Tiotropium bij COPD en risico op overlijden

Achtergrond. In Gebu 2014; 48: 12 is aangegeven dat er aanwijzingen zijn dat het gebruik van tiotropium (Spiriva®) is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en risico op overlijden in vergelijking met placebo bij patiënten met COPD. Het verhoogde risico zou mogelijk samenhangen met de toedieningsvorm van tiotropium, namelijk met de toediening per vernevelaar.

Methode. In een door de fabrikant van tiotropium gesponsord gerandomiseerd dubbelblind onderzoek zijn de werkzaamheid en bijwerkingen van tiotropium toegediend per vernevelaar (Respimat®) in een eenmaal daagse dosering van 2,5 µg of 5 µg vergeleken met tiotropium toegediend als poederinhalatie (Handihaler®) in een eenmaal daagse dosering van 18 µg bij patiënten met COPD.1 Het primaire eindpunt voor veiligheid was het risico op overlijden en dat werd onderzocht in een non-inferioriteitsonderzoek met beide doseringen tiotropium per vernevelaar vergeleken met de poederinhalatie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het risico op een eerste exacerbatie en dat werd onderzocht in een superioriteitsanalyse met de dosering van 5 µg per vernevelaar vergeleken met de poederinhalatie. Ook werden de cardiovasculaire bijwerkingen onderzocht, waaronder die bij patiënten met stabiele hartaandoeningen.

Resultaat. Er namen 17.315 patiënten met COPD (geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) ≤70% van de voorspelde waarde) deel aan het onderzoek. Ook patiënten met cardiovasculaire aandoeningen mochten deelnemen aan het onderzoek, tenzij zij minder dan een half jaar geleden een myocardinfarct hadden doorgemaakt, waren opgenomen in het ziekenhuis wegens hartfalen met ’New York Heart Association’ (NYHA) klasse III of IV of als er sprake was van instabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen. Ook patiënten die minder dan vier weken geleden een exacerbatie van COPD hadden doorgemaakt, werden van deelname aan het onderzoek uitgesloten. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van de drie behandelgroepen. Zij werden gedurende een mediane duur van 2,3 jaar gevolgd. Ten aanzien van het primaire eindpunt overlijden was de vernevelaar met een dosering van 5 µg non-inferieur ten opzichte van de poederinhalator (benaderd relatief risico RR 0,96 [95%BI=0,84-1,09]) en de vernevelaar in een dosering van 2,5 µg was eveneens non-inferieur ten opzichte van de poederinhalator (RR 1,00 [0,93-1,03]). Met betrekking tot het risico op een exacerbatie was de vernevelaar niet superieur ten opzichte van de poederinhalator. Er waren geen significante verschillen in de oorzaken van overlijden en de incidentie van belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen tussen de drie groepen, zoals in het ’abstract’ staat vermeld.

Conclusie onderzoekers. Bij patiënten met COPD heeft tiotropium toegediend per vernevelaar in een dosering 2,5 µg of 5 µg een veiligheidsprofiel en werkzaamheid op het voorkomen van exacerbaties dat overeenkomt met tiotropium per poederinhalator in een dosering van 18 µg.

Plaatsbepaling

Dit onderzoek bevestigt dat er geen significant verschil is in de veiligheid en werkzaamheid van tiotropium toegediend als vernevelaar of poederinhalatie, zo geven de auteurs en de fabrikant aan. Ook in een redactioneel commentaar wordt dit nog eens aangegeven en worden de onderzoeksopzet en -uitvoering geprezen als een hoge standaard voor klinisch onderzoek.2
In een ingezonden brief worden door onafhankelijke onderzoekers kritische kanttekeningen bij de uitkomsten geplaatst.3 De uitkomstmaat overlijden door cardiovasculaire oorzaken was namelijk een samengestelde (Gebu 2009; 43: 33-34) en bestond uit myocardinfarct, plotse dood, CVA of overlijden door andere cardiovasculaire oorzaken. Het risico op deze uitkomstmaat was statistisch niet-significant verschillend tussen de drie onderzoeksgroepen. De auteurs verzuimden echter de uitkomsten op de afzonderlijke uitkomstmaten te vermelden. De schrijvers van de ingezonden brief hebben die uitkomsten wel berekend en vonden een statistisch significante associatie tussen het gebruik van tiotropium 5 µg per vernevelaar en fataal myocardinfarct in vergelijking met de poederinhalator (21/11.441 vs. 3/5.694., absoluut risicoverschil 0,1%, Number Needed to Harm (NNH) 1.000). De vergelijking met de dosering tiotropium 5 µg is de belangrijkste aangezien de ’defined daily dose’ (DDD) van tiotropium 5 µg bedraagt en de geregistreerde dosering ook 5 µg bedraagt. De schrijvers geven aan dat het gebruik van samengestelde eindpunten niet altijd adequaat is omdat het verschillen in oorzaak-specifiek overlijden, zoals door een myocardinfarct, kan maskeren. Eerder waren, zo geven zij aan, al uit observationeel onderzoek aanwijzingen gekomen voor een significante associatie tussen tiotropium 5 µg per vernevelaar en fataal myocardinfarct.4 In het besproken onderzoek werd tiotropium in verschillende doseringen en toedieningsvormen met elkaar vergeleken en was er geen placebo of andere controlebehandeling, zodat met dit onderzoek geen uitspraak kan worden gedaan over het risico op overlijden bij het gebruik van tiotropium. De bevindingen van het onderzoek geven aanleiding om de conclusies van de onderzoekers en de auteur van het redactionele commentaar (more than just reassurance) ten aanzien van de vermeende cardiale veiligheid van tiotropium in twijfel te trekken.


Literatuurreferenties
1.
Wise RA, et al. Tiotropium respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369: 1491-1501.
2. Jenkins CR. More than just reassurance on tiotropium safety [editorial]. N Engl J Med 2013; 369: 1555-1556.
3. Loke YK, et al. Tiotropium and the risk of death in COPD [correspondence]. N Engl J Med 2014; 370: 480-481.
4. Verhamme KMC, et al. Use of tiotropium Respimat soft mist inhaler versus Handihaler and mortality in patients with COPD. Eur Respir J 2013; 42: 606-615.

Auteurs

  • dr D. Bijl