkeld, bijvoorbeeld door een bestaand geneesmiddel op moleculair niveau te wijzigen zonder dat dit product therapeutisch relevante voordelen heeft, met andere woorden niet werkzamer is (zie voorbeelden hieronder) maar soms wel meer bijwerkingen heeft (bv. cerivastatine (Gebu 2002; 36: 1-8)) (Gebu 2006; 40: 111-121).
1. Breng de metaboliet van een reeds beschikbaar geneesmiddel op de markt. Dit was bij Merck, Sharp and Dohme (MSD) in 2001 al bekend toen zij desloratadine (merkloos, Aerius®), de metaboliet van het eerder uit patent geraakte loratadine (merkloos, Claritine®), in de handel bracht. Vanwege het ontbreken van voordelen ten aanzien van werkzaamheid en bijwerkingen van dit afbraakproduct van loratadine adviseerde ons Amerikaanse zusterblad ’Worst pills, best pills’ het middel niet voor te schrijven.1
2. Isomerie. Ontwikkel de linksdraaiende of rechtsdraaiende enantiomeer (moleculair spiegelbeeld) van een bestaand middel of ontwikkel een enantiomeer van een racemisch mengsel. In 2000 kwam de protonpompremmer esomeprazol (merkloos, Nexium®) internationaal beschikbaar. Niet lang daarna mochten generieke varianten van omeprazol (merkloos, Losec®) worden verhandeld. De handelsvergunning van beide protonpompremmers was in handen van AstraZeneca. Esomeprazol kon zich echter niet onderscheiden van het vele malen goedkopere omeprazol (Gebu 2001; 35: 1-7).
Andere voorbeelden zijn levocetirizine (merkloos, Xyzal®) van UCB Pharma dat niet werkzamer bleek dan diens voorganger cetirizine (merkloos, Zyrtec®) (Gebu 2002; 36: 70-71), en escitalopram (merkloos, Lexapro®) en citalopram (merkloos, Cipramil®) van de firma Lundbeck, waarvan het eerstgenoemde middel wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen geen verbetering was ten opzichte van het oudere middel.2
3. Breng een andere zoutvorm of ester van een bestaand middel op de markt. GlaxoSmithKline (GSK) deed dit met succes toen zij een aanvraag voor patentverlenging van cefuroximaxetil (in het buitenland beschikbaar onder de naam Ceftin®) indiende. Ofschoon deze aanvraag in eerste instantie werd afgewezen door de registratieautoriteit vanwege het reeds beschikbaar zijn van cefuroxim (merkloos, Zinacef®), is patentverlenging na hoger beroep van de firma alsnog toegekend, omdat cefuroximaxetil als een ander middel werd beschouwd.3

II. Nieuw jasje. Steek een bestaand geneesmiddel in een nieuw jasje en onderbouw deze innovatie met farmacokinetische argumenten of verkoop het als een patiëntvriendelijker product (bv. gewone tablet en smelttablet). Laat hierbij gemakshalve klinisch relevante aspecten buiten beschouwing. Hieronder volgen enkele voorbeelden:
4. Registreer bijvoorbeeld een product met een andere dosis ongeacht of het nieuwe product werkzamer is of is aangetoond dat het minder bijwerkingen heeft dan de reeds beschikbare en goedkopere variant. Dit deed de firma Galderma toen het in 2010 doxycycline met gereguleerde afgifte (mga) 40 mg (Efracea®) op de markt bracht voor de behandeling van papulo-pustulaire laesies bij volwassen patiënten met faciale rosacea (Gebu 2010; 44: 65-66).
5. Ontwikkel een product met een verlengde werking. Eli Lilly introduceerde in 2008 een nieuw bloedglucoseverlagend middel: exenatide (Byetta®). Niet lang daarna kwam diezelfde fabrikant met een preparaat dat in plaats van tweemaal per dag slechts eenmaal per week hoefde te worden toegediend (Bydureon®). Met het oog op het behouden van een verlengde marktexclusiviteit was het verstandiger geweest dit preparaat later te introduceren.
6. Ontwerp een product met een andere toedieningsweg of toedieningsvorm ter vergroting van het marktaandeel. Van het migrainemiddel sumatriptan (merkloos, Imigran®) heeft GSK verschillende preparaten in de handel gebracht, namelijk een tablet, injectie, zetpil en neusspray. De twee laatste zijn (nog) niet als generiek product verkrijgbaar. Pfizer heeft behalve een gewone tablet ook een kauwtablet van atorvastatine (merkloos, Lipitor®) in de handel gebracht (zie ook tip 11 en tab. 2).
7. Combineer twee geneesmiddelen ’op innovatieve wijze’ in één preparaat, bij voorkeur als één van beide middelen zojuist uit patent is geraakt. In 2011 kwam AstraZeneca met het eerste combinatiepreparaat van een NSAID en een protonpompremmer (PPI): naproxen/esomeprazol (Vimovo®). Naast pijnstilling biedt dit preparaat ’100% zekerheid op inname van de PPI’.4 Wat echter zeker opvalt is het prijsverschil van het innovatieve middel en die van de afzonderlijke generieke middelen.

Tabel 1. Kostenoverzicht naproxen, esomeprazol en het combinatiepreparaat naproxen/esomeprazol.

Defined Daily Dose? (DDD). ** 500 mg tablet. *** 20 mg capsule/tablet. **** Geregistreerde dagdosering. De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online).</div>" border="0" src="/media/original/d9cc9d34-849c-4a21-a0c8-1c55cd438911_Tabel-1_promot.jpg" style="height:100px; width:363px" loading="lazy" class="img-responsive" />

 

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** 500 mg tablet. *** 20 mg capsule/tablet. **** Geregistreerde dagdosering. De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online).

 

III. Nieuwe toepassing. Dien nieuwe onderzoeksgegevens in bij de registratieautoriteiten, bij voorkeur op het moment dat de houdbaarheid van een patent dreigt te verlopen.
8. Vergroot het marktaandeel door middel van indicatie-uitbreiding en breng een middel op de markt onder een nieuwe naam. Finasteride (merkloos, Proscar®) werd initieel door MSD in de markt gezet als middel bij de behandeling van benigne prostaathyperplasie. Later is het middel gepatenteerd voor de behandeling van kaalheid bij mannen onder de merknaam Propecia®.2
Andere voorbeelden zijn sildenafil ((Viagra® voor de behandeling van erectiele dysfunctie en Revatio® ter behandeling van pulmonale hypertensie door Pfizer), atomoxetine( (Strattera®, initieel door Eli Lilly als antidepressivum op de markt gebracht en later als middel ter behandeling van Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)) en bupropion( (door GSK onder de naam Wellbutrin® als antidepressivum geïntroduceerd, later als Zyban® als hulpmiddel bij het stoppen met roken).
9. Registreer een middel waarvan het patent bijna verloopt voor toepassing bij kinderen (Gebu 2006; 40: 111-121). Dit garandeert immers zes maanden aanvullende marktexclusiviteit. De marketingafdeling van Pfizer was hiervan ongetwijfeld op de hoogte toen de firma in 2010 de indicatie van atorvastatine uitbreidde voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie bij kinderen ouder dan tien jaar, waarmee men het in november 2011 aflopende patent wist te verlengen.
10. Trek de handelsvergunning in en breng het middel opnieuw op de markt. Dat deed Genzyme Europe vanuit commerciële overwegingen met het monoklonale antilichaam alemtuzumab( (MabCampath®).5 Het middel was sinds 2001 geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische B-celleukemie. Al sinds 1991 wordt het middel ook onderzocht bij de behandeling van patiënten met multiple sclerose (MS) en recent heeft de firma hiervoor een registratieaanvraag gedaan (Gebu 2012; 46: 134-135). De handelwijze van de fabrikant kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten, artsen en apothekers met betrekking tot de bereiding en aflevering van het niet-geregistreerde geneesmiddel (off-labeltoepassing), bijvoorbeeld als er ernstige bijwerkingen voorkomen.

IV. Overige tips. Voorts zijn er andere manieren om het marktaandeel in stand te houden.
11. Verlaag de prijs van het spécialité of breng zelf een generiek product op de markt zodra het patent van het spécialité is verlopen. Thans wordt atorvastatine geproduceerd door diverse fabrikanten en heeft Pfizer zelf ook een generieke variant op de markt gebracht. 

Tabel 2. Kostenoverzicht diverse preparaten van atorvastatine.

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** De firma Pfizer verhandelt ook een generieke variant (€ 4,01 per mnd.). *** De hoogste kosten (€ 33,38) worden vertegenwoordigd door Lipitor® kauwtablet. De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online).

 

12. Frustreer concurrenten die een generieke variant op de markt willen brengen, bijvoorbeeld door een rechtszaak aan te spannen. In de Verenigde Staten (VS) wist Pfizer het patent van sildenafil tot 2019 te verlengen ondanks pogingen van Teva om dit tegen te houden. In Canada was de producent van generieke geneesmiddelen wel succesvol en werd een streep gehaald door het patent. Pfizer verlaagde daarom de prijs van sildenafil in Canada aanzienlijk (tip 11).6

Plaatsbepaling

In Gebu 2005; 39: 95-101 werd vastgesteld dat van de geneesmiddelen die de meeste kosten veroorzaken een aanzienlijk deel door een patent wordt beschermd (zie ook tab. 1 en 2). Bij het verlopen van een patent zullen de voorschrijfkosten voor het betreffende geneesmiddel aanzienlijk dalen. In dit artikel zijn een aantal manieren beschreven om geneesmiddelenpatenten te verkrijgen en te behouden als deze dreigen te verlopen. Dit kan bijvoorbeeld door een nieuw en duurder patentgeneesmiddel te introduceren dat sterk lijkt op een reeds bestaand geneesmiddel, dat doorgaans niet werkzamer is en waarvan de bijwerkingen op de lange termijn onvoldoende bekend zijn. Het verdient aanbeveling om geneesmiddelen voor te schrijven waarvan de werkzaamheid op de lange termijn, bij voorkeur op harde eindpunten, is aangetoond en waarvan de langetermijnbijwerkingen bekend zijn. Dit geldt niet voor commerciële innovaties die vaak geen therapeutische maar doorgaans een financiële winst lijken te beogen. Door zich af te vragen wat de klinische relevantie is van patentverlengingen van zogenaamd nieuwe geneesmiddelen en wat de bewijzen op harde eindpunten zijn, kunnen artsen en apothekers het verschil tussen doing science en doing business helpen te bewaken.