Tijdsverloop tussen registratie van nieuwe geneesmiddelen in de EU en publicatie van gerandomiseerd onderzoek met actieve controlegroep

Achtergrond. De toegevoegde therapeutische waarde van een nieuw geneesmiddel kan bij toelating op de markt vaak moeilijk worden bepaald door het gebrek aan beschikbare vergelijkende onderzoeken waarin het nieuwe middel wordt vergeleken met de tot dan toe gangbare medicamenteuze behandeling. Door het ontbreken van gepubliceerde gegevens over werkzaamheid, veiligheid en doelmatigheid uit deze 'randomized clinical trials with active control group' (RaCT's) is het maken van een goede plaatsbepaling op het moment van toelating tot de markt onmogelijk. Opname van nieuwe geneesmiddelen in de vergoedingsregeling vereist een beoordeling van de therapeutische (meer)waarde. Dit vindt plaats door vergelijking met de tot dan toe gangbare therapie. Deze vergelijking, die door Commissie Farmaceutische Hulp (CFH)) wordt uitgevoerd, moet dan wel mogelijk zijn. De vorige secretaris van de CFH, Johan van Luijn, probeert deze lacune zichtbaar en kwantificeerbaar te maken. Recent verscheen een tweede onderzoeksverslag. Daarin keek hij naar de tijdsperiode tussen het moment van toelating op de Europese markt en publicatie van de bij de autorisatie gebruikte RaCT's. Voorts vergeleek hij de ongepubliceerde RaCT's met de gepubliceerde RaCT's met betrekking tot therapeutische relevantie.1

Methode. De informatie over RaCT's haalde hij uit de European Public Assessement Reports (EPAR’s) van de EMEA. Daarvoor gebruikte hij de EPAR’s van alle producten met nieuwe geneeskrachtige stoffen (met uitzondering van vaccins en diagnostica), die tussen 1999 en 2003 via een centrale procedure door de Europese Commissie zijn geregistreerd. Uitgegaan werd van de initiële EPAR-versie die ten tijde van registratie op de EMEA-website beschikbaar was.2 Om te bepalen welke onderzoeken uit de EPAR als artikel in een tijdschrift zijn gepubliceerd, werd in Medline en Embase naar onderzoeken gezocht. De zoekactie vond plaats tot 1 januari 2007 met behulp van de internationale stofnaam van het geneesmiddel en de term 'randomized controlled trial'. De eigenschappen van de gepubliceerde onderzoeken werden vergeleken met de beschrijving in de EPAR om te bepalen of het dezelfde onderzoeken betrof. Meta-analysen werden als een publicatie van een RaCT meegenomen als de afzonderlijke publicatie ontbrak.

Resultaat.
Tussen 1999 en 2003 zijn 42 nieuwe geneesmiddelen via de centrale procedure toegelaten tot de Europese markt. Van deze nieuwe geneesmiddelen zijn 116 RaCT's teruggevonden. Minder dan een derde (28%) van de RaCT's die werden gebruikt bij de centrale EU-registratie waren gepubliceerd op het moment dat het middel werd toegelaten tot de Europese markt, na één jaar was dat 59%, na twee jaar 78% en na drie jaar was dat opgelopen tot 83%. Bijna een vijfde deel van de RaCT's blijft ongepubliceerd. 85% van de niet gepubliceerde RaCT's bevat mogelijk relevante therapeutische informatie. Het is géén uitzondering dat een niet gepubliceerde RaCT de enige RaCT is die in het Europese registratieproces is gebruikt.

Conclusie onderzoekers.
De meeste RaCT's waarin nieuwe geneesmiddelen worden vergeleken met gangbare medicatie worden gepubliceerd ná het op de Europese markt komen van het nieuwe geneesmiddel. Daarom is het bij het op de markt komen niet mogelijk om een 'evidence-based' afweging te maken van de therapeutische meerwaarde van dit middel. Sommige van deze RaCT's worden helemaal niet gepubliceerd. De auteurs pleiten voor het oprichten van een kosteloos voor het publiek toegankelijk registratiesysteem waarin de RaCT's die worden gebruikt bij de registratie voor iedereen zijn te raadplegen. Dit zou een voorwaarde moeten zijn om een middel op de markt te mogen brengen.

Plaatsbepaling

Een eerder onderzoek op dit gebied door Van Luijn toonde dat minder dan de helft van de nieuwe geneesmiddelen bij het op de markt komen, was vergeleken met gangbare medicatie (Gebu 2007; 41:51-52). Nu blijkt dat minder dan één derde van de RaCT's die zijn gebruikt bij de centrale EU-registratieprocedure, is gepubliceerd op het moment dat het middel wordt toegelaten tot de Europese markt. Dit percentage loopt geleidelijk op tot 83% drie jaar later. Bijna één vijfde van de voor registratie gebruikte RaCT's blijft ongepubliceerd, terwijl deze mogelijk wel therapeutisch relevante informatie bevatten. Dit maakt het maken van een goede voorlopige plaatsbepaling bij het op de markt komen van nieuwe geneesmiddelen in de meeste gevallen onmogelijk. Soms blijft het zelfs na drie jaar nog onmogelijk om een goede plaatsbepaling te maken. De registratieautoriteit zou een dergelijke plaatsbepaling wel kunnen maken, maar dat zou dan zijn gebaseerd op ongepubliceerde gegevens hetgeen als onwenselijk wordt beschouwd.
Het openbaar maken van de beschikbare onderzoeksgegevens uit het registratiedossier zou, zoals al eerder bepleit (Gebu 2006; 40: 116), een verbetering kunnen betekenen. Terecht pleiten de auteurs voor het oprichten van een publiek toegankelijk registratiesysteem van RaCT's als onderdeel van de registratieprocedure. Verder benadrukken de auteurs dat hoewel onderzoek naar de toegevoegde waarde van een nieuw geneesmiddel geen onderdeel uitmaakt van de huidige registratie, het wel belangrijk is dat in de 'pre-marketing'-fase initiatieven worden genomen om te voldoen aan de grote behoefte aan vergelijkend onderzoek naar effectiviteit en veiligheid tussen nieuwe geneesmiddelen en gangbare medicatie op het moment dat een nieuw middel op de markt komt. Dergelijke initiatieven zouden in gang kunnen worden gezet door de politiek, waarmee een beleidswijziging tot stand kan worden gebracht.



1. Van Luijn JCF, et al. Gap in publication of comparative information on new medicines. Br J Clin Pharmacol epub ahead of print
2. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. European Public Assessment Reports, 2006. http://emea.europa.eu/ 

Auteurs

  • mw drs M.M. Verduijn