De eerste registratie van het anti-diabeticum sitagliptine (DPP-4-type) in 2007 (alleen in combinatie met metformine of pioglitazon) is inmiddels verder uitgebreid: als monotherapie bij metformine-contra-indicatie en in verschillende combinatietherapieën met andere antidiabetica. Hoewel er in tien jaar meer statistisch significante aanwijzingen kwamen voor werkzaamheid wat betreft daling van de surrogaatuitkomstmaat HbA1c, is er bewijs gekomen van ‘geen-effect’ op harde cardiovasculaire uitkomstmaten en mortaliteit. Werkzaamheid ten aanzien van diabetes gerelateerde morbiditeit bleef onbewezen. Vanwege het uitblijven van klinisch relevante werkzaamheid, tien jaar na de Nederlandse registratie, krijgt sitagliptine de Gebu-pilwaardering 'onvoldoende toegevoegde waarde' bij de behandeling van diabetes?
Ge-Bu Plaatsbepaling
- Sitagliptine is een oraal bloedsuikerverlagend geneesmiddel van het DPP-4-type bedoeld voor patiënten met diabetes type 2. Naast de combinatiebehandeling met metformine of met pioglitazon, is de registratie uitgebreid met sitagliptine als monotherapie als metformine gecontraïndiceerd is. Ook werd het middel geregistreerd als combinatiebehandeling met sulfonylureumderivaten en/of insuline en als tripletherapie in de combinatie sitagliptine en metformine met pioglitazon, sulfonylureumderivaten of insuline.
- Gerandomiseerd onderzoek naar daling in de surrogaatuitkomstmaat HbA1c-waarde laat een statistisch significant lagere waarde van sitagliptine ten opzichte van placebo zien. De daling is echter bescheiden en de klinische relevantie is onduidelijk en onbewezen.
- Na registratie is het nut van sitagliptine op microvasculaire en macrovasculaire eindpunten niet aangetoond in gerandomiseerd onderzoek. Het enige onderzoek dat naar de cardiovasculaire uitkomsten is gedaan tien jaar nadat het middel werd geregistreerd, laat zien dat sitagliptine niet beter werkt dan placebo.
- Na de registratie is acute pancreatitis als ernstige bijwerking met onbekende frequentie aan de productinformatie van sitagliptine toegevoegd, hoewel daarvoor in onderzoek tot nu toe geen aanwijzingen werden gevonden.
- Het aantal gebruikers van sitagliptine ten opzichte van de meest gebruikte orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, waaronder metformine, is beperkt.
- Sitagliptine heeft op dit moment geen plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 en de besproken onderzoeksresultaten vormen geen aanleiding dit te heroverwegen.
- Na het na tien jaar opnieuw wegen van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van sitagliptine wordt de Gebu-pilwaardering van het middel bijgesteld van ‘matig of niet te beoordelen’ (pilwaardering destijds ‘+/-‘) naar een waardering van ‘onvoldoende’ nu: pilwaardering ‘-‘.
Inleiding
Werkzaamheid
Sitagliptine is een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel van het dipeptidylpeptidase(DPP)-4-remmer-type. Door remming van het DPP-4-enzym vermindert de afbraak van incretinehormonen. Deze hormonen worden door de darmen afgegeven en de concentraties stijgen na een maaltijd. Incretinehormonen verhogen de gevoeligheid van de β-cellen van de pancreas voor glucose waardoor de insuline-afgifte verbetert. Ook wordt de glucagonafgifte geremd waardoor de glucoseafgifte door de lever vermindert.1
Sitagliptine is tien jaar op de markt en dan mag men verwachten dat er inmiddels ook onderzoek met harde uitkomstmaten beschikbaar moet zijn. Hieronder zal eerst het (gedeeltelijk eerder door het Gebu besproken) registratieonderzoek met de surrogaatuitkomstmaat HbA1c-waarden worden besproken. Daarna wordt gekeken naar het gepubliceerde gerandomiseerde onderzoek met cardiovasculaire of microvasculaire uitkomstmaten.
De behandeling van diabetes mellitus type 2 is primair gericht op de reductie van morbiditeit (microvasculaire (retinopathie, neuropathie en nefropathie) en macrovasculaire complicaties) en voortijdige mortaliteit. In klinisch onderzoek wordt vaak als belangrijkste maat voor de werkzaamheid van bloedglucoseverlagende middelen het geglycolyseerde hemoglobine (HbA1c)-gehalte gebruikt. Dit is een maat voor de bloedglucosewaarden van de patiënt gedurende de afgelopen zes tot acht weken.
Er zijn verscheidene grote onderzoeken uitgevoerd naar de associatie tussen het HbA1c-gehalte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en morbiditeit en mortaliteit.
Een scherpe HbA1c-instelling verlaagt het risico op microvasculaire complicaties.2-6 In tegenstelling tot het verlagen van het risico op microvasculaire complicaties, geven onderzoeken uiteenlopende resultaten wat betreft de risicoreductie van cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit.
Bovendien worden micro- en macrovasculaire complicaties bij diabetes mellitus type 2 niet alleen veroorzaakt door een verstoord glucosemetabolisme, maar ook door hypertensie en een verstoord lipidenmetabolisme. Er is een duidelijke relatie aangetoond tussen cholesterol- en bloeddrukverlaging en verminderde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes mellitus.7 8
Wanneer de waarde van een antidiabeticum op de langere termijn niet kan worden bewezen met resultaten van gepubliceerd gerandomiseerd onderzoek naar harde eindpunten, dan zijn de resultaten van het na registratie gepubliceerde onderzoek met als uitkomstmaat de HbA1c-waarden van ondergeschikt belang. Het bewijs van werkzaamheid ten aanzien van het primaire behandeldoel, reductie van morbiditeit en mortaliteit, is met deze laatste uitkomstmaat niet geleverd.
HbA1c-waarden
Sitagliptine was in 2007 geregistreerd bij diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine of met een PPARγ-agonist (thiazolidinedion, in Nederland alleen pioglitazon). Inmiddels is de registratie uitgebreid met sitagliptine als monotherapie als metformine gecontraïndiceerd is of als combinatietherapie met metformine, sulfonylureumderivaten, PPARγ-agonisten en/of insuline, en als tripletherapie in de combinatie sitagliptine en metformine met pioglitazon, sulfonylureumderivaten of insuline.9 Van oudsher wordt de HbA1c-waarde uitgedrukt in %. Een andere manier van weergeven is mmol/mol, waarbij een daling van 1 mmol/mol overeenkomt met een daling ongeveer 0,1%.9
Ten tijde van de registratie van sitagliptine werden drie placebogecontroleerde onderzoeken in Gebu 2007; 41: 117-119 besproken met in totaal 1.883 patiënten met diabetes mellitus type 2.10-12 Het primaire eindpunt van deze onderzoeken was de verandering van de HbA1c-waarde na 18 tot 24 weken. In het eerste onderzoek werden sitagliptine of placebo toegevoegd aan een behandeling met metformine. De andere twee placebogecontroleerde onderzoeken onderzochten sitagliptine in monotherapie, hoewel sitagliptine indertijd niet als zodanig was geregistreerd. Bij aanvang van de onderzoeken was de gemiddelde HbA1c-waarde 8,0-8,1% (64-65 mmol/mol). De gevonden HbA1c dalingen waren alle statistisch significant ten opzichte van placebo.
| Interventieref | aantal pat. | onderzoeksduur (wk) | HbA1c * verschil (%) placebo | HbA1c * verschil (%) sitagliptine 100 mg | HbA1c * verschil (%) sitagliptine 200 mg |
|---|---|---|---|---|---|
| metformine + sitagliptine vs. metformine + placebo10 | 677 | 24 | -0,02 | -0,67 (-0,77- -0,57) | niet onderzocht |
| sitagliptine vs. placebo11 | 711 | 24 | -0,18 | -0,61 (-0,74- -0,49) | -0,76 (-0,88- -0,64) |
| sitagliptine vs. placebo12 | 495 | 18 | 0,12 | -0,48 (-0,61- -0,35) | -0,36 (-0,48- -0,23) |
Tabel 1: Gevonden HbA1c-dalingen in de drie tijdens registratie gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken.
* Verschil in HbA1c 0-18 wk.
In een hoofdartikel in Gebu 2010; 44: 49-55 werd eerder uitgebreid aandacht besteed aan de werkzaamheid en bijwerkingen van de incretinen waaronder de DPP-4-remmers. De werkzaamheid van sitagliptine werd besproken aan de hand van de resultaten van twee meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken met inbegrip ook van onderzoeken met PPARγ-agonisten.13 14 De eerste Cochrane meta-analyse vatte zes onderzoeken samen14 en de tweede meta-analyse zeven onderzoeken.13 In zes onderzoeken werd sitagliptine in combinatie met andere antidiabetica vergeleken met deze combinatietherapieën zonder sitagliptine.14 Sitagliptine bewerkstelligde in alle onderzoeken een statistisch significante daling van het HbA1c in vergelijking met placebo (tabel 1).
| Interventieref | aantal patiënten | duur (wk.) | uitgangswaarde HbA1c (%) (mmol/mol) | HbA1c * verschil (%) sitagliptine t.o.v. placebo |
|---|---|---|---|---|
| sitagliptine 10-200 mg/dag vs. placebo14 | 1.714 | 12-24 | 7,5-8,8 | -0,77 (-0,85- -0,68)** |
| sitagliptine 10-200 mg/dag vs. placebo13 | 2.404 | 12-24 | 7,6-8,1
| -0,74 (-0.85- -0.62)** |
| sitagliptine 1 dd 100 mg in combinatietherapie vs. | 2.890 | 18-52 | 7,5-8,8 | -0,40 (-0.47- -0.33)*** |
Tabel 2. Overzicht van de resultaten van meta-analysen van onderzoeken met sitagliptine.
* Verschil in HbA1c 0 wk tot eindpunt ** Significant werkzamer dan placebo. *** Significant werkzamer dan combinatietherapie zonder sitagliptine.
Na het verschijnen van de twee meta-analysen in 2010 zijn diverse onderzoeken met sitagliptine met de primaire uitkomstmaat HbA1c-waarden verschenen. Hieronder worden alleen de twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken die de superioriteit van sitagliptine ten opzichte van placebo-onderzoeken voor de nieuw geregistreerde behandelcombinaties.15 16 Onderzoeken met een uitsluitend Aziatische patiëntenpopulatie zijn buiten beschouwing gelaten, omdat het onduidelijk is of de resultaten hiervan zijn te extrapoleren naar de Nederlandse bevolking.
Het eerste onderzoek gepubliceerd in 2013 onderzocht de werkzaamheid van sitagliptine ten opzichte van placebo, beide toegevoegd aan een behandeling van metformine en pioglitazon.15 De primaire uitkomstmaat was het verschil in de HbA1c-waarden na 26 weken behandeling ten opzichte van de uitgangswaarden aan het begin van het onderzoek.
Belangenverstrengeling: het onderzoek werd gesponsord door de MSD.
Powerberekening: niet vermeld.
Insluitingscriteria: volwassen (18-78 jaar) met diabetes mellitus type 2 en een HbA1c uitgangswaarde ≥ 7,5% / ≤ 11%. Patiënten gebruikten of een PPARγ-agonist of een sulfonylureumderivaat gecombineerd met metformine.
Belangrijke uitsluitingscriteria: eerder gebruik van DPP-4-remmers of GLP-1-agonisten, ernstige leverproblemen, hartfalen of een perifeer arterieel vaatlijden, BMI <20 of >43 kg/m2.
Onderzoeksduur: 36-42 weken, voor de te onderzoeken behandeling 26 weken.
Analyse van de resultaten: in de ‘intention-to-treat’-groep, met ‘last-observation-carried-forward’ bij ontbrekende gegevens.
Aantal patiënten: totaal 313: 157 in de sitagliptinegroep (100 mg/dag), 156 in de placebogroep. De uitval was 8 in de sitagliptinegroep, 20 in de placebogroep.
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 56,1 jaar, 62,3% mannen. Gemiddelde uitgangswaarde HbA1c 8,8% met een range van 6,8 tot 11,5.
(NCT00885352)
Het tweede onderzoek uit 2016 onderzocht de werkzaamheid van sitagliptine ten opzichte van placebo, beide toegevoegd aan een combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat (glimepiride of gliclazide).16 De primaire uitkomstmaat was het verschil in de HbA1c-waarden na 24 weken behandeling ten opzichte van de uitgangswaarden aan het begin van het onderzoek.
Belangenverstrengeling: het onderzoek werd gesponsord door Merck&Co.
Powerberekening: om een verschil van minimaal 0,37% met een power van 90% vast te kunnen stellen uitgaande van een standaarddeviatie van 1,1%, waren per groep minimaal 190 patiënten voor de eindanalyse nodig.
Insluitingscriteria: volwassen (18-78 jaar) met diabetes mellitus type 2 en een HbA1c uitgangswaarde ≥ 7,5% / ≤ 10,5%. Patiënten gebruikten of gliclazide of glimepiride gecombineerd met metformine gedurende ten minste tien weken voor het onderzoek.
Belangrijke uitsluitingscriteria: eerder gebruik van DPP-4-remmers of GLP-1-agonisten, insulinegebruik in de 12 weken voor het onderzoek, eerder opgetreden ketoacidose, en een ernstige cardiovasculaire aandoening in de drie maanden voor het onderzoek.
Onderzoeksduur: de onderzoeksduur voor de primaire uitkomstmaat was 28 weken.
Analyse van de resultaten: in de ‘intention-to-treat’-groep, met ‘last-observation-carried-forward’ bij ontbrekende gegevens.
Aantal patiënten: totaal 427: 213 in de sitagliptinegroep (100 mg/dag), 214 in de placebogroep. De uitval was 14 in de sitagliptinegroep, 25 in de placebogroep.
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 54,9 jaar, 45,7% mannen. Gemiddelde uitgangswaarde HbA1c 8,4% met een range van 6,2 tot 11,7.
(NCT01076075)
De resultaten van beide onderzoeken zijn weergegeven in tabel 3.
| Interventieref | aantal | duur | uitgangswaarde HbA1c (%)(mmol/mol) | HbA1c * verschil (%) sitagliptine t.o.v. placebo |
|---|---|---|---|---|
| sitagliptine + metf./piogl. vs. placebo + metf./piogl.15 | 313 | 26 | 8,7 (72) | -0,7 (-0,9- -0,5)** |
| sitagliptine + metf./sulfon. vs.placebo + metf./sulfon16 | 427 | 24 | 8,4 (68) | -0,68 (-0,87- -0,50)** |
Tabel 3. Overzicht van de resultaten van onderzoeken met sitagliptine in combinatietherapie.
* Verschil in HbA1c 0 wk tot eindpunt ** Significant werkzamer dan placebo.
De resultaten uit deze onderzoeken komen overeen met de eerder gevonden onderzoeksresultaten. De verschillen in HbA1c-waarden zijn statistisch significant ten opzichte van placebo.
Cardiovasculaire en microvasculaire uitkomstmaten
In Gebu 2016; 50: 23-24 werd het eerste onderzoek naar sitagliptine met cardiovasculaire uitkomstmaten besproken. Dit zogenoemde TECOS-onderzoek is een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek.17 18 Behalve op non-inferioriteit (Gebu 2015; 49: 27-34) werd indien non-inferioriteit kon worden aangetoond, ook op superioriteit getoetst. De primaire uitkomstmaat was een samengestelde en bestond uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of instabiele angina pectoris die tot ziekenhuisopname leidde.
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind ‘event-driven’ non-inferioriteitsonderzoek, uitgevoerd in meerdere onderzoekscentra. Bij aantonen non-inferioriteit werd ook op superioriteit getoetst.
Belangenverstrengeling: het onderzoek werd gesponsord door MSD.
Non-inferioriteitsmarge: naar de maatstaven van de Amerikaanse en Europese registratieautoriteiten voor cardiovasculair onderzoek naar de veiligheid van nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen, waarbij non-inferioriteit wordt aangetoond als het benaderde relatieve risico (RR) vergeleken met placebo lager dan 1,30 blijft.19 20
Powerberekening: er werd berekend dat minimaal 1300 gebeurtenissen nodig waren voor 90% power op de non-inferioriteitstest en 81% power op de superioriteitstest (uitgaande van een risico ratio van 0,85). In totaal moesten 14.000 patiënten voor worden ingesloten.
Insluitingscriteria: volwassen >50 jr. met diabetes mellitus type 2 en een cardiovasculaire aandoening en een HbA1c uitgangswaarde ≥ 6,5% / ≤ 8,0% tijdens behandeling met één of twee orale antidiabetica of insuline.
Belangrijke uitsluitingscriteria: gebruik van DPP-4-remmers of GLP-1-agonisten of een ander thiazolinedionderivaat dan pioglitazon binnen drie maanden voor het onderzoek, één of meer episoden van ernstige hypoglykemie 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
Onderzoeksduur: mediane vervolgduur drie jaar.
Analyse van de resultaten: in de ‘per-protocol’-groep.
Aantal patiënten: totaal 14.671: 7.332 in de sitagliptinegroep (100 mg/dag), 7.339 in de placebogroep. Uitval in was 360 in de sitagliptinegroep en 434 in de placebogroep. In de sitagliptinegroep stopten 1650 patiënten voortijdig met het geneesmiddel, in de placebogroep was dit 1706.
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 65,59 jaar, 70,7% mannen. Gemiddelde uitgangswaarde HbA1c was 7,2%.
(NCT00790205)
Het primaire samengestelde eindpunt kwam in de per-protocolanalyse in beide groepen in gelijke mate voor namelijk bij 9,6% van de patiënten (benaderd RR 0,98 [0,88-1,09]). Hiermee werd non-inferioriteit van sitagliptine ten opzichte van placebo aangetoond. De superioriteit van sitagliptine ten opzichte van placebo werd met dit onderzoek niet bewezen. Ziekenhuisopnamen voor hartfalen kwamen in beide groepen bij 3,1% van de patiënten voor.17 18
Na dit onderzoek zijn er geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken meer gepubliceerd waarin de werkzaamheid van sitagliptine op harde eindpunten (microvasculaire eindpunten, cardiovasculaire complicaties, mortaliteit) werd onderzocht.
Bijwerkingen
Op grond van meldingen uit de praktijk is in 2009 de bijwerking pancreatitis aan de SPC toegevoegd (frequentie onbekend).21 Tot en met 2009 waren 108 gevallen van acute pancreatitis bij de EMA gemeld.
In een observationeel retrospectief cohortonderzoek uit 2016 met gezondheidsgegevens van patiënten uit de Verenigde Staten, Canada en het Verenigd Koninkrijk, werd de associatie van het gebruik van DPP-4-remmers met het ontstaan van acute pancreatitis onderzocht.22 In totaal werden 1.532.513 patiënten met diabetes type 2 ingesloten die tussen 2007 en 2013 voor het eerst een bloedglucoseverlagend middel kregen voorgeschreven. Deze patiënten werden tot 2014 gevolgd. In deze periode werden 5.165 patiënten opgenomen met acute pancreatitis (1,49 per 1000 persoonsjaren). Deze patiënten werden elk gekoppeld aan 20 controlepatiënten met overeenkomende kenmerken. Bij patiënten die een DPP-4-remmer kregen voorgeschreven was de Hazard Ratio (HR) voor het krijgen van acute pancreatitis 1,09 (0,86-1,22) een niet statistisch significant verschil met de controlegroep. Op grond van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat er geen aanwijzingen zijn dat het gebruik van DPP-4-remmers een groter risico geeft op pancreatitis.22
In het eerder genoemde TECOS onderzoek waarin de werkzaamheid van sitagliptine werd vergeleken met placebo op cardiovasculaire uitkomstmaten werden ook de bijwerkingen onderzocht.17 18 De incidentie van kanker, infectie, nierfalen en ernstige hypoglykemie was in beide groepen gelijk. Alleen bij acute pancreatitis was het relatieve risico van sitagliptine groter ten opzichte van placebo (RR 1,80 [0,86-3,76]), maar het verschil was niet significant (20 in de sitagliptinegroep, 11 in de placebogroep). Bij de incidentie van alvleesklierkanker (9 bij sitagliptine en 14 bij placebo) en ernstige hypoglykemie (resp. 160 en 143) werd de vooraf vastgestelde veiligheidsmarge van 1,30 (RR) overschreden, maar het verschil was niet significant. De nierfunctie verschilde significant, met een licht verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in de sitagliptinegroep (eGFR -1,34/min./1,73m2).17 18
Bij Bijwerkingencentrum Lareb zijn tot op heden 118 meldingen van bijwerkingen bij sitagliptine binnengekomen waaronder 25 meldingen van ernstige bijwerkingen. De meeste meldingen werden gedaan in de groepen maagdarmstelsel (54) en zenuwstelsel (25).23
Richtlijnen en gebruikscijfers
Volgens de NHG-Standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ uit 2013 is de eerste keuze bij de behandeling van diabetes type 2 metformine.24 Bij onvoldoende werkzaamheid wordt als tweede stap aanbevolen een sulfonylureumderivaat aan de behandeling toe te voegen en als derde stap insuline. De nieuwere orale glucoseverlagende middelen zoals de DPP-4-remmers hebben tot op heden geen plaats in de standaardbehandeling in deze richtlijn voor Nederlandse huisartsen.
| Glucoseverlagend geneesmiddel | Merk® | aantal DDD’s 2016* | aantal gebruikers 2016* | vergoedingsprijs/30 dg.** (€) |
|---|---|---|---|---|
| sitagliptine | Januvia | 5.631.300 | 21.250 | 38,87 |
| metformine | merkloos | 153.757.300 | 641.490 | 1,56-2,70 |
| gliclazide | merkloos | 88.314.800 | 172.780 | 0,83-0,95 |
Tabel 4: gebruikscijfers van sitagliptine vergeleken met de meest gebruikte andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.25
* GIP-databank. Raming Zvw-populatie 2016. Via: www.gipdatabank.nl.
** Vergoedingsprijs G-standaard december 2017
De verspreiding van sitagliptine in de loop van 2007 tot 2015 kan worden bekeken in de volgende animatie van IVM:
https://medicijnbalans.nl/medicijngroepen/dpp-4-remmers/MOVIE/51043
Pilwaardering
Literatuurreferenties
- KNMP Kennisbank, via: KNMP Kennisbank online.
- Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
- Nordin G, Dykbær R. Recommendation for term and measurement unit for HbA1c. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1081-1082.
- Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.
- The ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.
- Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive blood glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.
- Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-125.
- No authors listed. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 703-713.
- Productinformatie sitagliptine (Januvia®). Via: http://www.ema.europa.eu /docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000722/WC500039054.pdf.
- Charbonnel B, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diab Care 2006; 29: 2638-2643.
- Aschner P, et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diab Care 2006; 29: 2632-2637.
- Raz I, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologica 2006; 49: 2564-2571.
- Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298: 194-206.
- Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch C. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD006739.
- Fonseca V, Staels B, Morgan JD 2nd, Shentu Y, Golm GT, Johnson-Levonas AO, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin and pioglitazone combination therapy in a randomized, placebo-controlled, 26-week trial in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2013; 27: 177-183.
- Moses RG, Round E, Shentu Y, Golm GT, O'neill EA, Gantz I, et al. A randomized clinical trial evaluating the safety and efficacy of sitagliptin added to the combination of sulfonylurea and metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control. J Diabetes 2016; 8: 701-711.
- Green JB, et al. Effects of sitagliptin on cardiovasculair outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242.
- Green JB, et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J 2013; 166: 983-989.
- Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. (2008) Via: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
- European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus. 2010. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf.
- Productinformatie sitagliptine (Januvia®). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000722/WC500039127.pdf.
- Azoulay L, Filion KB, Platt RW, Dahl M, Dormuth CR, Clemens KK, et al. Association between incretin-based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2016; 176: 1464-1473.
- Informatie over aantal meldingen bij sitagliptine en omalizumab. Kennisbank Bijwerkingencentrum Lareb 2017. Via: www.lareb.nl.
- Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013; 56: 512-525.
- GIP-databank. Raming Zvw-populatie 2016. Via: www.gipdatabank.nl.
